Liliana Cuervo P.
La placenta es considerada la fuente principal de hormonas que se secretan fácilmente a la circulación materna y que juegan un papel muy importante en el mantenimiento del embarazo.
La formación de la placenta ocurre antes de la implantación del óvulo fecundado. Los trofoblastos proceden como un derivado ectodermal del blastocito no implantado aún. Al principio, la placenta constituye una lámina de células cúbicas con poca superficie de microvilli, un poco de retículo endoplásmico, ribosomas y algunos aparatos de Golgi y gotas de lípido dentro del citoplasma. Los trofoblastos se diferencian en dos capas de células: los citotrofoblastos y los sincitiotrofoblastos. Los primeros constituyen la capa interna que se presenta dispersa y unida por las segundas la capa externa que es multinucleada. Los sincitiotrofoblastos presentan características de células secretoras de proteína con retículo endoplásmico rugoso, aparato de golgi y mitocondrias. La parte externa del sincitiotrofoblasto se enrolla y forma el microvilli. En el microvilli se encuentran sustancias y materiales absorbidos de la sangre por pinocitosis. Las secreciones en la placenta son empaquetadas en el aparato de Golgi como siempre en forma de gránulos, y mientras se transportan a la superficie para ser expulsados, maduran. Son secretados por exocitosis. Los citotrofoblastos no presentan las características de las células secretoras de proteína y parecen ser los predecesores de los sincitiotrofoblastos, estos son los encargados de producir las hormonas hipotalámicas que secreta la placenta.
La formación de la placenta ocurre antes de la implantación del óvulo fecundado. Los trofoblastos proceden como un derivado ectodermal del blastocito no implantado aún. Al principio, la placenta constituye una lámina de células cúbicas con poca superficie de microvilli, un poco de retículo endoplásmico, ribosomas y algunos aparatos de Golgi y gotas de lípido dentro del citoplasma. Los trofoblastos se diferencian en dos capas de células: los citotrofoblastos y los sincitiotrofoblastos. Los primeros constituyen la capa interna que se presenta dispersa y unida por las segundas la capa externa que es multinucleada. Los sincitiotrofoblastos presentan características de células secretoras de proteína con retículo endoplásmico rugoso, aparato de golgi y mitocondrias. La parte externa del sincitiotrofoblasto se enrolla y forma el microvilli. En el microvilli se encuentran sustancias y materiales absorbidos de la sangre por pinocitosis. Las secreciones en la placenta son empaquetadas en el aparato de Golgi como siempre en forma de gránulos, y mientras se transportan a la superficie para ser expulsados, maduran. Son secretados por exocitosis. Los citotrofoblastos no presentan las características de las células secretoras de proteína y parecen ser los predecesores de los sincitiotrofoblastos, estos son los encargados de producir las hormonas hipotalámicas que secreta la placenta.
En la circulación materna se encuentran diariamente al fin de la gestación estradiol (15-20 mg), estriol (l50-100 mg), progesterona (250-600 mg), aldosterona (1-2 mg) y desoxicorticosterona (3-8 mg). Muchos de estos productos han sido segregados mayoritariamente por la placenta.
También existen, de procedencia placentaria en la circulación materna, 1 g de lactógeno placentario diario, y cantidades masivas de gonadotropina coriónica, así como tirotropina coriónica, corticotrofina placentaria (ACTH) y además factores hipotalámicos (TRH y LHRH).
También existen, de procedencia placentaria en la circulación materna, 1 g de lactógeno placentario diario, y cantidades masivas de gonadotropina coriónica, así como tirotropina coriónica, corticotrofina placentaria (ACTH) y además factores hipotalámicos (TRH y LHRH).
HORMONAS PITUITARIAS Y ESTROGENOS
- Gonadotropina Coriónica (hCG)
- Lactógeno Placentario (hPL)
- Corticotropina Coriónia (hCC)
- b-endorfina, a-MSH
- Tirotropina Coriónica (hCTSH)
- Hormona Folículo Estimulante (hCFSH)
- Estradiol (E2)
- Estriol (E3)
- Progesterona
- Gonadotropina Coriónica (hCG)
- Lactógeno Placentario (hPL)
- Corticotropina Coriónia (hCC)
- b-endorfina, a-MSH
- Tirotropina Coriónica (hCTSH)
- Hormona Folículo Estimulante (hCFSH)
- Estradiol (E2)
- Estriol (E3)
- Progesterona
HORMONAS HIPOTALAMICAS
- Coriónica Luteinizante-releasing factor (hCLRF)
- Coriónica Tirotropina-releasing factor (hCTRF)
- Factor de crecimiento nervioso (hNGF)
- Coriónica Luteinizante-releasing factor (hCLRF)
- Coriónica Tirotropina-releasing factor (hCTRF)
- Factor de crecimiento nervioso (hNGF)
4.1.1.1. Gonadotropina corionica (hCG)
Durante la gestación se produce masivamente la (hCG). Esta molécula tiene una estructura cuaternaria con dos subunidades disimilares a y b. La subnunidad a tiene un peso molecular de 10.200, comprende 92 aminoácidos. La subunidad b tiene peso de 15.500 y comprende 145 aminoácidos.
Las subunidades a y b aisladas no tienen actividad biológica y al recomponerse recuperan 66% de su actividad. Contiene una gran cantidad de residuos carbohidratados los cuales prolongan su vida media.
Se ha utilizado mucho su detección en orina y se utiliza para diagnosticar el embarazo.
La actividad biológica de la hormona está determinada por la subunidad b, la a puede ser cambiada. La cantidad de subunidad b es limitante de la cantidad de hormona secretada, por lo que la subunidad b es la activa.
