Neurociencia

neuroanatomía -

Neuroendocrinología

El péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticotropina, o CLIP (del inglés: corticotropin-like intermediate peptide) es un neuropéptido corto secretada por las célulascorticotropas del adenohipófisis. Su precursor es la ACTH, cuyo precursor a su vez es la proopiomelanocortina.

El sistema endocrino es un sistema orgánico que permite la comunicación entre diferentes tejidos y órganos que no están en contacto. Contribuye al mantenimiento del medio interno, aprovechamiento de nutrientes, funciones reproductoras... Es un sistema regulador parecido al sistema nervioso. El sistema nerviosos regula muchas funciones (contracción muscular, activación de neuronas...) a través de la sinapsi.

La comunicación depende de que haya una conexión física entre neuronas (SNC + SNP con los órganos).

En el sistema endocrino no hay ninguna estructura física que permita la comunicación. Existe un mensajero químico que, a través de un fluido biológico llega a otra célula y la hace cambiar. El mensajero químico es la esencia de la comunicación en el sistema endocrino. Se llama hormona.

La hormona es un mensajero químico que comunica unas células con otras. Proviene de “hormein”: “yo excito”. Altera una propiedad de las otras células, de forma que estas células responden porque pueden percibir la hormona.

Los tejidos que pueden responder a una hormona son los tejidos diana, esta hormona puede alterar o modificar las propiedades de la célula diana mediante un reconocimiento del mensajero químico mediante un receptor adecuado al tipo de señal que llega. El receptor permite definir el tejido diana para una determinada hormona, si se puede reconocer el receptor para esta hormona.

Esta hormona puede llegar a encontrar el tejido diana mediante diferentes vías de comunicación:

· Endocrina: a través de la sangre. Las primeras hormonas se encontraron en la sangre. El sistema endocrino se llama así porque los primeros mensajeros que se encontraron se vieron en la sangre.

· Paracrina: es una comunicación entre células muy cercanas. Las hormonas liberadas por exocitosis de una célula, mediante el líquido intersticial que baña una determinada zona de un tejido, llegan a los receptores de las células vecinas.

· Autocrina: una célula sintetiza una determinada hormona y en un momento dado es liberada al exterior y se engancha a los receptores de la propia célula. La propia célula que segrega una hormona tiene los receptores para esta hormona. Tiene que existir una secreción.

· Neurocrina: son secreciones de las neuronas. A menudo, sustancias usadas como neurotransmisores son hormonas.

El sistema nervioso y el sistema endocrino comparten muchas funciones pero actúan de forma diferente. Cuando se libera un mensajero químico en la sangre, pasa un rato hasta que se produce la acción. El sistema nervioso provoca respuestas inmediatas, pero está limitado por la estructura física.

El sistema endocrino provoca respuestas más o menos rápidas dependiendo de muchas características (distancia...) son respuestas que se mantienen durante mucho más tiempo.

El control nervioso y endocrino de determinadas funciones se superponen muchas veces. Generalmente se complementan.

COMO LLEGA LA HORMONA DE LA SANGRE AL TEJIDO DIANA

El tejido diana tiene un receptor. El receptor tiene una afinidad muy brutal por la hormona. Las concentraciones de hormonas en la sangre pueden ir de 10^-9 a 10^-12 M. La afinidad es que la célula puede reconocer 1 molécula por reacciones químicas (1 molécula entre 500x10⁶ moléculas).

La afinidad depende de que exista una estructura química que tenga cierta complementariedad con otra.

Para la hormona puede haber más de un tipo de receptor.

TIPOS DE HORMONA SEGÚN SU AFINIDAD QUÍMICA

· Hidrosolubles: hidrofílicas

· Liposolubles: lipofílicas.

El tejido diana tiene una membrana con características lipídicas. Las hormonas lipofílicas encuentran su receptor dentro de la célula. Las hormonas hidrofílicas tienen un receptor de membrana.

Las hormonas lipofílicas no significa que sean lipídicas.

