Desarrollo neuronal del sistema nervioso central (SNC).
En un período temprano de la organogénesis tiene lugar la división y migración celular dentro del tejido nervioso. El desarrollo morfológico e histológico del cerebro ha sido estudiado extensamente, incluyendose regiones específicas, tales como la corteza cerebral y el cerebelo. En resumen, los cambios más importantes pueden agruparse en varias fases (Cowan, 1987; Herschkowitz, 1988):
Fase I: Inducción de la placa neural. Proliferación neuronal. Organogénesis embrionaria del sistema nervioso central (SNC) desde la concepción. Multiplicación y posterior proliferación de neuroblastos.
Fase II: Migración neuronal. Migración y diferenciación de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.
Fase III: Agregación neuronal. Formación de conexiones interneuronales con sinapsis y síntesis de neurotransmisores.
Fase IV: Diferenciación celular. Formación de glioblastos seguida de diferenciación de astroglía y oligodendroglía. Recubrimiento de los axones por mielina.
Fase V: Sinaptogénesis. Estado adulto, maduro.
Fase VI: Muerte neuronal. Eliminación de algunas conexiones formadas inicialmente y el mantenimiento de otras.
Fase II: Migración neuronal. Migración y diferenciación de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.
Fase III: Agregación neuronal. Formación de conexiones interneuronales con sinapsis y síntesis de neurotransmisores.
Fase IV: Diferenciación celular. Formación de glioblastos seguida de diferenciación de astroglía y oligodendroglía. Recubrimiento de los axones por mielina.
Fase V: Sinaptogénesis. Estado adulto, maduro.
Fase VI: Muerte neuronal. Eliminación de algunas conexiones formadas inicialmente y el mantenimiento de otras.
En cuanto a la evolución temporal del cerebro humano se piensa que sucede la siguiente manera: inducción neuronal (3-4 semanas de gestación); proliferación de neuroblastos (8-25 semanas de gestación); migración neuronal y agregación selectiva neuronal (8-34 semanas de gestación); diferenciación neuronal, formación de vías específicas de conexión (5 semanas de gestación-4 años de vida); muerte neuronal en corteza y eliminación de sinapsis selectivas en corteza (2-16 años) y mielinización (25 semanas de gestación-20 años)(Cowan, 1987; Herschkowitz, 1982). Considerando que el cerebro humano contiene del orden de cien mil millones de neuronas y que prácticamente no se añaden neuronas después del nacimiento, puede calcularse que las neuronas deben generarse en el cerebro a un ritmo promedio de más de 250.000/min (Cowan, 1979).
11.6.1. Fase I: Proliferación neuroblástica. Organogénesis embrionaria del sistema nervioso central desde la concepción.
El primer evento que tiene lugar en la organogénesis del tejido nervioso es la formación de una lámina plana de células en la superficie dorsal del embrión en desarrollo (la placa neural). Este tejido se pliega luego formando una estructura alargada y hueca, el tubo neural. A partir de él y por proliferación de las células epiteliales de su zona terminal, aparecen varios tipos de poblaciones celulares diferenciadas que forman el sistema nervioso y evolucionan de la siguiente forma (Cowan, 1979; Devesa, 1993):
El acontecimiento crítico de esta fase es el proceso por el cual, durante la fase de gastrulación del embrión, el mesodermo induce la capa superior (el ectodermo), para transformarlo en un tejido neural, llamado placa neural. Todo el ectodermo es capaz de recibir desde el mesodermo esta señal inductora. Parece que la interacción entre ambos tejidos se debe a la difusión de proteínas de bajo peso molecular y cAMP desde el mesodermo hasta el ectodermo (Cowan, 1987). Posteriormente, la placa neural se pliega para formar el tubo neural, que se compone de una capa de células llamada neuroepitelio. Durante la formación del tubo neural, el neuroepitelio es mitóticamente activo, de modo que empiezan a formarse neuroblastos, que se acumulan en las zonas ventriculares y subventriculares a lo largo de su perímetro. A partir de esta capa de células se originarán las neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimiales que forman el SNC de los mamíferos (Bayer, 1985). Ciertas proteínas parecen ser importantes en la división del neuroectodermo en diferentes grupos de células (McKay, 1989).
El ciclo celular de los neuroblastos se acompaña de una serie de cambios morfológicos. Así, durante la fase de síntesis de DNA, las células tienen forma alargada con el nucleo en el extremo subventricular del tubo neural. Cuando el ciclo celular entra en la fase G2, la célula adquiere una forma esférica y se sitúa a nivel de la superficie ventricular donde tiene lugar la mitosis (Caviness Jr., 1989; Cowan, 1987).