La máxima cantidad de esta hormona secretada durante la gestación se produce en el humano alrededor de 9-14 semanas y coincide con el momento en que los citotrofoblastos se encuentran en la placenta en mayor abundancia. Como los sincitiotrofoblastos proceden de los citotrofoblastos se pensó que la mayor producción de hCG podría producirse por una maduración de los sincitiotrofoblastos , pero actualmente se piensa que el factor hipotalámico LHRH que estimula en la hipófisis la hormona luteotrópica (LH), se secreta por los citotrofoblastos, y la mayor abundancia de éstos producirá una mayor estimulación por el LHRH sobre los sincitiotrofoblastos,y, por consiguiente, mayor cantidad de gonadotropina coriónica. Es decir, en la placenta los citotrofoblastos estimularán en sus secreciones a los sincitiotrofoblastos como el hipotálamo estimula la pituitaria en el adulto.
La secreción de hCG se incrementa en el humano cuando hay muchos fetos, y en caso de degeneración neoplásica de los trofoblastos como el coriocarcinoma o en caso de mola hidatidiforme. En fetos con toxemia o en la diabetes mellitus de la madre, la hCG está incrementada la mayoría de las veces.
En caso de gestación ectópica desciende, pero no es un síntoma muy seguro para su diagnóstico. Por encima de 500 UI es diagnóstico de mola hidatiforme.
Durante la gestación se produce masivamente la (hCG). Esta molécula tiene una estructura cuaternaria con dos subunidades disimilares a y b. La subnunidad a tiene un peso molecular de 10.200, comprende 92 aminoácidos. La subunidad b tiene peso de 15.500 y comprende 145 aminoácidos.
Las subunidades a y b aisladas no tienen actividad biológica y al recomponerse recuperan 66% de su actividad. Contiene una gran cantidad de residuos carbohidratados los cuales prolongan su vida media.
Se ha utilizado mucho su detección en orina y se utiliza para diagnosticar el embarazo.
La actividad biológica de la hormona está determinada por la subunidad b, la a puede ser cambiada. La cantidad de subunidad b es limitante de la cantidad de hormona secretada, por lo que la subunidad b es la activa.
La máxima cantidad de esta hormona secretada durante la gestación se produce en el humano alrededor de 9-14 semanas y coincide con el momento en que los citotrofoblastos se encuentran en la placenta en mayor abundancia. Como los sincitiotrofoblastos proceden de los citotrofoblastos se pensó que la mayor producción de hCG podría producirse por una maduración de los sincitiotrofoblastos , pero actualmente se piensa que el factor hipotalámico LHRH que estimula en la hipófisis la hormona luteotrópica (LH), se secreta por los citotrofoblastos, y la mayor abundancia de éstos producirá una mayor estimulación por el LHRH sobre los sincitiotrofoblastos,y, por consiguiente, mayor cantidad de gonadotropina coriónica. Es decir, en la placenta los citotrofoblastos estimularán en sus secreciones a los sincitiotrofoblastos como el hipotálamo estimula la pituitaria en el adulto.
La secreción de hCG se incrementa en el humano cuando hay muchos fetos, y en caso de degeneración neoplásica de los trofoblastos como el coriocarcinoma o en caso de mola hidatidiforme. En fetos con toxemia o en la diabetes mellitus de la madre, la hCG está incrementada la mayoría de las veces.
En caso de gestación ectópica desciende, pero no es un síntoma muy seguro para su diagnóstico. Por encima de 500 UI es diagnóstico de mola hidatiforme.
Biosíntesis
Es sintetizada en las membranas de los ribosomas. Cada subunidad a y b es sintetizada por un mRNA diferente. La mayor parte de esta hormona es sintetizada en el primer trimestre de embarazo con decadencia de su producción al final de la gestación.
Es sintetizada en las membranas de los ribosomas. Cada subunidad a y b es sintetizada por un mRNA diferente. La mayor parte de esta hormona es sintetizada en el primer trimestre de embarazo con decadencia de su producción al final de la gestación.
Control
No se sabe qué estimula la síntesis de hCG y qué la controla desde un punto de vista fisiológico. Se sabe que no se estimula su producción con insulina, epinefrina, progesterona, o prostaglandinas. La dopamina inhibe su secreción.
No se sabe qué estimula la síntesis de hCG y qué la controla desde un punto de vista fisiológico. Se sabe que no se estimula su producción con insulina, epinefrina, progesterona, o prostaglandinas. La dopamina inhibe su secreción.
Importancia fisiológica
Es supremamente importante en el mantenimiento del cuerpo luteo que en caso de embarazo prolonga su existencia alrededor de ocho semanas. En un ciclo menstrual normal el cuerpo luteo dura unos 12 días, después declinan los niveles hormonales y sobreviene la menstruación. En caso de embarazo el cuerpo luteo subsiste las primeras siete semanas y es estimulado por la gonadotropina coriónica para secretar progesterona hasta que es reemplazado, aproximadamente en 8-10 semanas de gestación por la placenta para dicha secreción.
El mantenimiento del cuerpo luteo, en caso de gestación, se produce por la gonadotropina coriónica que es producida por el blastocito aún no implantado, o por la lámina del trofoblasto, aún precaria. Si antes de ocho semanas de embarazo se quita el cuerpo luteo se aborta, porque bajan los niveles de progesterona. Después de ocho semanas, la progesterona es secretada ya por la placenta. Cuando se incrementan los niveles de hCG, se estimula la secreción de progesterona en la placenta.
Es probable que el cuerpo luteo pueda producir progesterona desde acetato, lo cual es imposible de realizar a la placenta. Además, al principio de la gestación se produce una interrupción de secreción de LH por la pituitaria materna y es por ello que la hCG mantiene el cuerpo luteo. Es muy probable que la interrupción de LH sea debida a la supresión de LHRH por influjo de la hCG que se produce en el blastocito.
Posteriormente el óvulo se implanta en la placenta, y esta comienza a secretar progesterona a partir del colesterol circulante de la sangre materna. Luego, la unidad feto-placenta, comienza la producción de esteroides. En la esteroidogénesis placentaria la gonadotropina coriónica parece estimular el paso de colesterol a pregnenolona y progesterona y también estimula la síntesis de dehidroepiandrosterona (DHEA) por la glándula adrenal fetal.
