Durante la gestación, en la madre ocurren cambios metabólicos con el fin de adaptarse a su nueva situación fisiológica y poder así aportar los compuestos necesarios para el desarrollo del feto.1.1. Cambios metabólicos y hormonales en la madre durante la primera fase de la gestación.El aumento de masa corporal de la madre durante la gestación está dado tanto por las estructuras feto - placentarias como por el cúmulo de reservas energéticas (principalmente grasa) que tiene lugar durante los dos primeros tercios de la gestación; durante el último tercio, las reservas disminuyen y comienza un rápido drenaje de metabolitos hacia el feto para garantizar su rápido desarrollo.
El aumento de la retención de agua es una alteración fisiológica normal del embarazo. Al término, el contenido acuoso del feto, de la placenta y el líquido amniótico asciende a unos 3.5 L. Unos 3 L más de agua se acumulan como resultado de incrementos del volumen sanguíneo materno, del tamaño uterino y de las mamas.Etapas metabólicas durante la gestación.
Los cambios metabólicos durante la gestación están regidos tanto por variaciones en la ingesta (hiperfagia) como por cambios hormonales. Durante la gestación se observan dos etapas bien diferenciadas metabólicamente:
Anabólica: En esta etapa hay un mínimo crecimiento de las estructuras feto-placentarias y el aumento de peso materno está dado por el aumento en el almacenamiento de grasa.Catabólica: Se caracteriza por un aumento simultáneo en los procesos de síntesis y degradación con el fin de redistribuir las reservas disponibles en pro del crecimiento fetal.
Durante esta fase el crecimiento fetal y sus requerimientos son mínimos.Cambios endocrinos:
Al final del primer tercio de la gestación y durante todo el segundo hay aumento en el cúmulo de grasa materno. Se observa intensa hiperfagia e hiperinsulinemia, sin alteración de la glicemia basal; sin embargo durante el segundo tercio, se observa deterioro de la tolerancia a la glucosa aunque aún no hay una reducción de la sensibilidad a la insulina.
En animales se ha demostrado que hay un aumento de la lipogénesis en todas las estructuras maternas (especialmente hígado y tejido adiposo), estando aumentada hacia la mitad de la gestación, la actividad de la lipoprotein lipasa del tejido adiposo de la madre.
La activa lipogénesis unida al incremento en la captación de lípidos circulantes por el tejido adiposo de la madre, justifica el aumento en los depósitos de grasa que tiene lugar durante los dos primeros tercios de la gestación.
Hacia el final del segundo tercio se observa aumento en los triglicéridos y ácidos grasos libres en la circulación materna, con un ligero aumento en la actividad lipolítica del tejido adiposo que puede coincidir con la fase de crecimiento exponencial del feto.
En este período el metabolismo de aminoácidos se caracteriza por la canalización de éstos hacia la síntesis de glucosa.
Gonadotropina coriónica (HCG): Sus niveles aumentan al poco tiempo de la implantación y disminuyen posteriormente. Su principal efecto es mantener el cuerpo lúteo durante la primera fase. El cuerpo lúteo es el que brinda el apoyo hormonal necesario para el desarrollo del conceptus (feto, líquido amniótico y placenta) hasta que hay una suficiente producción de estrógenos por la placenta. Lactógeno placentario (HPL ó somatotropina coriónica): Aumenta progresivamente durante la gestación; proviene del sincitiotrofoblasto y juega un papel importante como factor de crecimiento para el feto y/o la placenta. Sus niveles aumentan a partir de la mitad de la gestación y esto podría explicar las manifestaciones catabólicas observadas en la madre a partir de ese momento.1.2. Adaptaciones metabólicas en el último tercio de la gestación.
Estrógenos (estradiol, estrol estrona): También aumentan progresivamente durante la gestación. Inicialmente se sintetizan en el cuerpo lúteo, contando su producción posterior con la participación de estructuras maternas, del feto y de la placenta.
Los estrógenos estimulan la síntesis de globulinas que ligan a otras hormonas aumentando los niveles circulantes y participan, con un papel aun no claro, en la adaptación metabólica de la madre.
Progesterona: Al igual que las anteriores sus niveles aumentan progresivamente. Inicialmente procede del cuerpo lúteo y luego de la placenta. Tiene incidencia sobre cambios anatómicos como la relajación de la musculatura lisa y estimula la secreción de insulina, además tiene efecto sobre procesos como la gluconeogénesis.
