La leucemia mielógena crónica
La leucemia es una proliferación incontrolada de un tipo de glóbulos blancos (o leucocitos ).
Como todos los cánceres (probablemente), todas las células leucémicas son descendientes de una sola célula que ha perdido la capacidad de mantener el control normal sobre el ciclo celular .
Hay varios tipos de leucemia, como era de esperar por el número de tipos de células blancas de la sangre (5) y el número de etapas que atraviesan a medida que maduran. Uno de los más comunes es c hronicm yelogenous l eukemia o LMC .
CML surge en una médula ósea de células madre que es el precursor de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, por lo general afecta la llamada linaje mieloide (de ahí el nombre) que produce granulocitos y macrófagos.
Como su nombre indica, la enfermedad a menudo existe desde hace años con números solamente moderadamente elevadas de células leucémicas (descendientes de las células madre) y pocos síntomas. En algún momento, sin embargo, el paciente pasa por una "crisis blástica" cuando los leucémicas progenitores de granulocitos-macrófagos comienzan a dividirse por sí mismos - el aumento de su número enormemente al tiempo que no continuará su diferenciación.
En la mayoría de los casos de CML , las células leucémicas comparten una anomalía cromosómica no se encuentra en ningún no leucémicascélulas blancas de la sangre, ni en cualquier otra célula del cuerpo del paciente. Esta anormalidad es un recíproco translocación entre un cromosoma 9 y un cromosoma 22 . Esta translocación se designa t (9; 22) . Es el resultado de un cromosoma 9 más de lo normal y un cromosoma 22 más corto de lo normal. Este último se llama el cromosoma Filadelfia y Ph designa 1 .
El ADN eliminado del cromosoma 9 contiene la mayor parte del proto-oncogén designado c-ABL . La ruptura en el cromosoma 22 se produce en medio de un gen denominado BCR . El cromosoma Filadelfia resultante tiene la sección 5 'del BCR fusionado con la mayoría de c-ABL.
Esta micrografía utiliza f luorescence i n s itu h ybridization ( FISH ) para revelar el ABL ADN (rojo) y el BCR ADN (verde) en los núcleos en interfase de las células leucémicas de un paciente con LMC. El punto rojo en el jardín izquierdo y central revela la ubicación de ABL en el cromosoma normal de 9; el punto verde (arriba centro) muestra BCR en el cromosoma normal de 22. Los puntos combinados (rojo + verde = amarillo) en la parte inferior derecha revelar el fusionado de BCR-ABLgen en el cromosoma Filadelfia. [Micrografía cortesía de Douglas C. Tkachuk.]
La vista en el lado derecho del esquema siguiente debe ayudarle a interpretar la micrografía.
Transcripción y traducción del híbrido BCR-ABL gen produce una ("fusión") proteína anormal que activa constitutivamente (todo el tiempo) una serie de actividades celulares que normalmente se activan sólo cuando la célula es estimulada por un factor de crecimiento, tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ).
Esta activación sin restricciones
El resultado es un aumento en el número de Ph 1 -containing células. Durante la fase crónica de la enfermedad, estos son todavía capaces de salir del ciclo celular y de diferenciarse en células maduras que llevan a cabo sus funciones normales.
En algún punto, sin embargo, otra mutación en un proto-oncogén ( RAS , por ejemplo) o en un gen supresor de tumores ( p53 , por ejemplo), se producirá en una de estas células. La mutación adicional hace que la tasa de mitosis en esa celda y sus descendientes se eleve bruscamente. Las células hijas fallan para diferenciar y el paciente entra en la fase de crisis de la enfermedad.
Pero ahora el tratamiento con mesilato de imatinib drogas ( Gleevec ® STI571 también conocida) parece ser capaz de curar la enfermedad. Esta molécula se ajusta en el sitio activo de la proteína ABL prevención de ATP a partir de la unión allí. Sin ATP como donador de fosfato, la proteína ABL no puede fosforilar su sustrato (s). Un estudio de fase 2 , se encontró que casi el 90% de los pacientes con LMC tratados con el fármaco no mostró ninguna progresión de su enfermedad.