Es evidente que la hCG juega un papel muy importante en la diferenciación de las gónadas. Existe una gran correlación entre el aumento de excreción de hCG y la morfológica diferenciación de los testículos, y una considerable elevación de testosterona en 12-18 semanas de gestación. Quizá puede establecerse una retroalimentación negativa entre la producción de hCG y la secreción de testosterona, por ello se encuentra en bajas concentraciones al final de la gestación.
También se ha propuesto que la hCG es un agente inmunodepresivo que inhibe la estimulación de linfocitos por agentes mitógenos con fitohemoaglutininas.
Es supremamente importante en el mantenimiento del cuerpo luteo que en caso de embarazo prolonga su existencia alrededor de ocho semanas. En un ciclo menstrual normal el cuerpo luteo dura unos 12 días, después declinan los niveles hormonales y sobreviene la menstruación. En caso de embarazo el cuerpo luteo subsiste las primeras siete semanas y es estimulado por la gonadotropina coriónica para secretar progesterona hasta que es reemplazado, aproximadamente en 8-10 semanas de gestación por la placenta para dicha secreción.
El mantenimiento del cuerpo luteo, en caso de gestación, se produce por la gonadotropina coriónica que es producida por el blastocito aún no implantado, o por la lámina del trofoblasto, aún precaria. Si antes de ocho semanas de embarazo se quita el cuerpo luteo se aborta, porque bajan los niveles de progesterona. Después de ocho semanas, la progesterona es secretada ya por la placenta. Cuando se incrementan los niveles de hCG, se estimula la secreción de progesterona en la placenta.
Es probable que el cuerpo luteo pueda producir progesterona desde acetato, lo cual es imposible de realizar a la placenta. Además, al principio de la gestación se produce una interrupción de secreción de LH por la pituitaria materna y es por ello que la hCG mantiene el cuerpo luteo. Es muy probable que la interrupción de LH sea debida a la supresión de LHRH por influjo de la hCG que se produce en el blastocito.
Posteriormente el óvulo se implanta en la placenta, y esta comienza a secretar progesterona a partir del colesterol circulante de la sangre materna. Luego, la unidad feto-placenta, comienza la producción de esteroides. En la esteroidogénesis placentaria la gonadotropina coriónica parece estimular el paso de colesterol a pregnenolona y progesterona y también estimula la síntesis de dehidroepiandrosterona (DHEA) por la glándula adrenal fetal.
Es evidente que la hCG juega un papel muy importante en la diferenciación de las gónadas. Existe una gran correlación entre el aumento de excreción de hCG y la morfológica diferenciación de los testículos, y una considerable elevación de testosterona en 12-18 semanas de gestación. Quizá puede establecerse una retroalimentación negativa entre la producción de hCG y la secreción de testosterona, por ello se encuentra en bajas concentraciones al final de la gestación.
También se ha propuesto que la hCG es un agente inmunodepresivo que inhibe la estimulación de linfocitos por agentes mitógenos con fitohemoaglutininas.
La estructura del lactógeno placentario es de una molécula polipeptídica con peso molecular de 22.300, compuesta de 191 aminoácidos, y contiene 2 puentes disulfuro. No contiene residuos de carbohidratos. El 85% de sus aminoácidos, 161, son idénticos a la hormona de crecimiento, y la secuencia se parece a la prolactina.
En la gestación humana se comporta como antagonista de la insulina para el metabolismo materno. En roedores se cree que tiene una acción estimulante en la secreción de progesterona, y en el mantenimiento de los grandes niveles de dicha hormona, pero en el humano no es así.
Se secreta en el sincitiotrofoblasto 5-10 días después del óvulo implantado. Su secreción se incrementa al avanzar la gestación y el peso de la placenta. Su producción al término es de aproximadamente el 10% de todas las proteínas producidas.
Los mecanismos mediante los cuales la hormona es secretada, no se han elucidado totalmente. El AMP cíclico, no tiene un rol regulador, mientras que el sistema Inositol-Fosfato-Fosfolipasa C, estimula la producción de hPL.
La regulación autocrina puede deberse a un incremento de los receptores de angiotensina II, los cuales se incrementan durante el segundo trimestre de embarazo.
En la gestación humana se comporta como antagonista de la insulina para el metabolismo materno. En roedores se cree que tiene una acción estimulante en la secreción de progesterona, y en el mantenimiento de los grandes niveles de dicha hormona, pero en el humano no es así.
Se secreta en el sincitiotrofoblasto 5-10 días después del óvulo implantado. Su secreción se incrementa al avanzar la gestación y el peso de la placenta. Su producción al término es de aproximadamente el 10% de todas las proteínas producidas.
Los mecanismos mediante los cuales la hormona es secretada, no se han elucidado totalmente. El AMP cíclico, no tiene un rol regulador, mientras que el sistema Inositol-Fosfato-Fosfolipasa C, estimula la producción de hPL.
La regulación autocrina puede deberse a un incremento de los receptores de angiotensina II, los cuales se incrementan durante el segundo trimestre de embarazo.
Importancia fisiológica
Se ha descrito que compite con los receptores de prolactina en la mama, pero no está claro. Su acción sobre el metabolismo materno parece ir encaminado a asegurar sustratos al feto, principalmente en la última parte de la gestación cuando las necesidades de este se incrementan.
Su principal papel, parece ser el de suministrar glucosa, aminoácidos y minerales al feto desde la madre. Durante la gestación, en la madre, hay niveles de glucosa decrecidos, con una alta concentración de insulina y resistencia a la insulina, además, se presenta un incremento en el plasma de ácidos grasos, se piensa que todo esto ocurre por acción de la hPL que produce lipólisis, inhibe la absorción de glucosa y también se ha dicho que inhibe la gluconeogénesis.