HORMONAS	Esteroides: aldosterona, estrógenos, andrógenos, cortisol...
LIPOFÍLICAS	Derivados de ácidos grasos.
	Derivados de aminoácidos: Tyr -> Hormonas tiroideas
HORMONAS	Derivados de aminoácidos: Adrenalina, dopamina.
HIDROFÍLICAS	Péptidos de diferente longitud
	Proteínas (a veces muy complejas)

Las sustancias lipofílicas tienen que circular por los líquidos acuosos y lo suelen hacer unidas a proteínas. La mayor parte del cortisol circula unido a proteínas.

Las sustancias hidrofílicas pueden circular normalmente sin ninguna proteína transportadora. No siempre lo hacen.

La semivida biológica es el tiempo que se tarda en ver reducida a la mitad la concentración de la hormona determinada.

En el momento en que 1 hormona sufre una alteración de su estructura, no cuenta como hormona porque su función biológica sólo se da mientras es intacta.

Si una hormona está protegida por una proteína que la transporte, estará más protegida y tendrá una semivida más larga.

	Derivados de aminoácidos (Adr) t1/2= 1´
HIDROFÍLICAS	Péptidos t1/2= 5-30 ´
	Proteínas t1/2= 20´-1  h
	Esteroides t1/2= 1-2 h
LIPOFÍLICAS	Derivados de aminoácidos (h. Tiroideas) t1/2= días
	Derivados de ácidos grasos (esteroides) t1/2=

La síntesis de péptidos es más lenta que la síntesis de esteroides porque requiere más pasos.

Cuando se quiere ver algún efecto en una hormona, se tiene que unir a un receptor (forma el complejo hormona receptor).

H + R         H-R      efectos

A partir de la formación del complejo H-R se ven los efectos. La cantidad del complejo H-R depende de la cantidad de Hormona, cantidad de receptor y de la afinidad de la hormona por el receptor.

La cantidad de hormona que circula en sangre depende de la semivida (t_1/2). Normalmente cuando un organismo sintetiza una hormona, momentáneamente libera esa hormona a la sangre y se incrementa. Está sometido a una regulación por concentración o por otras hormonas y rápidamente se vuelve a la concentración adecuada.

La mayoría de hormonas se destruyen a nivel del hígado y riñón. Cuando hay una modificación de los enzimas que eliminan las hormonas en estos órganos, se ve una alteración en la concentración de estas hormonas.

Cuando una hormona se libera por vía renal y hay una disminución de la destrucción, se puede ir disminuyendo la tasa de producción. Existen unas hormonas que circulan libres y otras unidas a proteínas.

Las hormonas libres son las únicas que interaccionan con el receptor. La que está unida a proteínas está fuera de la degradación y de la unión con el receptor.

Conforme se elimina la hormona libre, la hormona se desune de la proteína y la unión con el receptor se estabiliza. No significa que las concentraciones en sangre para hormonas sean constantes. En cada momento hay una regulación muy fina de los niveles que hay para cada hormona.

Los efectos preparatorios son que algunas hormonas pueden activar enzimas que modifican (aumentan o disminuyen) la síntesis de otras hormonas. Ej: cortisol (esteroide de la corteza adrenal) que modifica la actividad de un enzima que aumenta la síntesis de adrenalina (amina de la médula adrenal).

También existen efectos permisivos: 1 determinada hormona que no puede ejercer su efecto si no hay determinadas cantidades de otra hormona. Ej: GSH (hormona del crecimiento) necesita cierta cantidad de insulina. Tiene que haber unos mínimos, pero a partir de estos mínimos no hay proporcionalidad.

FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON LA CANTIDAD DE RECEPTOR

Hay fenómenos que dan modificaciones importantes en el número de receptores para 1 hormona. Son fenómenos de inducción. Puede ser una inducción heteróloga o homóloga. Ej de inducción heteróloga: hormonas tiroideas producen un incremento en la síntesis de receptores b-adrenérgicos. Las hormonas tiroideas no interaccionan sobre estos receptores.