A pesar de que no se conocen bien los factores que regulan la proliferación de los neuroblastos, existe la posibilidad de que neurotransmisores, tales como la serotonina, noradrenalina, acetilcolina, g-aminobutirato (GABA) y dopamina actúen como señales reguladoras de la neurogénesis (Fedoroff, 1987). Recientes estudios demuestran que el péptido intestinal vasoactivo podría intervenir en la regulación de la mitosis de los neuroblastos (Pincus y col., 1990). Por otra parte se ha sugerido que el potencial de membrana podría jugar un papel importante en la mitogénesis celular (Cowan, 1987).
La insulina y las hormonas tiroideas podrían actuar en la fase de desarrollo neuronal. Recientemente se ha descrito que la máxima expresión de los receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF) durante el desarrollo del cerebro de rata, coinciden con el período de proliferación neuronal. Sin embargo, los niveles de dichos receptores permanecen relativamente altos durante posteriores fases del desarrollo neuronal (Garofalo y Rosen, 1989). Asimismo, en fases embrionarias del cerebro de pollo, se han encontrado receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico (De Pablo y Roth, 1990). También, se ha descrito la presencia de receptores de hormonas tiroideas, en concreto de 3,3',5-triiodotironina, en fases tempranas del desarrollo cerebral. No obstante, la importancia de las hormonas tiroideas es mucho mayor durante fases posteriores y, sobre todo, durante la mielinización (Dussault y Ruel, 1987; Ferreiro y col., 1990; Timiras y Nzekwe, 1989).
El momento del desarrollo en el que comienzan a aparecer las neuronas es diferente en cada especie. Comparativamente la neurogénesis en la rata y el gato tiene lugar en un período de la gestación posterior al que tiene lugar en primates. En la rata, el número de células se incrementa 1000 veces entre los 10 y 21 días de gestación, de tal manera, que las neuronas constituyen la mayoria de las 108 células presentes en el SNC de la rata en el momento del nacimiento (McKay, 1989). Las implicaciones de la neurogénesis temprana en el hombre (40 días de gestación) no se conocen, pero existe la posibilidad de que las neuronas necesiten un período largo de adaptación al medio para poder ejercer funciones altamente especializadas como son la memoria, el aprendizaje, etc. (Rakic, 1985). Las clases de neuronas que se forman durante la fase de proliferación, dependen de factores moleculares y genéticos que se manifiestan en la zona generativa y que varían con la región del SNC (Caviness Jr., 1989).
El primer evento que tiene lugar en la organogénesis del tejido nervioso es la formación de una lámina plana de células en la superficie dorsal del embrión en desarrollo (la placa neural). Este tejido se pliega luego formando una estructura alargada y hueca, el tubo neural. A partir de él y por proliferación de las células epiteliales de su zona terminal, aparecen varios tipos de poblaciones celulares diferenciadas que forman el sistema nervioso y evolucionan de la siguiente forma (Cowan, 1979; Devesa, 1993):
El acontecimiento crítico de esta fase es el proceso por el cual, durante la fase de gastrulación del embrión, el mesodermo induce la capa superior (el ectodermo), para transformarlo en un tejido neural, llamado placa neural. Todo el ectodermo es capaz de recibir desde el mesodermo esta señal inductora. Parece que la interacción entre ambos tejidos se debe a la difusión de proteínas de bajo peso molecular y cAMP desde el mesodermo hasta el ectodermo (Cowan, 1987). Posteriormente, la placa neural se pliega para formar el tubo neural, que se compone de una capa de células llamada neuroepitelio. Durante la formación del tubo neural, el neuroepitelio es mitóticamente activo, de modo que empiezan a formarse neuroblastos, que se acumulan en las zonas ventriculares y subventriculares a lo largo de su perímetro. A partir de esta capa de células se originarán las neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimiales que forman el SNC de los mamíferos (Bayer, 1985). Ciertas proteínas parecen ser importantes en la división del neuroectodermo en diferentes grupos de células (McKay, 1989).
El ciclo celular de los neuroblastos se acompaña de una serie de cambios morfológicos. Así, durante la fase de síntesis de DNA, las células tienen forma alargada con el nucleo en el extremo subventricular del tubo neural. Cuando el ciclo celular entra en la fase G2, la célula adquiere una forma esférica y se sitúa a nivel de la superficie ventricular donde tiene lugar la mitosis (Caviness Jr., 1989; Cowan, 1987).
A pesar de que no se conocen bien los factores que regulan la proliferación de los neuroblastos, existe la posibilidad de que neurotransmisores, tales como la serotonina, noradrenalina, acetilcolina, g-aminobutirato (GABA) y dopamina actúen como señales reguladoras de la neurogénesis (Fedoroff, 1987). Recientes estudios demuestran que el péptido intestinal vasoactivo podría intervenir en la regulación de la mitosis de los neuroblastos (Pincus y col., 1990). Por otra parte se ha sugerido que el potencial de membrana podría jugar un papel importante en la mitogénesis celular (Cowan, 1987).