Estudios que se han realizado en ratas normales en embarazo, concluyen que el lactógeno placentario parece tener efectos parecidos a la insulina en el metabolismo glucídico fetal, y que podría contribuir a la acumulación del glucógeno que se produce en las últimas etapas de la gestación de los mamíferos.
A medida que aumenta la gestación y el peso de la placenta crece, la secreción de lactógeno placentario aumenta en todas las especies. Por consiguiente se encontraran concentraciones aumentadas de hPL en las últimas etapas de gestación que es cuando se producen los acúmulos de glucógeno.
En 1985 en estudios realizados en hepatocitos en cultivo, de feto de rata de 20 días de gestación, con un sistema de pretratamiento con lactógeno placentario, se observó, que se atenuaban los efectos inhibidores del glucagón sobre la síntesis de glucógeno. Concluyeron que el hPL inhibe la degradación del glucógeno en hepatocitos fetales. Puede ser entonces, que el lactógeno placentario podría estimular el almacenamiento de glucógeno en hígado fetal por inhibir los efectos glucogenolíticos de glucagón y además por estimular la glucogénesis.
De acuerdo con todas las conclusiones obtenidas de diferentes tipos de estudio, se piensa que es probable que durante el período fetal, el lactógeno placentario, es el encargado de la glucogénesis de los hepatocitos fetales, posteriormente, en el neonato, se encarga la hormona del crecimiento.
Se ha descrito que compite con los receptores de prolactina en la mama, pero no está claro. Su acción sobre el metabolismo materno parece ir encaminado a asegurar sustratos al feto, principalmente en la última parte de la gestación cuando las necesidades de este se incrementan.
Su principal papel, parece ser el de suministrar glucosa, aminoácidos y minerales al feto desde la madre. Durante la gestación, en la madre, hay niveles de glucosa decrecidos, con una alta concentración de insulina y resistencia a la insulina, además, se presenta un incremento en el plasma de ácidos grasos, se piensa que todo esto ocurre por acción de la hPL que produce lipólisis, inhibe la absorción de glucosa y también se ha dicho que inhibe la gluconeogénesis.
Estudios que se han realizado en ratas normales en embarazo, concluyen que el lactógeno placentario parece tener efectos parecidos a la insulina en el metabolismo glucídico fetal, y que podría contribuir a la acumulación del glucógeno que se produce en las últimas etapas de la gestación de los mamíferos.
A medida que aumenta la gestación y el peso de la placenta crece, la secreción de lactógeno placentario aumenta en todas las especies. Por consiguiente se encontraran concentraciones aumentadas de hPL en las últimas etapas de gestación que es cuando se producen los acúmulos de glucógeno.
En 1985 en estudios realizados en hepatocitos en cultivo, de feto de rata de 20 días de gestación, con un sistema de pretratamiento con lactógeno placentario, se observó, que se atenuaban los efectos inhibidores del glucagón sobre la síntesis de glucógeno. Concluyeron que el hPL inhibe la degradación del glucógeno en hepatocitos fetales. Puede ser entonces, que el lactógeno placentario podría estimular el almacenamiento de glucógeno en hígado fetal por inhibir los efectos glucogenolíticos de glucagón y además por estimular la glucogénesis.
De acuerdo con todas las conclusiones obtenidas de diferentes tipos de estudio, se piensa que es probable que durante el período fetal, el lactógeno placentario, es el encargado de la glucogénesis de los hepatocitos fetales, posteriormente, en el neonato, se encarga la hormona del crecimiento.
Se ha encontrado en niveles elevados en mujeres gestantes. En humano, b-lipotropina y ACTH son los productos finales más numerosos en la placenta. No se conoce aún claramente su significado fisiológico.
El principal componente de hCT es una glicoproteína con un peso molecular de 28.000. Se parece más a la tirotropina bovina que a la humana. La hormona hipotalámica (TRH) incrementa la secreción de TSH hipofisiario pero no de tirotropina coriónica. No se sabe cuál es su papel fisiológico de forma clara.
Desde hace mucho tiempo, se tenía conocimiento de que en la placenta se producía una cantidad enorme de esteroides. Inicialmente se pensó que la placenta sintetizaba esteroides de novo desde acetato, igual a como lo hacen las gónadas o la corteza adrenal. Posteriormente se demostró que la placenta es un órgano endocrino incompleto con respecto a la síntesis de esteroides.
Los esteroides se sintetizan a partir del colesterol, pero la síntesis de colesterol desde acetato se realiza por una secuencia de reacciones que tiene como enzima limitante la HMG-CoA reductasa, y la placenta carece de esta enzima.
En 1970 Helling demostró que la placenta utiliza para la síntesis de progesterona el colesterol circulante del plasma materno.
La producción de estrógenos: estradiol, estriol y estrona en las glándulas productoras de esteroides se realiza a partir de la progesterona que pasa a 17-a-hidroxiprogesterona y, posteriormente, a estrogenos, con la pérdida de 2 átomos de carbono, la placenta también carece de la enzima 17-a-hidroxilasa y por consiguiente no puede realizar esta síntesis.
Hasta la 8 semana de gestación, la secreción de progesterona la realiza el cuerpo luteo y se ha demostrado que los blastocitos de varias especies de animales sintetizan esteroides en estas etapas antes de su implantación; sintetizan progesterona y estrógenos. La formación de estos estrógenos se realiza por vía normal desde la progesterona, por ello se encuentran niveles de 17-a-hidroxiprogesterona en plasma que desaparecen a partir de la octava semana de gestación en humano, cuando la placenta es la fuente dominante de secreción.
Estas secreciones estrogénicas del blastocito y las propias de la madre juegan, junto con la progesterona del cuerpo luteo y la hCG de la rudimentaria placenta existente, un papel importante en los procesos de implantación del óvulo.
Los esteroides se sintetizan a partir del colesterol, pero la síntesis de colesterol desde acetato se realiza por una secuencia de reacciones que tiene como enzima limitante la HMG-CoA reductasa, y la placenta carece de esta enzima.