Los cambios hormonales y el mayor ritmo de crecimiento del conceptus en esta etapa, con su consecuente aumento en las necesidades de nutrientes condicionan los cambios que1.2.1. Metabolismo de Carbohidratos.
ocurren en la madre durante esta etapa.
En este período los niveles circulantes de HPL, estrógenos y progesterona aumentan paralelamente con el aumento de la masa placentaria.
La presencia de hormonas con efecto anti-insulínico sumado a la capacidad de la placenta para degradar la insulina conducen a un aumento en las necesidades insulínicas de la madre; hay un aumento en la sensibilidad de las células b del páncreas ante estímulos insulinotrópicos y un acelerado intercambio de la insulina; sin embargo, el aumento en los niveles de insulina se ve contrarrestado por el aumento en la resistencia a ésta.
En este período disminuyen los niveles circulantes de glucosa en la madre, siendo esta disminución más pronunciada durante el ayuno.1.2.2. Metabolismo de lípidos.
En ratas se ha observado que durante este período hay aumento en la gluconeogénesis, pero que dicho aumento se ve limitado por la reducción en la disponibilidad de sustratos que se produce por la extracción fetal de los mismos. La transferencia placentaria de glucosa es mayor que la de otros metabolitos, y no puede ser compensada por el aumento de la gluconeogénesis ya que su efectividad depende de la disponibilidad de los sustratos para que se lleve a cabo.
La síntesis de glucosa es superior a partir de glicerol que a partir de piruvato y alanina. El que la gluconeogénesis a partir de alanina no sea tan eficiente puede deberse al drenaje de aminoácidos hacia la placenta, lo que limita su utilidad como sustrato gluconeogénico, aunque las enzimas gluconeogénicas están aumentadas.
La transferencia de glucosa a la placenta es cuantitativamente muy superior a la de otros metabolitos (AA), aunque ella atraviesa por difusión facilitada mientras los aminoácidos lo hacen por transporte activo; esto hace que los niveles de glicemia en plasma fetal estén siempre por debajo de los de la madre, mientras que los de aminoácidos están por encima.
El cúmulo dereservas lipídicas que tuvo lugar en la primera parte de la gestación unido al continuo drenaje de glucosa, aminoácidos y otros metabolitos hacia el feto y la situación endocrina de la madre, conllevan a un activo metabolismo lipídico durante el último tercio de la gestación. Los lípidos cruzan "mal" la placenta, por lo que los cambios van dirigidos a satisfacer las necesidades de la madre e indirectamente facilitan la disponibilidad de sustratos para el feto.1.2.3. Ayuno
El balance entre la lipólisis y la esterificación determina la cantidad neta de ácidos grasos libres y glicerol que salen a circulación, siendo los niveles plasmáticos reflejo de dicha relación. Hacia el final de la gestación, aumentan los niveles de ácidos grasos libres y glicerol.
El destino principal de los productos de la lipólisis es el hígado, donde los ácidos grasos en su forma activa (acil CoA) son esterificados en la síntesis de glicéridos, ó degradados hasta acetil CoA y cuerpos cetónicos en la b -oxidación; el glicerol (alfa glicerol fosfato) es utilizado en la formación de glicerol de glicéridos ó canalizado hacia síntesis de glucosa.
Prevalece b -oxidación y utilización de glicerol para gluconeogénesis, lo cual beneficia al feto.1.3. Cambios hormonales en la etapa final de la gestación.
Los cuerpos cetónicos producidos aumentan notablemente y cruzan fácilmente la placenta por lo que en el feto se alcanzan niveles iguales. Estos pueden ser utilizados por el feto como sustrato energético e incluso para la síntesis de lípidos en su tejido nervioso, siendo garantía para el desarrollo del feto en condiciones de hipoglicemia materna.
El glicerol en el plasma fetal es menor que en la madre aunque atraviesa la placenta por difusión simple, por lo cual el glicerol durante el ayuno es aprovechado por la madre para realizar gluconeogénesis y la glucosa sintetizada transferirla al feto.