La insulina y las hormonas tiroideas podrían actuar en la fase de desarrollo neuronal. Recientemente se ha descrito que la máxima expresión de los receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF) durante el desarrollo del cerebro de rata, coinciden con el período de proliferación neuronal. Sin embargo, los niveles de dichos receptores permanecen relativamente altos durante posteriores fases del desarrollo neuronal (Garofalo y Rosen, 1989). Asimismo, en fases embrionarias del cerebro de pollo, se han encontrado receptores de insulina y del factor de crecimiento insulínico (De Pablo y Roth, 1990). También, se ha descrito la presencia de receptores de hormonas tiroideas, en concreto de 3,3',5-triiodotironina, en fases tempranas del desarrollo cerebral. No obstante, la importancia de las hormonas tiroideas es mucho mayor durante fases posteriores y, sobre todo, durante la mielinización (Dussault y Ruel, 1987; Ferreiro y col., 1990; Timiras y Nzekwe, 1989).
El momento del desarrollo en el que comienzan a aparecer las neuronas es diferente en cada especie. Comparativamente la neurogénesis en la rata y el gato tiene lugar en un período de la gestación posterior al que tiene lugar en primates. En la rata, el número de células se incrementa 1000 veces entre los 10 y 21 días de gestación, de tal manera, que las neuronas constituyen la mayoria de las 108 células presentes en el SNC de la rata en el momento del nacimiento (McKay, 1989). Las implicaciones de la neurogénesis temprana en el hombre (40 días de gestación) no se conocen, pero existe la posibilidad de que las neuronas necesiten un período largo de adaptación al medio para poder ejercer funciones altamente especializadas como son la memoria, el aprendizaje, etc. (Rakic, 1985). Las clases de neuronas que se forman durante la fase de proliferación, dependen de factores moleculares y genéticos que se manifiestan en la zona generativa y que varían con la región del SNC (Caviness Jr., 1989).
11.6.2. Fase II: Migración neuronal. Migración y diferenciación de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.
Cuando ha finalizado la proliferación celular, las neuronas postmitóticas migran desde la zona ventricular del tubo neural hasta los lugares donde van a residir finalmente.
Sólo excepcionalmente las neuronas continúan proliferando, a la vez que migran de la zona ventricular (Cowan, 1987). La posición final que las neuronas van a ocupar en el neurocórtex puede estar determinada por su posición en la zona generativa, así como el momento en que la célula se hace postmitótica. Las células que se generan tempranamente ocuparán capas corticales más profundas, mientras que las células formadas tardiamente ocuparán posiciones superficiales (Caviness Jr., 1989).
Ciertas células glíales, dispuestas radialmente, sirven como soporte para los movimientos migratorios ameboides de las neuronas (Rakic, 1972). Se ha descrito que moléculas de naturaleza sialoglicoprotéica, conocidas como moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM), favorecen las interacciones entre las neuronas y las células de la glía (Caviness Jr., 1989; Herschkowitz, 1988). Al final de la gestación, estas células glíales radiales se transforman en astrocitos fibrosos (Schmechel, 1979). El mecanismo molecular de la migración neuronal no esta totalmente aclarado. Algunos factores, como las N-CAM junto con las N-caderinas pueden participar en el reconocimiento entre neuronas y células glíales (Edelman, 1983; Takeichi, 1988). Se han realizado experimentos en cultivos celulares que muestran el fenómeno de migración de las neuronas a lo largo de las células Bergman (glíales) en el cerebelo, indicando que, entre neuronas y glía se establecen puntos de contacto (punctua adherencia). Por otro lado, existen moléculas de naturaleza glicoprotéica que parecen regular el proceso de migración neuronal (Hatten y Mason, 1986).
En el desarrollo del cerebelo, la proliferación y diferenciación de neuroblastos sucede en la etapa postnatal, excepto para las células de Purkinje. Sin embargo, el cerebro se desarrolla antes del nacimiento. Por lo tanto, la sincronización de acontecimientos entre las Fases I y II varía en las distintas zonas del cerebro, pero siempre se produce una evolución progresiva y gradual entre ambos estados. Por ejemplo, la gliogénesis en la zona ventricular de la corteza cerebral de rata se inicia en el día 18 de la gestación, momento en que la neurogénesis en la corteza es contínua (Berry, 1974).
Cuando ha finalizado la proliferación celular, las neuronas postmitóticas migran desde la zona ventricular del tubo neural hasta los lugares donde van a residir finalmente.