En 1970 Helling demostró que la placenta utiliza para la síntesis de progesterona el colesterol circulante del plasma materno.
La producción de estrógenos: estradiol, estriol y estrona en las glándulas productoras de esteroides se realiza a partir de la progesterona que pasa a 17-a-hidroxiprogesterona y, posteriormente, a estrogenos, con la pérdida de 2 átomos de carbono, la placenta también carece de la enzima 17-a-hidroxilasa y por consiguiente no puede realizar esta síntesis.
Hasta la 8 semana de gestación, la secreción de progesterona la realiza el cuerpo luteo y se ha demostrado que los blastocitos de varias especies de animales sintetizan esteroides en estas etapas antes de su implantación; sintetizan progesterona y estrógenos. La formación de estos estrógenos se realiza por vía normal desde la progesterona, por ello se encuentran niveles de 17-a-hidroxiprogesterona en plasma que desaparecen a partir de la octava semana de gestación en humano, cuando la placenta es la fuente dominante de secreción.
Estas secreciones estrogénicas del blastocito y las propias de la madre juegan, junto con la progesterona del cuerpo luteo y la hCG de la rudimentaria placenta existente, un papel importante en los procesos de implantación del óvulo.
Son secretados por el trofoblasto y juegan un papel muy importante en la implantación y el desarrollo de la glándula mamaria, inducen vasodilatación del lecho uterino vascular, e incrementan la contractilidad uterina regulando diferentes mecanismos subcelulares.
La placenta carece de la enzima 17-a-hidroxilasa y no los puede producir, como en otras glándulas esteroides, a partir de la progesterona, sin embargo tiene gran dotación enzimática y capacidad para la aromatización de andrógenos C19, pero no puede llegar a ellos a partir de moléculas de progesterona C21. Hoy día se sabe que los sustratos androgénicos C19, especialmente la dehidroxiepiandrosterona (DHEA), de la cual procede la estrona (E1) y el estradiol (E2) y la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona (16-a-OH-DHEA) de la que deriva el estriol, proceden de las suprarrenales fetales y maternas el primero y del hígado fetal el segundo.
Las enzimas necesarias para dichas transformaciones son, en primer lugar, la 3-b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa unida a D-4,5 isomerasas, que es el mismo complejo capaz de transformar la pregnenolona en progesterona y que, existe en la placenta. Por dichas enzimas y a partir de los andrógenos C19 citados se llega respectivamente a androstenediona y a 16-a-hidroxidehidroandrostenediona. Para la aromatización a estrona o a 16-a-hidroxiestrona tiene la placenta aromatasas, enzimas microsomales placentarias del tipo de las que provocan la transformación del colesterol en pregnenolona. Estas enzimas son oxidasas de función mixta con intervención del oxígeno molecular, el NADPH y el citocromo P-450. Este complejo parece ser utilizado en la placenta, para la síntesis de todos los esteroides. Se siguen realizando estudios para establecer si está localizado en el retículo endoplásmico o en mitocondrias.
La síntesis de estrógenos requiere 3 hidroxilaciones y una aromatización en el paso de androstenediona a estrona.
Los sustratos androgénicos procedentes de las cápsulas adrenales fetales y maternas llegan a la placenta en forma de sulfatos, pero la placenta tiene una activa sulfatasa en gran cantidad que libera los sulfatos de la dehidroepiandrosterona y a la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona.
La placenta carece de la enzima 17-a-hidroxilasa y no los puede producir, como en otras glándulas esteroides, a partir de la progesterona, sin embargo tiene gran dotación enzimática y capacidad para la aromatización de andrógenos C19, pero no puede llegar a ellos a partir de moléculas de progesterona C21. Hoy día se sabe que los sustratos androgénicos C19, especialmente la dehidroxiepiandrosterona (DHEA), de la cual procede la estrona (E1) y el estradiol (E2) y la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona (16-a-OH-DHEA) de la que deriva el estriol, proceden de las suprarrenales fetales y maternas el primero y del hígado fetal el segundo.
Las enzimas necesarias para dichas transformaciones son, en primer lugar, la 3-b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa unida a D-4,5 isomerasas, que es el mismo complejo capaz de transformar la pregnenolona en progesterona y que, existe en la placenta. Por dichas enzimas y a partir de los andrógenos C19 citados se llega respectivamente a androstenediona y a 16-a-hidroxidehidroandrostenediona. Para la aromatización a estrona o a 16-a-hidroxiestrona tiene la placenta aromatasas, enzimas microsomales placentarias del tipo de las que provocan la transformación del colesterol en pregnenolona. Estas enzimas son oxidasas de función mixta con intervención del oxígeno molecular, el NADPH y el citocromo P-450. Este complejo parece ser utilizado en la placenta, para la síntesis de todos los esteroides. Se siguen realizando estudios para establecer si está localizado en el retículo endoplásmico o en mitocondrias.
La síntesis de estrógenos requiere 3 hidroxilaciones y una aromatización en el paso de androstenediona a estrona.
Los sustratos androgénicos procedentes de las cápsulas adrenales fetales y maternas llegan a la placenta en forma de sulfatos, pero la placenta tiene una activa sulfatasa en gran cantidad que libera los sulfatos de la dehidroepiandrosterona y a la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona.
Regulación de la producción de estrogenos
La estimulación de la síntesis de estrógenos en las gónadas se produce por el FSH y el LH en las células granulosas y en las de Leyding respectivamente. La hCG estimula la conversión de C19-esteroides a estrógenos en placentas humanas perfundidas. El cAMP produce en la placenta la formación de estrógenos y activa la aromatasa. La capacidad de la placenta para producir estrógenos es muy grande y no parece limitada por ningún sistema enzimático, sino más bien es dependiente de la llegada de precursores androgénicos C19. La biosíntesis de estrógenos placentarios es dependiente de la actividad adrenal fetal.