Ej de inducción homóloga: 1 misma hormona puede modificar o incrementar la síntesis de su receptor. Puede haber regulación descendiente (cuando la concentración de una hormona aumenta mucho hacen disminuir los receptores, cuando crónicamente hay una concentración de hormona muy elevada, las células dianas internalizan el número de receptores que expresan para esa hormona). Ej: insulina y diabéticos. No se observan efectos aunque hay mucha hormona.

La regulación ascendiente es que cuando hay una concentración de hormona muy baja de forma crónica, el organismo establece una situación bien regulada porque aunque no haya ninguna hormona, expresan muchos receptores y producen muchos efectos. No son muy frecuentes.

FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON EL CAMBIO DE AFINIDAD

A más afinidad, más fácil es que se produzca la unión H-R aunque la concentración de hormona sea muy baja.

· Cooperatividad negativa: un receptor tiene 2 lugares de unión para una hormona. Cuando se une 1, se produce un cambio de conformación que dificulta que la segunda se una. Son funciones que tienen que ver con modificaciones de la afinidad de la hormona por el receptor.

Las hormonas lipofílicas no tienen dificultad para atravesar la membrana plasmática y tienen el receptor intracelular que reconoce específicamente la hormona. El receptor tiene capacidad de hacer que haya transcripción de determinados genes del DNA. Estos genes dan un RNAm que codifican proteínas. Según cuales sean esas proteínas hay un efecto o otro.

Ej: codifica miosina e incrementa la masa muscular.

Cada célula diana tiene unos genes determinados.

RECEPTORES DE LAS HORMONAS HIDROFÍLICAS

Las hormonas hidrofílicas tienen receptores a la membrana plasmática por sus características físico-químicas.

Esta hormona se encuentra  en el medio extracelular y encuentra un receptor que tiene afinidad. Estos receptores de membrana muchas veces están acoplados a enzimas que hay en la cara interna de la membrana. Otras veces hay hormonas que actúan  sobre receptores que por sí mismos tienen actividad enzimática.

Los receptores están unidos a proteínas G que transforman GTP en GDP. La proteína G activa la adenilciclasa y transforma el ATP en AMP cíclico. El AMPc es el segundo mensajero. La hormona se queda fuera de la célula. Por cada unión de 1 molécula de hormona a un receptor, este enzima cataliza muchos AMPc.

Se produce una amplificación de la señal.

El AMPc activa las kinasas tipo A que fosforilan proteínas y modifican su actividad. La kinasa A activa fosforila las proteínas que dan lugar a los efectos observables.

Cuando disminuye el nivel de AMPc (por la fosfodiesterasa que lo degrada). Cuando la PDE (fosfodiesterasa) destruye el AMPc que se ha hecho, todas las actividades disminuyen.

La PDE también puede modificar su actividad por hormonas o por metabolitos. También hay receptores inhibidores que se unen a hormonas. También hay receptores acoplados a proteínas G que inhiben la adenilciclasa y los niveles de AMPc serán más pequeños cuando llegue la hormona estimulante.

RECEPTORES DE LAS HORMONAS LIPOFÍLICAS

Una hormona se une a un receptor que activa la proteína G que activa, además, la fosfolipasa. La PL rompe un fosfolípido (fosfatidilinositol difosfato). Cuando el PIP₂ se activa, se rompe en Inositol trifosfato (IP₃) y Diglicérido (DG). El DG puede activar las kinasas de tipo C. Estas kinasas tipo C alteran el grado de fosforilación de proteínas y se producirán los efectos.

El IP₃ facilita la salida de Calcio desde los orgánulos intracelulares hacia el citosol, donde las concentraciones de calcio son muy bajas.

Dependiendo del órgano que se considere, se libera el Calcio desde diferentes orgánulos celulares. Este Ca²⁺ puede activar las kinasas B y, además, puede unirse a la calmodulina.

Si se activa otra kinasa, la fosforilación de proteínas que dependan de esta kinasa, produce un efecto.