La hiperlipidemia materna a partir del 2ø tercio está dada principalmente por aumento de las lipoproteínas ricas en VLDL, y está dada por aumento en la producción endógena de triglicéridos y la disminución de la actividad de la lipoproteín lipasa del tejido adiposo de la madre, lo cual causa enlentecimiento del metabolismo de las lipoproteínas.
El beneficio inmediato para el feto de la hipertrigliceridemia materna es limitado porque la placenta es casi impermeable a los triglicéridos; a su vez, los tejidos maternos tienen una reducida utilización de las VLDL y los quilomicrones, por lo que los elevados niveles de triglicéridos se constituyen en una reserva flotante de lípidos que son utilizados poco antes del parto por la glándula mamaria para la síntesis de leche.
El aumento de hormonas circulantes estimula la respuesta secretora de las células b del páncreas afectando directamente el metabolismo de los órganos blanco y produce una alteración en la sensibilidad a la insulina.1.4. Homeostasis materna de minerales durante la gestación
El incremento en los niveles de insulina es a su vez contrarrestado por la disminución de la respuesta a la acción de ésta. La resistencia insulínica de la madre es resultado de la presencia en ella de factores antiinsulínicos y por otro lado de que los tejidos maternos pueden detectar y responder a esa hiperinsulinemia participando en el anabolismo.
Aunque los factores responsables de la resistencia insulínica al final de la gestación no está totalmente identificados se puede suponer que la progesterona, corticosterona, lactógeno placentario, ácidos grasos libres y triglicéridos pueden estar contrarrestando los efectos de la hiperinsulinemia.
Durante el ayuno disminuyen los niveles de insulina, hay mayor resistencia e hipoglicemia, esto lleva a activación del sistema nervioso autónomo con mayor liberación de catecolaminas.
Los cambios endocrinos sumados a la hipoglicemia durante el ayuno desencadenan un catabolismo acelerado que ha sido llamado ayuno acelerado , proporcionando una adecuada disponibilidad de sustratos para el desarrollo del feto e incluso para la supervivencia de la madre.
La gestación conlleva a una pérdida forzosa de elementos traza esenciales, ante la cual la madre puede acelerar la movilización de reservas o aumentar el ingreso del metal ya sea por por incremento en la eficiencia de la absorción intestinal o como consecuencia del aumento en la ingesta.
La concentración tisular de cobre aumenta durante la gestación produciendose una disminución hacia el final de la misma. Las concentraciones tisulares de zinc permanecen constantes a lo largo de la gestación.
El zinc es imprescindible para el crecimiento y desarrollo fetal, para mantener el aumento de peso que se produce durante la gestación y para que se produzcan correctamente la secuencia de alteraciones fisiológicas que se traducen en el parto.
Durante la gestación se aumenta el ritmo de absorción intestinal de zinc pero no se hacen reservas y no recurre a la utilización de las existentes; con el cobre sí hay un claro proceso de almacenamiento tisular.
Las necesidades de hierro son considerables y a menudo exeden las cantidades disponibles. Las cantidades de hierro absorbidas de la dieta, junto con la movilización de reservas, a veces son insuficientes para satisfacer las necesidades impuestas por el embarazo. La capacidad fijadora de hierro del plasma (transferrina) aumenta durante el embarazo.
La disminución de los niveles de calcio y magnesio es muy ligera, y refleja probablemente la menor concentración de proteínas en plasma, y a su vez, el consiguiente descenso de la cantidad de cada electrolito ligado a las proteínas.
Metabolismo de aminoácidos en la madre durante la gestación.
Luz Stella Hidalgo
2.1. Mecanismos bioquímicos facilitadores del ahorro de nitrógeno en la madre gestante
2.1.1. Nutrición y retención de nitrógeno durante la gestación
El estudio de la nutrición nitrogenada durante la gestación ha sido abordado repetidamente desde el punto de vista zootécnico, donde el objetivo primordial es élde conseguir una mejor productividad con dietas económicamente más rentables;no obstante, esta clase de estudios poco contribuyen a esclarecer las bases bioquímicasde los requerimientos nitrogenados durante el embarazo. La necesidad de una nutrición equilibrada para un buen desarrollo fetal y los efectos adversos de las malnutriciones proteica y calórica durante este período, han sido puestos de manifiesto repetidamente.