Gleevec también muestra promesa contra
Como todos los cánceres (probablemente), todas las células leucémicas son descendientes de una sola célula que ha perdido la capacidad de mantener el control normal sobre el ciclo celular .
Hay varios tipos de leucemia, como era de esperar por el número de tipos de células blancas de la sangre (5) y el número de etapas que atraviesan a medida que maduran. Uno de los más comunes es c hronicm yelogenous l eukemia o LMC .
CML surge en una médula ósea de células madre que es el precursor de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, por lo general afecta la llamada linaje mieloide (de ahí el nombre) que produce granulocitos y macrófagos.
| Enlace a la discusión de la formación de células sanguíneas. |
El cromosoma Filadelfia (Ph 1 )
En la mayoría de los casos de CML , las células leucémicas comparten una anomalía cromosómica no se encuentra en ningún no leucémicascélulas blancas de la sangre, ni en cualquier otra célula del cuerpo del paciente. Esta anormalidad es un recíproco translocación entre un cromosoma 9 y un cromosoma 22 . Esta translocación se designa t (9; 22) . Es el resultado de un cromosoma 9 más de lo normal y un cromosoma 22 más corto de lo normal. Este último se llama el cromosoma Filadelfia y Ph designa 1 .El ADN eliminado del cromosoma 9 contiene la mayor parte del proto-oncogén designado c-ABL . La ruptura en el cromosoma 22 se produce en medio de un gen denominado BCR . El cromosoma Filadelfia resultante tiene la sección 5 'del BCR fusionado con la mayoría de c-ABL.
| Enlace a un cariotipo real (33K) de un paciente con LMC. (Hombre o mujer?) [Cariotipo cortesía de LJ Beauregard, Eastern Maine Medical Center.] |
Visual Evidencia
Esta micrografía utiliza f luorescence i n s itu h ybridization ( FISH ) para revelar el ABL ADN (rojo) y el BCR ADN (verde) en los núcleos en interfase de las células leucémicas de un paciente con LMC. El punto rojo en el jardín izquierdo y central revela la ubicación de ABL en el cromosoma normal de 9; el punto verde (arriba centro) muestra BCR en el cromosoma normal de 22. Los puntos combinados (rojo + verde = amarillo) en la parte inferior derecha revelar el fusionado de BCR-ABLgen en el cromosoma Filadelfia. [Micrografía cortesía de Douglas C. Tkachuk.]La vista en el lado derecho del esquema siguiente debe ayudarle a interpretar la micrografía.
Transcripción y traducción del híbrido BCR-ABL gen produce una ("fusión") proteína anormal que activa constitutivamente (todo el tiempo) una serie de actividades celulares que normalmente se activan sólo cuando la célula es estimulada por un factor de crecimiento, tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ).
| ABL y la proteína de fusión BCR-ABL son quinasas de tirosina ; es decir, enzimas que unen grupos fosfato a otras proteínas a menudo los activadores. Enlace a una discusión. |
El resultado es un aumento en el número de Ph 1 -containing células. Durante la fase crónica de la enfermedad, estos son todavía capaces de salir del ciclo celular y de diferenciarse en células maduras que llevan a cabo sus funciones normales.
En algún punto, sin embargo, otra mutación en un proto-oncogén ( RAS , por ejemplo) o en un gen supresor de tumores ( p53 , por ejemplo), se producirá en una de estas células. La mutación adicional hace que la tasa de mitosis en esa celda y sus descendientes se eleve bruscamente. Las células hijas fallan para diferenciar y el paciente entra en la fase de crisis de la enfermedad.
Un tratamiento prometedor
Hasta hace poco, el único tratamiento con éxito de la LMC era destruir la médula ósea del paciente y luego restaurar la producción de células sanguíneas mediante la infusión de células madre de la médula ósea de un donante sano. [Enlace a la discusión de los trasplantes de médula ósea .]Pero ahora el tratamiento con mesilato de imatinib drogas ( Gleevec ® STI571 también conocida) parece ser capaz de curar la enfermedad. Esta molécula se ajusta en el sitio activo de la proteína ABL prevención de ATP a partir de la unión allí. Sin ATP como donador de fosfato, la proteína ABL no puede fosforilar su sustrato (s). Un estudio de fase 2 , se encontró que casi el 90% de los pacientes con LMC tratados con el fármaco no mostró ninguna progresión de su enfermedad.