Sólo excepcionalmente las neuronas continúan proliferando, a la vez que migran de la zona ventricular (Cowan, 1987). La posición final que las neuronas van a ocupar en el neurocórtex puede estar determinada por su posición en la zona generativa, así como el momento en que la célula se hace postmitótica. Las células que se generan tempranamente ocuparán capas corticales más profundas, mientras que las células formadas tardiamente ocuparán posiciones superficiales (Caviness Jr., 1989).Ciertas células glíales, dispuestas radialmente, sirven como soporte para los movimientos migratorios ameboides de las neuronas (Rakic, 1972). Se ha descrito que moléculas de naturaleza sialoglicoprotéica, conocidas como moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM), favorecen las interacciones entre las neuronas y las células de la glía (Caviness Jr., 1989; Herschkowitz, 1988). Al final de la gestación, estas células glíales radiales se transforman en astrocitos fibrosos (Schmechel, 1979). El mecanismo molecular de la migración neuronal no esta totalmente aclarado. Algunos factores, como las N-CAM junto con las N-caderinas pueden participar en el reconocimiento entre neuronas y células glíales (Edelman, 1983; Takeichi, 1988). Se han realizado experimentos en cultivos celulares que muestran el fenómeno de migración de las neuronas a lo largo de las células Bergman (glíales) en el cerebelo, indicando que, entre neuronas y glía se establecen puntos de contacto (punctua adherencia). Por otro lado, existen moléculas de naturaleza glicoprotéica que parecen regular el proceso de migración neuronal (Hatten y Mason, 1986).
En el desarrollo del cerebelo, la proliferación y diferenciación de neuroblastos sucede en la etapa postnatal, excepto para las células de Purkinje. Sin embargo, el cerebro se desarrolla antes del nacimiento. Por lo tanto, la sincronización de acontecimientos entre las Fases I y II varía en las distintas zonas del cerebro, pero siempre se produce una evolución progresiva y gradual entre ambos estados. Por ejemplo, la gliogénesis en la zona ventricular de la corteza cerebral de rata se inicia en el día 18 de la gestación, momento en que la neurogénesis en la corteza es contínua (Berry, 1974).
11.6.3. Fase III: Agregación neuronal. Formación de conexiones interneuronales con sinapsis y síntesis de neurotransmisores.
Cuando las neuronas llegan a su localización definitiva, tienden a agregarse formando las diferentes capas de la corteza cerebral, o bien, grupos nucleares.
Moléculas de naturaleza glucoproteica y glucolipídica intervienen en las interacciones entre neuronas (Herschkowitz, 1988). Un grupo de glicoproteínas de la superficie celular que han sido aisladas de la retina nerviosa de pollo, son las moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM). Estas moléculas parecen funcionar como un ligando en la identificación y adhesión entre las células. Las N-CAM sufren cambios sustanciales relativos a su cantidad en las superficies celulares durante el desarrollo y la migración celular. Durante el desarrollo aparecen diversas subclases de N-CAM, que difieren en su contenido de ácido siálico y algunas de ellas poseen mayores capacidades para la interacción (Bradford, 1988).
Empleando cultivos celulares, se ha puesto de manifiesto que las superficies glíales pueden favorecer el proceso de agregación neuronal y que sustancias como la poli-L-lisina, también favorecen dicha agregación (Vernadakis, 1988).
Cuando las neuronas llegan a su localización definitiva, tienden a agregarse formando las diferentes capas de la corteza cerebral, o bien, grupos nucleares.
Moléculas de naturaleza glucoproteica y glucolipídica intervienen en las interacciones entre neuronas (Herschkowitz, 1988). Un grupo de glicoproteínas de la superficie celular que han sido aisladas de la retina nerviosa de pollo, son las moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM). Estas moléculas parecen funcionar como un ligando en la identificación y adhesión entre las células. Las N-CAM sufren cambios sustanciales relativos a su cantidad en las superficies celulares durante el desarrollo y la migración celular. Durante el desarrollo aparecen diversas subclases de N-CAM, que difieren en su contenido de ácido siálico y algunas de ellas poseen mayores capacidades para la interacción (Bradford, 1988).Empleando cultivos celulares, se ha puesto de manifiesto que las superficies glíales pueden favorecer el proceso de agregación neuronal y que sustancias como la poli-L-lisina, también favorecen dicha agregación (Vernadakis, 1988).
11.6.4. Fase IV: Diferenciación celular. Formación de los conos de crecimiento. Fasciculación.
La diferenciación neuronal se lleva a cabo mediante el crecimiento del cuerpo celular, la elaboración de axones y dendritas, y la adquisición de la propiedad de propagar potenciales de acción. En la neurona existen unas zonas llamadas por Ramón y Cajal conos de crecimiento, de donde se originan las dendritas y los axones (Caviness Jr., 1989; Herschkowitz, 1988). Los conos de crecimiento presentan filopodios, que avanzan y se retraen en función de las características del medio. La regulación de los fenómenos que tienen lugar durante la diferenciación celular no es del todo conocida, aunque, neuropéptidos como la somatostina, colecistoquinina, sustancia P ó el polipéptido intestinal vasoactivo parecen estar estar estrechamente relacionados con los fenómenos de elongación axónica e interconexión celular (Hayashi, 1992). Por otro lado, componentes de la matriz extracelular como laminina, fibronectina y colágeno, factores tróficos como el NCF, neurotransmisores como serotonina, dopamina o acetilcolina, así como interacciones con células glíales, parecen estar implicados en este proceso (Hatten y Mason, 1986; Ivins y Pittman, 1989; Vernadakis, 1988).