Una dieta deficiente en proteína condiciona un menor flujo de aminoácidos de la madre al feto , como bien se ha podido deducir en estudios con ácido amino isobutírico (AIB), un análogo no metabolizable de aminoácidos naturales. La deficiencia proteica sever puede alterar la celularidad cerebral de las crías tanto si la malnutrición se da sólo durante la primera mitad del embarazo, como si acontece durante la segunda fasede crecimiento fetal exponencial.
La administración a animales gestantes de dietas tan solo ligeramente deficientes en su contenido proteico pone en evidencia una cierta capacidad materna de tamponación de los efectos adversos de estos niveles de malnutrición sobre el desarrollo fetoplacentario. Así, en el caso de ratas preñadas alimentadas con una dieta conteniendo un 7.5 % de caseína no se han detectado alteraciones en el peso de las crías si bien las madres padecen ya las consecuencias nocivas de la malnutrición,puesto que la hipertrofia hepática propia de la gestación es menor y se detecta también una pérdida significativa de masa muscular. En realidad, incluso para niveles del 10% de proteína en la dieta, ya empieza a detectarse ciertas déficiencias en elcrecimiento materno cercano al momento del parto , de modo que se ha podidocomprobar que el contenido proteico de la dieta condiciona el perfil de aparición de la hiperfagia gestacional así como el patrón circadiano de ingesta de las ratas preñadas.
La importancia de un suministro adecuado de nitrógeno a través de la dieta durante el embarazo debe ser considerada en un contexto de elevada retención, puesto que el balance de nitrógeno durante la gestación es claramente positivo y superior al propio de animales no grávidos.
Una dieta deficiente en proteína condiciona un menor flujo de aminoácidos de la madre al feto , como bien se ha podido deducir en estudios con ácido amino isobutírico (AIB), un análogo no metabolizable de aminoácidos naturales. La deficiencia proteica sever puede alterar la celularidad cerebral de las crías tanto si la malnutrición se da sólo durante la primera mitad del embarazo, como si acontece durante la segunda fasede crecimiento fetal exponencial.
La administración a animales gestantes de dietas tan solo ligeramente deficientes en su contenido proteico pone en evidencia una cierta capacidad materna de tamponación de los efectos adversos de estos niveles de malnutrición sobre el desarrollo fetoplacentario. Así, en el caso de ratas preñadas alimentadas con una dieta conteniendo un 7.5 % de caseína no se han detectado alteraciones en el peso de las crías si bien las madres padecen ya las consecuencias nocivas de la malnutrición,puesto que la hipertrofia hepática propia de la gestación es menor y se detecta también una pérdida significativa de masa muscular. En realidad, incluso para niveles del 10% de proteína en la dieta, ya empieza a detectarse ciertas déficiencias en elcrecimiento materno cercano al momento del parto , de modo que se ha podidocomprobar que el contenido proteico de la dieta condiciona el perfil de aparición de la hiperfagia gestacional así como el patrón circadiano de ingesta de las ratas preñadas.
La importancia de un suministro adecuado de nitrógeno a través de la dieta durante el embarazo debe ser considerada en un contexto de elevada retención, puesto que el balance de nitrógeno durante la gestación es claramente positivo y superior al propio de animales no grávidos.
El hecho de que la retención de nitrógeno, tanto en valores absolutos como relativos, sea considerablemente alta en etapas muy tempranas de la gestación , nos induce a creer que la madre puede estar ahorrando este nitrógeno para el momento en que el crecimiento de la unidad fetoplacentaria sea mayor, bien como puente inmediata de sus tratos energéticos y estructurales, bien como mecanismo tamponador ante situaciones de restricción de ingesta. En cualquier caso , este hecho introduce la posibilidad de un carácter bifasico en lo que al metabolismo proteico gestacional se refiere, posibilidad teorizada por Naismith en el año 1973: existiría una primera fase anabólica donde se favorece el acumulo de nitrógeno orgánico en forma de proteína muscular y una segunda fase catabólica donde esta dinámica de fabricación de potenciales reservas cesa para poder dejar mas aminoácidos a disposición del feto en crecimiento. Son contados los estudios que existen en este sentido y como paso previo a su consideración se han de tener en cuenta los innumerables problemas conceptuales y metodológicos que comporta la medida del recambio proteico, principalmente debido al desconocimiento de los verdaderos acervos precursores de la síntesis de proteínas y también debido a las infusiones extremadamente largas a las que se han de someter los animales de experimentación para conseguir marcar radioactivamente y de forma apreciable sus proteínas tisulares. En cualquier caso se vera que en la gestación en la rata , ante tasas fraccionales de síntesis proteica muscular prácticamente inalterable se suceden importantes cambios en las tasas de degradación.