La estimulación de la síntesis de estrógenos en las gónadas se produce por el FSH y el LH en las células granulosas y en las de Leyding respectivamente. La hCG estimula la conversión de C19-esteroides a estrógenos en placentas humanas perfundidas. El cAMP produce en la placenta la formación de estrógenos y activa la aromatasa. La capacidad de la placenta para producir estrógenos es muy grande y no parece limitada por ningún sistema enzimático, sino más bien es dependiente de la llegada de precursores androgénicos C19. La biosíntesis de estrógenos placentarios es dependiente de la actividad adrenal fetal.
La progesterona juega un papel muy importante en la implantación, el mantenimiento del endometrio, el desarrollo de la glándula mamaria y posee un efecto supresivo en la actividad y proliferación de los linfocitos. Se considera la hormona de la gestación y de indudable importancia en su mantenimiento. Se desarrolla en los folículos ováricos que se han roto y, también se forma en la placenta durante la última parte del embarazo.
Antagoniza la acción de los estrógenos en varios tejidos, incluyendo el moco cervical, el epitelio vaginal y las trompas de falopio. Cuando ocurre el embarazo, la progesterona mantiene el cuerpo amarillo, suspende la menstruación y la ovulación. Si no hay fertilización, las hormonas foliculares progestacionales súbitamente disminuyen alrededor del 26 día del ciclo, comenzando nuevamente el ciclo con el sangrado menstrual y él desprendimiento de la pared uterina.
La progesterona se produce a partir del colesterol que proviene del plasma materno. En 1959 Cassmer mostró que ligando el cordón umbilical de fetos durante el 2 trimestre de la gestación no se encontraba disminución del pregnandiol urinario en la madre, demostrando que la síntesis de progesterona se había mantenido independiente del feto. En el mismo experimento se encontraba, una reducción en la excreción de estrógenos que demostraban la contribución del metabolismo fetal en su producción.
La primera cuestión en la biosíntesis de la progesterona, es si el colesterol de la sangre materna lo toma la placenta unido a proteínas de bajo peso molecular (LDL), y si en la placenta existen receptores para este complejo como en tejidos no hepáticos humanos. Se ha establecido que en muchos tejidos humanos no hepáticos hay receptores de membrana de alta afinidad y el complejo LDL-Colesterol es fijado e introducido por absorción endocitósica. Las vesículas de LDL se funden por los lisosomas. Los componentes proteicos de LDL en lisosomas producen aminoácidos y por la hidrólisis de los esteres de colesterol éstos se degradan a colesterol y ácidos grasos. Las células trofoblásticas en cultivo degradan LDL. Todo esto supone una metabolización de LDL-Colesterol por la placenta de forma similar a otros tejidos.
Las LDL estimulan la formación de esteres de colesterol; sin embargo, estos no se encuentran más que pequeñas cantidades en el tejido placentario, también se ha demostrado que la progesterona inhibe una enzima clave acil-CoA-colesterol-acil-transferasa que cataliza la síntesis de dichos esteres. La progesterona se encuentra en grandes cantidades en la placenta por lo que inhibirá la formación de esteres de colesterol.
De esta forma de se puede concluir que la fuente fundamental de la biosíntesis de progesterona en la placenta es el complejo LDL-Colesterol maternal, la síntesis de novo de colesterol es muy limitada y además se ha visto que la presencia de LDL la inhibe.
La biosíntesis de progesterona a partir del colesterol se realiza convirtiendo el colesterol (C27) a C21-esteroides por paso de éste a pregnenolona, como en todos los tejidos productores de esteroides. Este es el primer escalón en la biosíntesis de todas las hormonas esteroides en todos los tejidos endocrinos y el que limita su síntesis. Para ello se rompe el enlace C20-C22 y se pierden 6 átomos de C, los de la cadena lateral del colesterol.
Estos procesos se realizan en la mitocondria, sin embargo, las hidroxilaciones son microsomales con un sistema de transporte electrónico diferente, no por fosforilación oxidativa: el transporte del material reductor arrancado al NADPH es llevado al oxígeno molecular y el último eslabón reductor de oxígeno es el citocromo P-450. Estas oxidasas de función mixta y el citocromo P-450 se han encontrado en tejidos placentarios. La pregnenolona es convertida en progesterona por enzimas 3-a-hidroxiesteroide deshidrogenasa unida a isomerasas D-4,5, isomerasas que se encuentran en placenta y en todos los tejidos productores de esteroides.
Antagoniza la acción de los estrógenos en varios tejidos, incluyendo el moco cervical, el epitelio vaginal y las trompas de falopio. Cuando ocurre el embarazo, la progesterona mantiene el cuerpo amarillo, suspende la menstruación y la ovulación. Si no hay fertilización, las hormonas foliculares progestacionales súbitamente disminuyen alrededor del 26 día del ciclo, comenzando nuevamente el ciclo con el sangrado menstrual y él desprendimiento de la pared uterina.
La progesterona se produce a partir del colesterol que proviene del plasma materno. En 1959 Cassmer mostró que ligando el cordón umbilical de fetos durante el 2 trimestre de la gestación no se encontraba disminución del pregnandiol urinario en la madre, demostrando que la síntesis de progesterona se había mantenido independiente del feto. En el mismo experimento se encontraba, una reducción en la excreción de estrógenos que demostraban la contribución del metabolismo fetal en su producción.
La primera cuestión en la biosíntesis de la progesterona, es si el colesterol de la sangre materna lo toma la placenta unido a proteínas de bajo peso molecular (LDL), y si en la placenta existen receptores para este complejo como en tejidos no hepáticos humanos. Se ha establecido que en muchos tejidos humanos no hepáticos hay receptores de membrana de alta afinidad y el complejo LDL-Colesterol es fijado e introducido por absorción endocitósica. Las vesículas de LDL se funden por los lisosomas. Los componentes proteicos de LDL en lisosomas producen aminoácidos y por la hidrólisis de los esteres de colesterol éstos se degradan a colesterol y ácidos grasos. Las células trofoblásticas en cultivo degradan LDL. Todo esto supone una metabolización de LDL-Colesterol por la placenta de forma similar a otros tejidos.