Los axones de larga proyección tienden a crecer juntos en un fascículo común. La fasciculación de los axones está favorecida por la presencia de las N-CAM (Caviness Jr., 1989; Smith, 1993). La neurona elonga sus axones para formar conexiones aferentes o eferentes. A continuación existe una eliminación selectiva de axones, de manera que aproximadamente en el adulto existen la mitad de las terminaciones axónicas que en el recién nacido (Rakic y Riley, 1983).
Durante la diferenciación neuronal se activan los procesos de síntesis de RNA y proteínas, aumenta la actividad de enzimas como la acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7), Na+-K+-ATPasa (EC 3.6.1.3), tirosina 3-hidroxilasa (EC 1.14.3.a), GABA a-cetoglutarato aminotransferasa (EC 2.6.1.19), etc. Asimismo, aumenta la actividad de enzimas de la glucolisis, del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y de la síntesis de lípidos (Meisami, 1982).
El proceso de diferenciación neuronal está favorecido por la insulina y los factores de crecimiento insulínico (IGF-1 e IGF-2). La insulina estimula la síntesis de proteínas, activa ciertas actividades enzimáticas en cultivos de neuronas, favorece la producción de neuritas y la adquisición de la capacidad de neurotransmisión (Baskin y col., 1987). Se ha comprobado que in vitro, algunos neurotransmisores como la serotonina, favorecen el crecimiento de neuritas y el mantenimiento de las neuronas en cultivo (Hamon y col., 1989; Lipton y Kater, 1989).
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es otra sustancia que posee acciones peculiares sobre el crecimiento y desarrollo nervioso. En forma de dímero activo, es decir, NGF-b, esta sustancia tiene una potente acción neurotrófica sobre aquellas neuronas que contienen catecolaminas. Así, el NGF incrementa el número de neuroblastos si se aplica en un estadio precoz del desarrollo; incrementa el tamaño neuronal y el crecimiento de los axones del sistema simpático periférico y de los ganglios sensoriales, tanto in vivo como in vitro; incrementa el tamaño neuronal y la producción de neurotrasmisores en ganglios cuando se aplica después de constituidas las sinapsis y de que hayan dejado de alargarse las prolongaciones. Se trata pues, de una proteína con una influencia profunda sobre el crecimiento y desarrollo neural, especialmente en el sistema adrenérgico. Posee claras influencias quimiotácticas sobre los patrones de inervación y reinervación tanto in vivo como in vitro (Bradford, 1988). El NGF ejerce también efectos neurotróficos sobre fibras adrenérgicas periféricas in vivo e in vitro (Levi-Montalcini, 1982) y colinérgicas del sistema nervioso central (Houlgatte y col., 1989).
Existen evidencias de que la somatostina aumenta el crecimiento de neuritas (Bulloch, 1987; Grimm-Jorgensen, 1987). Otros trabajos sugieren que el piruvato favorece el crecimiento de neuronas en cultivo (Varon y col., 1987). Igualmente, la presencia de astrocitos favorece el crecimiento de neuronas colinérgicas (Seaton, 1988).
En la rata, el proceso de diferenciación neuronal es fundamentalmente postnatal (2-3 semanas), aunque el crecimiento axonal comienza prenatalmente y dura también hasta la tercera semana postnatal. En el hombre, la diferenciación neuronal empieza en el período prenatal y puede durar hasta los cuatro años de edad (Herschkowitz, 1988; Meisami, 1982).
La diferenciación neuronal se lleva a cabo mediante el crecimiento del cuerpo celular, la elaboración de axones y dendritas, y la adquisición de la propiedad de propagar potenciales de acción. En la neurona existen unas zonas llamadas por Ramón y Cajal conos de crecimiento, de donde se originan las dendritas y los axones (Caviness Jr., 1989; Herschkowitz, 1988). Los conos de crecimiento presentan filopodios, que avanzan y se retraen en función de las características del medio. La regulación de los fenómenos que tienen lugar durante la diferenciación celular no es del todo conocida, aunque, neuropéptidos como la somatostina, colecistoquinina, sustancia P ó el polipéptido intestinal vasoactivo parecen estar estar estrechamente relacionados con los fenómenos de elongación axónica e interconexión celular (Hayashi, 1992). Por otro lado, componentes de la matriz extracelular como laminina, fibronectina y colágeno, factores tróficos como el NCF, neurotransmisores como serotonina, dopamina o acetilcolina, así como interacciones con células glíales, parecen estar implicados en este proceso (Hatten y Mason, 1986; Ivins y Pittman, 1989; Vernadakis, 1988).