Tanto en humanos como en animales de laboratorio , la gestación induce cambios en el contenido plasmático de aminoácidos libres, que se reflejan en niveles circulantes mas bajos que los propios de la no gravidez. Este fenómeno aparece en etapas muytempranas de la gestación (el primer trimestre en humanos y hacia el día 12 en lasratas), momento en el que la importancia metabólica y ponderal de la unidadfetoplacentaria es prácticamente nula. Los aminoácidos con potencialidadesgluconeogenéticas son los primeros responsables de este descenso en ambas especiessiendo la alanina uno de los mas característicos. La evidente importancia de esteaminoácido como transportador inter-órganos de nitrógeno y de esqueletoshidrocarbonados para la gluconeogénesis indujo a estudiar las causas metabólicas de lo que se ha llamado hipoaminoacidemia gestacional, fenómeno aparentemente ubicuo y presente incluso en animales en estado absortivo y alimentados con dietas equilibradas.
Estudios realizados tanto in vivo como in vitro permiten asegurar que el metabolismo de este aminoácido se encuentra profundamente activado a mitad de la gestación y que probablemente el hígado es uno de los principales responsables de esta adaptación.
Estudios recientes han permitido comprobar que la gestación a término, caracterizada por una retención relativa de nitrógeno todavía acentuada, también se acompaña de una mayor capacidad hepática para captar alanina circulante. Este hecho se ha puesto de manifiesto tanto in vitro (hepatocitos aislados), donde la alanina es activamente utilizada como substrato gluconeogénetico, como in vivo, donde la medida del flujo sanguíneo, por la aplicación de la ley de Fick, ha permitido cuantificarla captación hepática de este aminoácido, que ha resultado ser superior a la propia de animales no grávidos.
Tanto en humanos como en animales de laboratorio , la gestación induce cambios en el contenido plasmático de aminoácidos libres, que se reflejan en niveles circulantes mas bajos que los propios de la no gravidez. Este fenómeno aparece en etapas muytempranas de la gestación (el primer trimestre en humanos y hacia el día 12 en lasratas), momento en el que la importancia metabólica y ponderal de la unidadfetoplacentaria es prácticamente nula. Los aminoácidos con potencialidadesgluconeogenéticas son los primeros responsables de este descenso en ambas especiessiendo la alanina uno de los mas característicos. La evidente importancia de esteaminoácido como transportador inter-órganos de nitrógeno y de esqueletoshidrocarbonados para la gluconeogénesis indujo a estudiar las causas metabólicas de lo que se ha llamado hipoaminoacidemia gestacional, fenómeno aparentemente ubicuo y presente incluso en animales en estado absortivo y alimentados con dietas equilibradas.
Estudios realizados tanto in vivo como in vitro permiten asegurar que el metabolismo de este aminoácido se encuentra profundamente activado a mitad de la gestación y que probablemente el hígado es uno de los principales responsables de esta adaptación.
Estudios recientes han permitido comprobar que la gestación a término, caracterizada por una retención relativa de nitrógeno todavía acentuada, también se acompaña de una mayor capacidad hepática para captar alanina circulante. Este hecho se ha puesto de manifiesto tanto in vitro (hepatocitos aislados), donde la alanina es activamente utilizada como substrato gluconeogénetico, como in vivo, donde la medida del flujo sanguíneo, por la aplicación de la ley de Fick, ha permitido cuantificarla captación hepática de este aminoácido, que ha resultado ser superior a la propia de animales no grávidos.
Los hepatocitos aislados de ratas gestantes de 12 días metabolizan más activamente la alanina del medio que los provenientes de animales no grávidos. A pesar de ello, laproducción de urea en ambas preparaciones es similar, por lo cual puede hablarse deuna disminuida capacidad ureogénica en valores relativos. Este fenómeno constituyeprobablemente el mecanismo elemental de regulación del ahorro nitrogenado durante el embarazo. A pesar de la importancia inherente a esta adaptación, su existencia ha sido puesta de manifiesto en contadas ocasiones y siempre negligiendo las condiciones nutricionales normales de un animal gestante.