Las LDL estimulan la formación de esteres de colesterol; sin embargo, estos no se encuentran más que pequeñas cantidades en el tejido placentario, también se ha demostrado que la progesterona inhibe una enzima clave acil-CoA-colesterol-acil-transferasa que cataliza la síntesis de dichos esteres. La progesterona se encuentra en grandes cantidades en la placenta por lo que inhibirá la formación de esteres de colesterol.
De esta forma de se puede concluir que la fuente fundamental de la biosíntesis de progesterona en la placenta es el complejo LDL-Colesterol maternal, la síntesis de novo de colesterol es muy limitada y además se ha visto que la presencia de LDL la inhibe.
La biosíntesis de progesterona a partir del colesterol se realiza convirtiendo el colesterol (C27) a C21-esteroides por paso de éste a pregnenolona, como en todos los tejidos productores de esteroides. Este es el primer escalón en la biosíntesis de todas las hormonas esteroides en todos los tejidos endocrinos y el que limita su síntesis. Para ello se rompe el enlace C20-C22 y se pierden 6 átomos de C, los de la cadena lateral del colesterol.
Estos procesos se realizan en la mitocondria, sin embargo, las hidroxilaciones son microsomales con un sistema de transporte electrónico diferente, no por fosforilación oxidativa: el transporte del material reductor arrancado al NADPH es llevado al oxígeno molecular y el último eslabón reductor de oxígeno es el citocromo P-450. Estas oxidasas de función mixta y el citocromo P-450 se han encontrado en tejidos placentarios. La pregnenolona es convertida en progesterona por enzimas 3-a-hidroxiesteroide deshidrogenasa unida a isomerasas D-4,5, isomerasas que se encuentran en placenta y en todos los tejidos productores de esteroides.
Regulación de la biosíntesis de progesterona
La reducción de la cadena de colesterol (C27) con pérdida de 6 átomos de C, es decir la formación de pregnenolona es estimulada en las distintas glándulas por hormonas pituitarias; en las gónadas por LH y en la corteza suprarrenal por ACTH.
Aunque se ha descrito que es estimulada en la placenta por la hCG, no es clara su actividad.
Se puede afirmar que el factor limitante de dicha producción sería la llegada del colesterol materno por el flujo sanguíneo y también el número de receptores LDL sobre la superficie de las células trofoblásticas.
La reducción de la cadena de colesterol (C27) con pérdida de 6 átomos de C, es decir la formación de pregnenolona es estimulada en las distintas glándulas por hormonas pituitarias; en las gónadas por LH y en la corteza suprarrenal por ACTH.
Aunque se ha descrito que es estimulada en la placenta por la hCG, no es clara su actividad.
Se puede afirmar que el factor limitante de dicha producción sería la llegada del colesterol materno por el flujo sanguíneo y también el número de receptores LDL sobre la superficie de las células trofoblásticas.
La glándula adrenal fetal humana se compone de: médula, zona fetal y zona parecida al adulto o definitiva.
A las seis semanas de gestación en el humano, la glándula adrenal fetal aparece como una condensación de epitelio celómico sobre los riñones. Las células de esa zona son muy parecidas a las que constituyen la zona fetal de los fetos en edad gestacional más avanzada. A las ocho semanas se produce una proliferación de células epiteliales que forman una capa sobre la zona fetal y que constituirá la zona definitiva, la que subsistirá en el período adulto. La zona fetal está compuesta por anchas células poliédricas acidófilas con núcleo grande con las características de las células productoras de esteroides.
La zona definitiva está formada por células basófilas, menos grandes, que se parecen a las células de la zona glomerulosa de la glándula adulta.
En el lapso de 10-20 semanas de gestación, dobla su tamaño. Puede decirse que la glándula adrenal fetal tiene dos veces el peso de los riñones y que los fetos al final de la gestación tienen una zona fetal en la glándula adrenal que comprende aproximadamente el 80% de la glándula total.
Después del nacimiento el peso de la glándula adrenal decrece en el humano desde 8 a 5 g. en cinco semanas y la zona fetal desaparece en el primer año de vida.
A las seis semanas de gestación en el humano, la glándula adrenal fetal aparece como una condensación de epitelio celómico sobre los riñones. Las células de esa zona son muy parecidas a las que constituyen la zona fetal de los fetos en edad gestacional más avanzada. A las ocho semanas se produce una proliferación de células epiteliales que forman una capa sobre la zona fetal y que constituirá la zona definitiva, la que subsistirá en el período adulto. La zona fetal está compuesta por anchas células poliédricas acidófilas con núcleo grande con las características de las células productoras de esteroides.
La zona definitiva está formada por células basófilas, menos grandes, que se parecen a las células de la zona glomerulosa de la glándula adulta.En el lapso de 10-20 semanas de gestación, dobla su tamaño. Puede decirse que la glándula adrenal fetal tiene dos veces el peso de los riñones y que los fetos al final de la gestación tienen una zona fetal en la glándula adrenal que comprende aproximadamente el 80% de la glándula total.
Después del nacimiento el peso de la glándula adrenal decrece en el humano desde 8 a 5 g. en cinco semanas y la zona fetal desaparece en el primer año de vida.
Las dos sustancias que principalmente segrega la glándula adrenal fetal son: Dehidroepiandrosterona (DHA) en forma de sulfato y el Cortisol. El primero se sintetiza en la zona fetal y el segundo en la definitiva.
La dehidroepiandrosterona sulfato (DHAS) se sintetiza a partir de acetato o de colesterol. También puede ser formada la DHAS por conversión directa, desde otros sulfatos de esteroides, comenzando la vía desde sulfato de colesterol hasta DHAS.