Los axones de larga proyección tienden a crecer juntos en un fascículo común. La fasciculación de los axones está favorecida por la presencia de las N-CAM (Caviness Jr., 1989; Smith, 1993). La neurona elonga sus axones para formar conexiones aferentes o eferentes. A continuación existe una eliminación selectiva de axones, de manera que aproximadamente en el adulto existen la mitad de las terminaciones axónicas que en el recién nacido (Rakic y Riley, 1983).
Durante la diferenciación neuronal se activan los procesos de síntesis de RNA y proteínas, aumenta la actividad de enzimas como la acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7), Na+-K+-ATPasa (EC 3.6.1.3), tirosina 3-hidroxilasa (EC 1.14.3.a), GABA a-cetoglutarato aminotransferasa (EC 2.6.1.19), etc. Asimismo, aumenta la actividad de enzimas de la glucolisis, del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y de la síntesis de lípidos (Meisami, 1982).
El proceso de diferenciación neuronal está favorecido por la insulina y los factores de crecimiento insulínico (IGF-1 e IGF-2). La insulina estimula la síntesis de proteínas, activa ciertas actividades enzimáticas en cultivos de neuronas, favorece la producción de neuritas y la adquisición de la capacidad de neurotransmisión (Baskin y col., 1987). Se ha comprobado que in vitro, algunos neurotransmisores como la serotonina, favorecen el crecimiento de neuritas y el mantenimiento de las neuronas en cultivo (Hamon y col., 1989; Lipton y Kater, 1989).
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es otra sustancia que posee acciones peculiares sobre el crecimiento y desarrollo nervioso. En forma de dímero activo, es decir, NGF-b, esta sustancia tiene una potente acción neurotrófica sobre aquellas neuronas que contienen catecolaminas. Así, el NGF incrementa el número de neuroblastos si se aplica en un estadio precoz del desarrollo; incrementa el tamaño neuronal y el crecimiento de los axones del sistema simpático periférico y de los ganglios sensoriales, tanto in vivo como in vitro; incrementa el tamaño neuronal y la producción de neurotrasmisores en ganglios cuando se aplica después de constituidas las sinapsis y de que hayan dejado de alargarse las prolongaciones. Se trata pues, de una proteína con una influencia profunda sobre el crecimiento y desarrollo neural, especialmente en el sistema adrenérgico. Posee claras influencias quimiotácticas sobre los patrones de inervación y reinervación tanto in vivo como in vitro (Bradford, 1988). El NGF ejerce también efectos neurotróficos sobre fibras adrenérgicas periféricas in vivo e in vitro (Levi-Montalcini, 1982) y colinérgicas del sistema nervioso central (Houlgatte y col., 1989).
Existen evidencias de que la somatostina aumenta el crecimiento de neuritas (Bulloch, 1987; Grimm-Jorgensen, 1987). Otros trabajos sugieren que el piruvato favorece el crecimiento de neuronas en cultivo (Varon y col., 1987). Igualmente, la presencia de astrocitos favorece el crecimiento de neuronas colinérgicas (Seaton, 1988).
En la rata, el proceso de diferenciación neuronal es fundamentalmente postnatal (2-3 semanas), aunque el crecimiento axonal comienza prenatalmente y dura también hasta la tercera semana postnatal. En el hombre, la diferenciación neuronal empieza en el período prenatal y puede durar hasta los cuatro años de edad (Herschkowitz, 1988; Meisami, 1982).
11.6.5. Fase V: Sinaptogénesis. Estado adulto, maduro
Después de conseguir su destino final, las neuronas comienzan a generar prolongaciones dendríticas axónicas que las capacitan para recibir contactos de otras células. Habitualmente se generan más contactos de los que serán precisos para la neurona adulta, madura y diferenciada. Las prolongaciones axónicas se ven guiadas, en su trayecto, por factores mecánicos y químicos (Bradford, 1988). Los axones en crecimiento contienen orgánulos subcelulares como neurotúbulos, neurofilamentos, mitocondrias, vesículas recubiertas y lisas, retículo endoplásmico y algunos cúmulos de ribosomas. Los microtúbulos parecen ser necesarios para formar la armazón estructural que mantiene la estabilidad de las fibras alargadas.
La mayoría de las sinapsis consisten en una región especializada en el saco axónico presinaptico, una región receptora en una dendrita postsináptica y una estrecha hendidura entre ambas regiones (Kalil, 1990). La cuestión principal es cómo un axón en crecimiento identifica el lugar en que se formará una sinapsis. Existen dos explicaciones alternativas, aunque no excluyentes entre sí, sobre la forma en que las neuronas alcanzan sus dianas y operan sus conexiones precisas durante las fases del desarrollo: la hipótesis de la afinidad química o reconocimiento molécular y la hipótesis de la actividad neuronal.