Las primeras evidencias de una capacidad ureogénica alterada durante el embarazo son bastante antiguas. Beaton y sus colaboradores en 1954 describían una producción de urea disminuida en ratas a término utilizando para ello cortes de hígado.
Posteriormente en estudios in vivo comprobaban como la administración de alanina ó de hidrolizados de caseína producía un menor incremento de urea sanguínea en ratas gestantes que en animales no grávidos. Igualmente, la curva de desaparición de urea sanguínea tras la administración de este mismo metabolito terminal era mucho más lenta en gestantes que en no gestantes. Todo ello les permitía concluir que durante la gestación la menor capacidad ureogénica se asocia a tasas de excreción más bajas de este compuesto.
En el año 1982 , el equipo de Kalhan publicó un trabajo realizado en humanos en estado basal, gestantes a término, donde mediante la administración de isótopos estables, se estudia la cinética de la urea y se comprueba que las conclusiones de Beaton en relación con una disminución de la ureogénesis acompañada con una baja excreción de urea en rata preñada tiene su plena equivalencia en mujeres gestantes antes del parto. Una vez más en la discusión de los resultados se especula con una disminución en la asequibilidad hepática de substratos. Como puede verse, las evidencias de las que actualmente se dispone son visiones sumamente sesgadas del problema ya que, en primer lugar , corresponden a fases terminales de la gestación, por lo que se desconoce la cronología de la aparición de los mecanismos de ahorro de nitrógeno y, en segundo lugar, siempre se han obtenido en condiciones de ayuno a corto plazo, a pesar de que la mayor eficacia de la retención de nitrógeno es un hecho que se pone de manifiesto lógicamente en el animal alimentado.
Los resultados que se han obtenido en hepatocitos aislados provenientes de ratas preñadas a mitad del período, constituyen las primeras evidencias de que los mecanismos de ahorro de nitrógeno están ya presentes en etapas tempranas del embarazo y en condiciones de libre alimentación, lo cual concuerda perfectamente con el hecho de que ya inmediatamente después de la cópula, la retención relativa de nitrógeno se incrementa de forma significativa.
Las primeras evidencias de una capacidad ureogénica alterada durante el embarazo son bastante antiguas. Beaton y sus colaboradores en 1954 describían una producción de urea disminuida en ratas a término utilizando para ello cortes de hígado.
Posteriormente en estudios in vivo comprobaban como la administración de alanina ó de hidrolizados de caseína producía un menor incremento de urea sanguínea en ratas gestantes que en animales no grávidos. Igualmente, la curva de desaparición de urea sanguínea tras la administración de este mismo metabolito terminal era mucho más lenta en gestantes que en no gestantes. Todo ello les permitía concluir que durante la gestación la menor capacidad ureogénica se asocia a tasas de excreción más bajas de este compuesto.
En el año 1982 , el equipo de Kalhan publicó un trabajo realizado en humanos en estado basal, gestantes a término, donde mediante la administración de isótopos estables, se estudia la cinética de la urea y se comprueba que las conclusiones de Beaton en relación con una disminución de la ureogénesis acompañada con una baja excreción de urea en rata preñada tiene su plena equivalencia en mujeres gestantes antes del parto. Una vez más en la discusión de los resultados se especula con una disminución en la asequibilidad hepática de substratos. Como puede verse, las evidencias de las que actualmente se dispone son visiones sumamente sesgadas del problema ya que, en primer lugar , corresponden a fases terminales de la gestación, por lo que se desconoce la cronología de la aparición de los mecanismos de ahorro de nitrógeno y, en segundo lugar, siempre se han obtenido en condiciones de ayuno a corto plazo, a pesar de que la mayor eficacia de la retención de nitrógeno es un hecho que se pone de manifiesto lógicamente en el animal alimentado.
Los resultados que se han obtenido en hepatocitos aislados provenientes de ratas preñadas a mitad del período, constituyen las primeras evidencias de que los mecanismos de ahorro de nitrógeno están ya presentes en etapas tempranas del embarazo y en condiciones de libre alimentación, lo cual concuerda perfectamente con el hecho de que ya inmediatamente después de la cópula, la retención relativa de nitrógeno se incrementa de forma significativa.