La calmodulina transforma el IP₃ en IP₄ y hacen que se abran los canales de Ca²⁺ operados por receptores de la membrana plasmática.

El IP₄, además, puede dar lugar a la activación de otros enzimas en el interior de la célula. Estos enzimas pueden generar sustancias que tienen muchas acciones y pueden dar lugar a muchas respuestas. Pueden liberar ácido araquidónico que se puede transformar en sustancias, biológicamente muy activas, como las leucotreínas, tromboxanos y prostaglandinas.

El mensajero químico se amplifica y da lugar a cambios muy importantes.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA

No necesitan proteínas G. Son:

Hay una zona dentro que cuando se une la hormona adquiere actividad enzimática de tipo Tyroxina kinasa. Se autofosforila y puede fosforilar proteínas en función de tyroxina. Se puede detectar la activación de una serie de proteínas en posición tyroxina.

Este receptor suele presentar factores de crecimiento. Ej: insulina, citosinas (comunican entre las células del sistema immune).

La tyroxina K también puede estar conectada a proteína G, conectada a fosfolípido C que unida a fosfatidilinositol difosfato, que pasa a diglicérido y activa la proteína kinasa C.

También se ponen en marcha otros receptores. Un receptor puede estar  más o menos acoplado a mecanismos secundarios.

También pueden haber receptores que actúan directamente sobre canales iónicos.

SISTEMA ENDOCRINO

Se creía que había órganos que sólo pertenecían al sistema endocrino. Sólo segregan sustancias. Existen órganos con otras funciones que también tienen funciones endocrinas. Ej: riñón , corazón, intestino...

En el SNC se encuentra la percepción, se integra la información de las vías aferentes y se regula el comportamiento. El SNC controla o modifica el sistema endocrino.

El sistema endocrino ajusta el metabolismo a unas necesidades cambiantes. Tiene que existir una influencia del SNC sobre el sistema endocrino.

El hipotálamo es una parte del cerebro y está constituido por neuronas. Estas neuronas tienen funciones neuroendocrinas y controlan órganos periféricos endocrinos.

La mayoría de glándulas endocrinas tienen una regulación por el SNA (según predomine el simpático o parasimpático, habrá más o menos secreción).

El hipotálamo recibe información reticular, de la amígdala, del núcleo supraquiasmático, de las zonas de relieve de las vías sensitivas e interviene en las secreciones endocrinas.

La interacción hipotálamo-hipófisis regula gran cantidad de funciones endocrinas. La hipófisis es una estructura mixta que se forma a partir de la bolsa de Rathke (endodermo oral)  y una prolongación del cerebro que se fusiona.

En la hipófisis hay 2 zonas completamente diferentes: existe un pedúnculo, hipófisis anterior (no tiene origen nervioso) e hipófisis posterior o neurohipófisis (prolongación del hipotálamo).

En la parte anterior hay células de diferente tipo que reciben sangre procedente de vasos sanguíneos que vienen del hipotálamo. Existen neuronas que acaban muy cerca de los vasos sanguíneos y hacen que se segregue. Además, hay un sistema porta hipotálamo-hipófisis.

Aunque la cantidad de hormona que se libera del hipotálamo no es muy elevada, cualquier hormona llegará a una concentración relativamente alta en la adenohipófisis y podrá causar cambios importantes.

HORMONAS HIPOTALÁMICAS (ADENOHIPÓFISIS)

La glándula pituitaria es la adenohipófisis.