La hipótesis de reconocimiento molecular sugiere que cada neurona tiene especificada una identidad molecular que le permite ser reconocida por otras neuronas que entran en conexión con ella (Yuste, 1994). A este respecto se ha propuesto que las macromoléculas de la superficie axónica ofrecen lugares de identificación complementarios con respecto a las situadas en la membrana postsinaptica. La sinaptogénesis es un proceso tardío de la diferenciación neuronal, si bien algunas sinapsis aparecen durante fases más tempranas (Caviness Jr., 1989). La hipótesis de la actividad neuronal, destaca la importancia de la actividad neuronal durante el desarrollo, indíca que el patrón de actividad neuronal generado por los estímulos externos podía cambiar las conexiones talamo-corticales, en virtud de la regla según la cual las conexiones que se utilizan quedan asentadas, en tanto que desaparecen las conexiones menos utilizadas (Yuste, 1994).
Se ha encontrado que la serotonina puede estimular la sinaptogénesis, aumentando el desarrollo de neuropilos y de la sinapsis en neuronas en cultivo (Hamon y col., 1989; Reisert y col., 1989). También conviene señalar que durante el establecimiento de la sinapsis, se produce un incremento en el metabolismo oxidativo cerebral y aumenta la síntesis de fosfolípidos y colesterol (Bayer, 1985.; Meisami, 1982).
Se cree que en la sinapsis existe una importante transferencia bidireccional de sustancias esenciales para la supervivencia y normal funcionamiento de las células presinápticas y postsinápticas, como por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso (NGF) (Cowan, 1987).
Recientemente se ha demostrado la existencia de grupos coactivos de neuronas que ocupan territorios discretos en cortes de cerebro, estos grupos han recibido el nombre de dominios neuronales. La coactivación de un dominio puede ser mediado por un tipo de conexiones entre dendritas de neuronas llamadas uniones comunicantes o de hendidura (gap junctions). Tales uniones son complejos proteínicos que forman un túnel entre dos células cercanas, permitiendo el paso de iones y pequeños metabolitos. Se ha demostrado que las neuronas acopladas eléctricamente entre sí por uniones de hendidura pueden activarse con idéntica eficacia, si no mayor, que las neuronas conectadas por sinapsis. No obstante, se ha podido comprobar que el acoplamiento entre neuronas desaparece al madurar la corteza, coincidiendo esta desaparición con el final del período crítico del desarrollo. En base a estas observaciones, se ha planteado la hipótesis según la cual los dominios neuronales unen entre sí a las células que posteriormente estaran comunicadas con sinapsis habituales. Según este modelo, las uniones de hendidura desaparecen durante el desarrollo y son remplazadas en su función por conexiones sinapticas (Yuste, 1994).
El funcionamiento integrador del sistema nervioso se basa principalmente en la conectividad existente entre sus elementos básicos: las neuronas. Estas conexiones están determinadas en gran parte por factores genéticos, y una vez que se forman permanecen estables. Sin embargo, cada vez se resalta más el hecho de la posible modificación de las conexiones neuronales. Esta modificación de las conexiones establecidas entre las neuronas se denomina plasticidad neuronal. Los principales cambios plásticos son: modificaciones de las neuronas y sus conexiones como resultado de las interacciones con el medio durante el desarrollo neuronal postnatal; los cambios en conectividad que ocurren después de un daño cerebral o la plasticidad que ocurre durante el aprendizaje.
Después de conseguir su destino final, las neuronas comienzan a generar prolongaciones dendríticas axónicas que las capacitan para recibir contactos de otras células. Habitualmente se generan más contactos de los que serán precisos para la neurona adulta, madura y diferenciada. Las prolongaciones axónicas se ven guiadas, en su trayecto, por factores mecánicos y químicos (Bradford, 1988). Los axones en crecimiento contienen orgánulos subcelulares como neurotúbulos, neurofilamentos, mitocondrias, vesículas recubiertas y lisas, retículo endoplásmico y algunos cúmulos de ribosomas. Los microtúbulos parecen ser necesarios para formar la armazón estructural que mantiene la estabilidad de las fibras alargadas.La mayoría de las sinapsis consisten en una región especializada en el saco axónico presinaptico, una región receptora en una dendrita postsináptica y una estrecha hendidura entre ambas regiones (Kalil, 1990). La cuestión principal es cómo un axón en crecimiento identifica el lugar en que se formará una sinapsis. Existen dos explicaciones alternativas, aunque no excluyentes entre sí, sobre la forma en que las neuronas alcanzan sus dianas y operan sus conexiones precisas durante las fases del desarrollo: la hipótesis de la afinidad química o reconocimiento molécular y la hipótesis de la actividad neuronal.