Gleevec también muestra promesa contra
- un tipo de cáncer de estómago (tumores del estroma gastrointestinal = GIST)
- una producción excesiva en peligro la vida de los eosinófilos . En esta enfermedad, Gleevec inhibe una diferente tirosina quinasa hiperactiva. Este también resulta de la fusión de dos genes diferentes partes (debido a la eliminación del ADN entre ellos):
- los primeros 233 codones de un gen designado FIP1L1 fusionados a
- los últimos 523 codones del gen ( PDGFRa ) que codifica el dominio tirosina quinasa de un receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas . La proteína de fusión producida, como BCR-ABL, es hiperactivo.
¿Qué es la leucemia mieloide crónica y a quien afecta?
La leucemia mieloide crónica (también denominada leucemia mielógena o granulocítica crónica o LMC) es un cáncer de la sangre en el que la médula ósea produce demasiados granulocitos, un tipo de glóbulo blanco. Con el tiempo, estas células van invadiendo la médula ósea y el resto del organismo, impidiendo la normal fabricación del resto de las células de la sangre y alterando el funcionamiento de diversos órganos. Su velocidad de instauración suele ser muy lenta de forma que muchas personas que padecen esta enfermedad no presentan síntomas durante años.
La LMC y otras enfermedades de la sangre de similares características pero afectando a otra células de la sangre, reciben la denominación de síndromes mieloproliferativos crónicos o neoplasias mieloproliferativas.
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en nuestro país se estima en 15 nuevos casos por millón de habitantes y año en adultos. Es una enfermedad de adultos y de forma muy poco frecuente puede observarse en niños (solo un caso de cada millón de habitantes y año). Puede aparecer en cualquier edad pero es más frecuente en la edad madura o avanzada.
La LMC se desarrolla en tres fases: una inicial, o fase crónica, en la que el exceso de producción de granulocitos es fácilmente controlable; una segunda fase o de aceleración, en la que empieza a ser difícil controlar la enfermedad y, una tercera o fase blástica, en la que se transforma en una leucemia aguda mieloide (80%) o linfoide (20%), ambas de muy mal pronóstico. Con los medicamentos hasta hace pocos años disponibles (excepción hecha del trasplante de médula) esta evolución se producía en un máximo de 8-10 años. En la actualidad, gracias a los inhibidores de la tirosincinasa, los pacientes pueden permanecer décadas en fase crónica.
Los síntomas y su diagnóstico
En el 60% de los pacientes la enfermedad se diagnostica por una analítica rutinaria. El paciente puede permanecer totalmente asintomático durante años. En el resto, los principales síntomas son: debilidad, fatiga persistente, fiebre, sudoración excesiva, pérdida de peso, anemia, hemorragias y hematomas no justificados, pequeñas infecciones, dolores en huesos y articulaciones. Muchos pacientes presentan además sensación de ocupación en el lado izquierdo del abdomen como consecuencia del crecimiento de tamaño del bazo (esplenomegalia). Todos estos síntomas suelen controlarse rápidamente al recibir el tratamiento y el paciente puede permanecer asintomático hasta que se produzca la progresión de la enfermedad antes mencionada.
El diagnóstico de LMC se basa en el aumento de granulocitos en la sangre y médula, y en la demostración de una alteración característica en los cromosomas de las células sanguíneas, el denominado cromosoma Filadelfia (presente en el 95% de los casos de LMC), o de la alteración génica que origina la enfermedad, el denominado oncogén BCR/ABL. Para efectuar estos estudios es necesario analizar de forma detallada tanto la sangre como la médula ósea, obtenida esta última mediante punción del esternón o de una cresta ilíaca (parte postero-superior de los huesos de la pelvis). Finalmente deberá realizarse una biopsia medular (obtención de un pequeño cilindro del mismo hueso pélvico) para poder estudiar la arquitectura de la médula ósea.