Es evidente que los mecanismos facilitadores del ahorro del nitrógeno durante la gestación deben ser diversos e interactivos. La presencia de la unidad fetoplacentaria es sin duda un factor determinante del ahorro de nitrógeno, puesto que en los estudios ya clásicos de Freinkel puede verse que la extirpación de la placenta produce un claro efecto sobre la producción de urea y de amonio por parte del hígado perfundido, en presencia de concentraciones saturantes de alanina, favoreciéndose la ureogénesis en detrimento de la mayor amoniogénesis presente antes de la extirpación. Este resultado nos sugiere un posible papel de las hormonas placentarias en el desarrollo de este fenómeno , si bien en cualquier caso todo esto queda en el terreno de la especulación.
Son muchos los trabajos que describen una progresiva disminución de las actividades de diversas enzimas del metabolismo de los aminoácidos a medida que avanza la gestación. Todos estos cambios se enmarcan en un contexto de ahorro de nitrógeno , así como también los descensos en la actividad de las enzimas del ciclo de la urea , que son ya apreciables en etapas muy tempranas del período; no obstante, difícilmente puede residir la causa de la disminución en la producción de urea en las bajas actividades de enzimas que en la mayor parte de los casos ni son limitantes de sus vías ni trabajan tampoco en condiciones cercanas a la saturación.
Son muchos los trabajos que describen una progresiva disminución de las actividades de diversas enzimas del metabolismo de los aminoácidos a medida que avanza la gestación. Todos estos cambios se enmarcan en un contexto de ahorro de nitrógeno , así como también los descensos en la actividad de las enzimas del ciclo de la urea , que son ya apreciables en etapas muy tempranas del período; no obstante, difícilmente puede residir la causa de la disminución en la producción de urea en las bajas actividades de enzimas que en la mayor parte de los casos ni son limitantes de sus vías ni trabajan tampoco en condiciones cercanas a la saturación.
2.2.1. Papel de la asequibilidad hepática de aminoácidos en la dismución de la capacidad ureogénica gestacional.
Una menor asequibilidad de aminoácidos a nivel hepático podría limitar el flujo ureogénico durante la gestación. Esta posibilidad parecía lógica, especialmente en condiciones de ayuno, habida cuenta del elevado requerimiento de estos compuestospor parte del feto. Con la medida combinada del flujo sanguíneo hepático y de las diferencias de concentración de aminoácidos en las fuentes aferentes y eferentes del hígado, se ha cuantificado la asequibilidad y la captación hepática de estos compuestos en ratas gestantes a término (21 días), en estado inmediatamente post- absortivo ó después de un ayuno de 24 horas . Se pudo comprobar que, si bien era cierto que el ayuno inducía un descenso mucho mayor en la asequibilidad hepática de aminoácidos en el caso de ratas gestantes, la captación resultó ser idéntica a la propia de controles ayunados. En condiciones de alimentación, la asequibilidad fue parecida, pero la captación hepática en los animales gestantes fue mucho más elevada. En ningún caso pues, los aminoácidos podían limitar el flujo ureogénico. En este punto,se puede afirmar que los mecanismos que favorecen la disminución de la ureogénesis durante la gestación deben ser intracelulares y algunos de los posibles serán comentados a continuación :
POSIBLE DEFICIENCIA DE ORNITINA: La ornitina es un intermediario del ciclode la urea y substrato de la ornitina transcarbamilasa, enzima mitocondrial que cataliza la conversión de ornitina y carbamil fosfato en citrulina, además que puede degradarse por otras dos vías. El hecho de que el hígado materno desarrolle hipertrofia e hiperplasia durante la gestación y que la ornitina descarboxilasa hepática se veafuertemente inducida en etapas muy tempranas del embarazo, permite sugerir unainteresante posibilidad: la ureogénesis podría estar limitada por una caída de los acervos intracelulares de ornitina , con lo que paralelamente a la estimulación de la síntesis proteica y de la proliferación celular inducida por las poliaminas, se estaría facilitando el ahorro de nitrógeno orgánico necesario para ello.