La hipótesis de reconocimiento molecular sugiere que cada neurona tiene especificada una identidad molecular que le permite ser reconocida por otras neuronas que entran en conexión con ella (Yuste, 1994). A este respecto se ha propuesto que las macromoléculas de la superficie axónica ofrecen lugares de identificación complementarios con respecto a las situadas en la membrana postsinaptica. La sinaptogénesis es un proceso tardío de la diferenciación neuronal, si bien algunas sinapsis aparecen durante fases más tempranas (Caviness Jr., 1989). La hipótesis de la actividad neuronal, destaca la importancia de la actividad neuronal durante el desarrollo, indíca que el patrón de actividad neuronal generado por los estímulos externos podía cambiar las conexiones talamo-corticales, en virtud de la regla según la cual las conexiones que se utilizan quedan asentadas, en tanto que desaparecen las conexiones menos utilizadas (Yuste, 1994).Se ha encontrado que la serotonina puede estimular la sinaptogénesis, aumentando el desarrollo de neuropilos y de la sinapsis en neuronas en cultivo (Hamon y col., 1989; Reisert y col., 1989). También conviene señalar que durante el establecimiento de la sinapsis, se produce un incremento en el metabolismo oxidativo cerebral y aumenta la síntesis de fosfolípidos y colesterol (Bayer, 1985.; Meisami, 1982).
Se cree que en la sinapsis existe una importante transferencia bidireccional de sustancias esenciales para la supervivencia y normal funcionamiento de las células presinápticas y postsinápticas, como por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso (NGF) (Cowan, 1987).
Recientemente se ha demostrado la existencia de grupos coactivos de neuronas que ocupan territorios discretos en cortes de cerebro, estos grupos han recibido el nombre de dominios neuronales. La coactivación de un dominio puede ser mediado por un tipo de conexiones entre dendritas de neuronas llamadas uniones comunicantes o de hendidura (gap junctions). Tales uniones son complejos proteínicos que forman un túnel entre dos células cercanas, permitiendo el paso de iones y pequeños metabolitos. Se ha demostrado que las neuronas acopladas eléctricamente entre sí por uniones de hendidura pueden activarse con idéntica eficacia, si no mayor, que las neuronas conectadas por sinapsis. No obstante, se ha podido comprobar que el acoplamiento entre neuronas desaparece al madurar la corteza, coincidiendo esta desaparición con el final del período crítico del desarrollo. En base a estas observaciones, se ha planteado la hipótesis según la cual los dominios neuronales unen entre sí a las células que posteriormente estaran comunicadas con sinapsis habituales. Según este modelo, las uniones de hendidura desaparecen durante el desarrollo y son remplazadas en su función por conexiones sinapticas (Yuste, 1994).
El funcionamiento integrador del sistema nervioso se basa principalmente en la conectividad existente entre sus elementos básicos: las neuronas. Estas conexiones están determinadas en gran parte por factores genéticos, y una vez que se forman permanecen estables. Sin embargo, cada vez se resalta más el hecho de la posible modificación de las conexiones neuronales. Esta modificación de las conexiones establecidas entre las neuronas se denomina plasticidad neuronal. Los principales cambios plásticos son: modificaciones de las neuronas y sus conexiones como resultado de las interacciones con el medio durante el desarrollo neuronal postnatal; los cambios en conectividad que ocurren después de un daño cerebral o la plasticidad que ocurre durante el aprendizaje.
11.6.6. Fase VI: Muerte neuronal.
No se sabe cómo viene determinada la especificidad en la supervivencia de las conexiones sinápticas. Posiblemente, una formación excesiva inicial de conexiones viene seguida por una degeneración de todas, excepto las correctas. Está es la denominada hipótesis de la muerte celular (Bradford, 1988). Durante el desarrollo del SNC se generan un gran número de neuronas que han de ser selectivamente eliminadas (Hamburger y Oppenheim, 1982).
Las neuronas necesitan determinados factores de crecimiento para sobrevivir, puesto que los niveles de estos factores son muy bajos, las neuronas compiten por ellos, de tal manera, que si no pueden conseguirlos, mueren. Este fenómeno se denomina muerte celular natural (Thoenen y Barde, 1980; Thoenen y Edgar, 1985). Se han descrito tres clases diferentes de factores de crecimiento por los que compiten las neuronas: el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3). Los tres pertenecen a la familia de factores de crecimiento nervioso (Jones y Reichardt, 1990; Rosenthal y col., 1990).
No se sabe cómo viene determinada la especificidad en la supervivencia de las conexiones sinápticas. Posiblemente, una formación excesiva inicial de conexiones viene seguida por una degeneración de todas, excepto las correctas. Está es la denominada hipótesis de la muerte celular (Bradford, 1988). Durante el desarrollo del SNC se generan un gran número de neuronas que han de ser selectivamente eliminadas (Hamburger y Oppenheim, 1982).
Las neuronas necesitan determinados factores de crecimiento para sobrevivir, puesto que los niveles de estos factores son muy bajos, las neuronas compiten por ellos, de tal manera, que si no pueden conseguirlos, mueren. Este fenómeno se denomina muerte celular natural (Thoenen y Barde, 1980; Thoenen y Edgar, 1985). Se han descrito tres clases diferentes de factores de crecimiento por los que compiten las neuronas: el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3). Los tres pertenecen a la familia de factores de crecimiento nervioso (Jones y Reichardt, 1990; Rosenthal y col., 1990).
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