Su tratamiento
Hoy en día el tratamiento de un paciente con LMC se basa en la administración de un inhibidor de la tirosincinasa (ITK). Estos agentes se distinguen de las terapias antineoplásicas clásicas porque son capaces de atacar exclusivamente a determinadas células cancerosas sin dañar las células normales.
Los ITK más empleados son Imatinib (Glivec®), Dasatinib (Sprycell®) y Nilotinib – (Tasigna®), Imatinib es el más empleado como tratamiento de primera línea, reservándose los restantes para los pacientes que no responden por completo a Imatinib. Con todo, dada su potente acción, cada vez es más frecuente el empleo de estos ITK de segunda línea para el tratamiento inicial. Otros ITK en fase de desarrollo son Bosutinib (Bosulif®) y Ponatinib (Iclusig®). En los pacientes con cifras iniciales de leucocitos muy elevadas es habitual administrar hidroxiurea durante unos días para reducir estas cifras y poco después iniciar el tratamiento con un ITK.
Estos agentes consiguen el total control de la enfermedad en casi el 90% de los pacientes y esta respuesta se suele mantener durante muchos años, siendo frecuentes las respuestas moleculares (desaparición en mayor o menor grado del oncogén BCR/ABL en los controles de seguimiento). Esta efectividad y su escasa toxicidad han hecho que estos agentes, a pesar de no permitir la curación de la enfermedad, hayan desplazado totalmente al trasplante alogénico de médula ósea como tratamiento inicial de la LMC ya que, si bien es curativo, se trata de un procedimiento asociado a una considerable morbi-mortalidad. Por ello el trasplante se reserva para los pacientes jóvenes en fases avanzadas de la enfermedad o para aquellos que no responden o pierden la respuesta a los ITK.
Su pronóstico
Aunque el pronóstico de la LMC dependerá de la fase en que se encuentre la enfermedad en el diagnóstico y de la edad del paciente, ha cambiado radicalmente en la última década gracias al descubrimiento y aplicación de los llamados inhibidores de la tirosinocinasa que se han convertido en pocos años en el tratamiento de primera línea de la LMC. Gracias a ellos, muchos pacientes mantienen la enfermedad en fase crónica durante muchos años (el 85% de los pacientes a los 8 años de seguimiento).
Si bien existen algunos factores iniciales como la edad avanzada, una cifra muy elevada de granulocitos, la presencia de células blásticas (granulocitos inmaduros), una esplenomegalia gigante, la afectación grave de las otras series (trombocitosis y/o anemia) y las alteraciones citogenéticas añadidas que confieren un mal pronóstico a la enfermedad, el principal factor pronóstico es el grado de respuesta al tratamiento con los ITK.
LMC y fertilidad
Dado que la LMC es una enfermedad crónica que en muchas ocasiones afecta a personas jóvenes en edad fértil que no tienen la sensación de estar enfermos por encontrarse asintomáticos y requerir tan sólo de la toma diaria de la medicación, el tema de la concepción suele generar muchas dudas.
Lamentablemente lo único que se puede decir al respecto es lo que mencionan las fichas técnicas de los ITK, “los pacientes que toman esta medicación deben adoptar medidas anticonceptivas ya que se desconoce el posible efecto teratogénico de estos fármacos sobre el feto”.
Las únicas alternativas existentes en la actualidad son: 1) criopreservar esperma o óvulos fecundados antes del inicio de la medicación, o 2) tomar la medicación hasta alcanzar una remisión molecular completa y estable. En esta situación, y bajo el control de un grupo de hematólogos y obstetras expertos, proceder a:
a) en el varón; parar la medicación durante 2-3 meses para, posteriormente, proceder a recoger esperma para su criopreservación o utilización para fecundación;
b) en la mujer; parar la medicación con ITK e iniciar tratamiento con interferón (medicamento bastante bien tolerado que no tiene efectos secundarios sobre el feto). De ser tolerado, al cabo de un par de meses intentar quedar embarazada manteniendo el tratamiento hasta el parto, momento en que podría retomar la medicación con ITK. Con todo, a nadie se oculta los riesgos que comporta este procedimiento por los más de 11-12 meses sin medicación. Por ello tan sólo es planteable en pacientes en remisión molecular completa y estable.
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