Neurohormonas	Función	Células de adenohipófisis	Hormonas adenohipofisarias		Tejidos diana
Somatostatina (GHIH) 14 aa	Inhibir	Células somatotropas	GH = STH	Hígado, riñón, músculo, múltiples
Somatostatina (GHRH) 44 aa	Excitar	30-40% acidófilas	Somatotropina	órganos, factores de crecimiento
Dopamina	Inhibir	C.Lactotropas	PRL	Gl.mamaria,desarrolla
PRHH.lib.prolactin	Excitar	acidófilas 5%	Prolactina	tej.secretor exocrino
Horm.lib.corticotropina (CRH)	Excitar	C.corticotropas cromófugas 20%	Corticotropina(ACTH) H. Estimulante córtex adrenal	Corteza adrenal->hace este roides: cortisol y aldosterona)
TRH 3 aa H.lib.tirotropina	Excitar	C. Tirotropas Basófilas	TSH (tirotropina) = H estimulante tiroides	Tiroides-> produce hormonas tiroideas
GnRH H.lib. gonadotropina	Excitar	Gonadotropas Basófilas	* FSH: HE folículos * LH: H luteinizante	Gónadas
PACAP: Péptido activador de la	Excitar	* ACTH * GRH
adenilciclasa de la pituitaria	Inhibir	PRL

CONTROL HIPOTALÁMICO DE LA NEUROHIPÓFISIS

La estructura  está constituida por terminaciones nerviosas que tienen neuronas de gran tamaño con soma en el núcleo paraóptico  y paraventricular y terminaciones en el lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis). Estas hormonas son neurohormonas. Las más importantes son:

· ADH o vasopresina.

· Oxitocina (OT): que tiene como órganos dianas la musculatura lisa uterina y la glándula mamaria (promueve la eyección láctea, no la cantidad de leche).

Son hormonas peptídicas (nonapéptidos). Sus precursores son parecidos.

La neurohipófisis también tiene control hipotalámico a través de neuronas a modifican la actividad de las neuronas que segregan ADH o OT.

La adenohipófisis tiene un control hipotalámico humoral (a través de sustancias vía sangre) y la neurohipófisis tiene un control vía nervioso (en función del tipo de descarga que tengan).

El lóbulo intermedio en los vertebrados superiores está poco desarrollado. Es importante en vertebrados inferiores (reptiles, peces y anfibios). Está bien desarrollado y cumple una función relacionada con el mimetismo. Esta función se desarrolla por la conexión entre el sistema visual y el lóbulo intermedio. En los vertebrados inferiores, en la piel están los melanóforos (estructuras con gránulos de melanina con diferentes tonalidades: eumelanina y feomelanina) y los iridóforos (tienen plaquetas reflectantes de la luz). Los que tienen mimetismo tienen una hormona del lóbulo intermedio que modifica estas estructuras y los hace cambiar de color.

La POMC se expresa en las células de la adenohipófisis y del lóbulo intermedio. La POMC en el lóbulo anterior da lugar a ACTH, b-endorfinas, lipotropina y factor estimulante de los melanocitos (MSH).

La POMC en el lóbulo intermedio rompe la ACTH en a-MSH y CLIP (Péptido del lóbulo intermedio similar a corticotropina).

En el lóbulo intermedio también hay g-lipotropina y b-endorfinas.

La POMC da lugar a sustancias opioides que se unen a los receptores opioides donde también se enganchan los alcaloides del opio.

La MSH también deriva de la estructura de la POMC.

El CLIP y ACTH pueden estimular la corteza adrenal porque derivan del POMC.

La sustancia con efectos más prominentes del lóbulo anterior es la ACTH, pero también se segregan las otras.

En el lóbulo intermedio, la más importante es la a-MSH. El procesamiento posttraduccional del péptido es diferente y hace que se segreguen diferentes sustancias con un único precursor.

El aumento de MSH del lóbulo intermedio en los melanóforos, hace que los gránulos de melanina se coloquen alrededor del melanóforo y dan un color característico.

En los iridóforos, cuando aumenta la MSH,  las partículas reflectantes de luz quedan agregadas en el centro  y la dispersión de luz es muy baja.

Estos dos sistemas dan un color determinado. Cuando el animal se encuentra en un entorno oscuro, aumenta la MSH. Cuando se encuentra en un entorno claro, disminuye la MSH.

Existe una conexión con la fotorecepción para determinar que el animal aumente o disminuya la MSH.