POSIBLE DEFICIENCIA DE ARGININA: El único modulador alósterico descrito hasta la fecha implicado en la regulación del ciclo de la urea es el N-acetil glutamato , activador de la carbamil-fosfato sintetasa I, enzima que cataliza la entrada de amonio al ciclo mediante la síntesis de carbamil-fosfato. A su vez, el N-acetil glutamato se sintetiza a partir de acetil- CoA y glutamato a través de la reacción catalizada por la N-acetil glutamato sintetasa. La arginina es activador alostérico de esta última enzima, aunque su presencia no sea imprescindible para que se desarrolle su actividad. Cabría pues suponer que una eventual deficiencia en este aminoácido induciría una disminución de la síntesis de carbamil-fosfato y esto a su vez resultaría en un menor flujo ureogénico. Las pruebas en este sentido son indirectas y las bases bioquímicas de estos eventuales puntos de regulación controvertidas.
DISMINUCION DE LOS NIVELES INTRAMITOCONDRIALES DE N-ACETILGLUTAMATO: Rabier y colaboradores observan una disminución en la capacidadcitrulinogénica en mitocondrias aisladas de ratas gestantes a término. El perfil de cambios en este parámetro se corresponde totalmente con las oscilaciones de los niveles intramitocondriales de N-acetil glutamato y coinciden con bajas actividades de la N-acetil glutamato sintetasa.
Recientes estudios sobre el transporte de aminoácidos a través de la placenta en ovinos, sugirieron que los aminoácidos captados por la placenta de la circulación materna son entregados al feto sin una mayor ó menor pérdida de éstos.Datos recientes indican que para algunos aminoácidos no es válida esta sugerencia y que el metabolismo de aminoácidos es un aspecto importante de la función placentaria.
En cabras, el flujo neto de substratos metabólicos entre la circulación materna y el útero preñado ( captación uterina) y el flujo neto de substratos metabólicos entre la placenta y el feto ( captación umbilical) han sido estimados utilizando el principio de Fick. Cuando las captaciones umbilical y uterina son estimadas en la misma preparación animal, ellas proveen información sobre el metabolismo placentario. Una captación uterina que es mayor que la umbilical indica utilización por los tejidos utero-placentarios, mientras que una captación umbilical mayor, indica producciónplacentaria.
La captación uterina de aminoácidos de cadena ramificada es significativamente mayor que la captación umbilical , lo cual ha sido observado en varios estudios. La placenta libera a las circulaciones materna y fetal los cetoácidos formados por la deaminación de leucina, valina e isoleucina. Cuando marcadores de leucina son infundidos en fetos, aproximadamente 10 % son deaminados en la placenta. Nosotros concluimos de esta evidencia que los aminoácidos de cadena ramificada que entran a la placenta son rápidamente deaminados , y que este proceso catabólico reduce el flujo de aminoácidos de cadena ramificada de la placenta al feto.
Para explicar el mecanismo como ocurre esta deaminación, notamos que es el resultado de la formación de glutamato a través de la transaminación con alfa-cetoglutarato. Por lo tanto, la placenta tiene un recurso endógeno de glutamato por la transaminación de los aminoácidos de cadena ramificada así como un recurso exógeno por la captación fetal de glutamato. La oxidación de glutamato por las mitocondrias placentarias, genera NADPH , la cual puede ser utilizada para la síntesis de esteroides.
Varios estudios han demostrado una relativa gran captación de glicina a una velocidad aproximada de 5 mmol/mint/kg en el feto. Así como no hay una captación demostrable de glicina por el útero preñado, los datos sugieren que la mayoría de la glicina enviada por la placenta al feto es producida dentro de la placenta. La glicina puede ser formada a partir de la serina, la cual puede provenir de la circulación fetal, de la circulación materna y por serina sintetizada en la placenta. La conversión de serina en glicina dentro de la placenta puede tener como función principal sintetizar substratos metabólicos que son importantes para el crecimiento fetal y depende de ladisponibilidad de unidades de carbono activado en uno para su síntesis.
Para explicar el mecanismo como ocurre esta deaminación, notamos que es el resultado de la formación de glutamato a través de la transaminación con alfa-cetoglutarato. Por lo tanto, la placenta tiene un recurso endógeno de glutamato por la transaminación de los aminoácidos de cadena ramificada así como un recurso exógeno por la captación fetal de glutamato. La oxidación de glutamato por las mitocondrias placentarias, genera NADPH , la cual puede ser utilizada para la síntesis de esteroides.
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