El paso desde DHAS a 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona (16-a-OH-DHAS) se realiza escasamente en la glándula adrenal fetal. Esta conversión se verifica en el hígado fetal, posteriormente ambas sustancias sirven como sustratos en la placenta para dar estrógenos: DHAS produce estradiol y 16-a-OH-DHAS produce estriol.
En la zona definitiva el cortisol puede ser formado por síntesis desde la progesterona de la madre, o de novo desde LDL-Colesterol. No se conoce con exactitud cual de las dos vías es la más utilizada. Pero parece que la capacidad de la glándula adrenal fetal para secretar progesterona es pequeña y además, existe una deficiencia del complejo 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa-isomerasas.
La síntesis de cortisol va aumentando a medida que avanza la gestación: 6.9 ng/ml en el cordón umbilical de fetos de trece semanas hasta 70 ng/ml al final de la gestación. La producción de DHAS también va aumentando desde 60 ng/ml a las dieciséis semanas, a 1-2 mg/ml a término. En el humano esta sustancia perdura la primera semana de vida extrauterina y después declina probablemente reflejando atrofia de la zona adrenal fetal.
La corteza adrenal fetal en la zona definitiva secreta desoxicorticosterona y aldosterona. Estas secreciones comienzan en el humano a las 10-20 semanas de gestación y aumenta al final de ella.
Existe una gran transferencia materna de cortisol al feto a través de la placenta. Mucha parte de este cortisol materno se encuentra en el feto en forma de corticosterona. En el feto los niveles de corticosterona son 5-10 veces más altos que en la circulación materna. El cortisol también pasa del feto a la madre.
En el feto también ocurre una transformación de cortisona a cortisol, ya que varios tejidos fetales incluyendo pulmón, riñón, membrana amniótica e hígado tienen la actividad enzimática de la 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11-HDS). Es probable que la actividad de esta enzima esté regulada por un esteroide segregado en la glándula adrenal fetal y quizá podría tener efectos tróficos en el crecimiento de la zona fetal de dicha glándula.
Esta cooperación entre feto y placenta para la síntesis de estrógenos necesarios en la gestación, se producen solamente en el mono y en el hombre.
La dehidroepiandrosterona sulfato (DHAS) se sintetiza a partir de acetato o de colesterol. También puede ser formada la DHAS por conversión directa, desde otros sulfatos de esteroides, comenzando la vía desde sulfato de colesterol hasta DHAS.
El paso desde DHAS a 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona (16-a-OH-DHAS) se realiza escasamente en la glándula adrenal fetal. Esta conversión se verifica en el hígado fetal, posteriormente ambas sustancias sirven como sustratos en la placenta para dar estrógenos: DHAS produce estradiol y 16-a-OH-DHAS produce estriol.
En la zona definitiva el cortisol puede ser formado por síntesis desde la progesterona de la madre, o de novo desde LDL-Colesterol. No se conoce con exactitud cual de las dos vías es la más utilizada. Pero parece que la capacidad de la glándula adrenal fetal para secretar progesterona es pequeña y además, existe una deficiencia del complejo 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa-isomerasas.
La síntesis de cortisol va aumentando a medida que avanza la gestación: 6.9 ng/ml en el cordón umbilical de fetos de trece semanas hasta 70 ng/ml al final de la gestación. La producción de DHAS también va aumentando desde 60 ng/ml a las dieciséis semanas, a 1-2 mg/ml a término. En el humano esta sustancia perdura la primera semana de vida extrauterina y después declina probablemente reflejando atrofia de la zona adrenal fetal.
La corteza adrenal fetal en la zona definitiva secreta desoxicorticosterona y aldosterona. Estas secreciones comienzan en el humano a las 10-20 semanas de gestación y aumenta al final de ella.
Existe una gran transferencia materna de cortisol al feto a través de la placenta. Mucha parte de este cortisol materno se encuentra en el feto en forma de corticosterona. En el feto los niveles de corticosterona son 5-10 veces más altos que en la circulación materna. El cortisol también pasa del feto a la madre.
En el feto también ocurre una transformación de cortisona a cortisol, ya que varios tejidos fetales incluyendo pulmón, riñón, membrana amniótica e hígado tienen la actividad enzimática de la 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11-HDS). Es probable que la actividad de esta enzima esté regulada por un esteroide segregado en la glándula adrenal fetal y quizá podría tener efectos tróficos en el crecimiento de la zona fetal de dicha glándula.
Esta cooperación entre feto y placenta para la síntesis de estrógenos necesarios en la gestación, se producen solamente en el mono y en el hombre.
4.2.2. Regulación de las secreciones de la zona definitiva y zona fetal en la glandula adrenal
Tanto la zona fetal en su producción de DHAS, como la definitiva que produce cortisol se estimulan por el ACTH y por la a-MSH en menor grado. Ambas sustancias son secretadas por la pituitaria fetal.
En humanos se ha observado, que al suprimir el ACTH en el feto con dexametasona se disminuye la producción de DHAS en un 60% y el cortisol en un 90%. Por estos resultados, se piensa que existe otro péptido fetal que estimula y regula la producción de DHAS, y que también estimularía el crecimiento de la zona fetal en dicha época.
La gonadotropina coriónica incrementa la secreción in vitro de DHAS. Esta estimulación explicaría el crecimiento de la zona fetal en fetos anencefálicos.
Se ha pensado que la angiotensina, podría producir estimulación de la glándula adrenal, lo mismo se cree del factor de crecimiento epidérmico.
Se ha sugerido que otras hormonas como: prolactina y GH, pueden tener una acción estimuladora sobre la glándula adrenal, ya que sus niveles se encuentran elevados en época fetal.
La secreción de progesterona y desoxicorticosterona decrecen a medida que avanza la gestación, lo cual supone que los sistemas enzimáticos para su transformación en aldosterona y cortisol se activan, ya que, en efecto, estas hormonas aumentan al fin de la gestación.
La aldosterona no se estimula por el ACTH, aumenta siguiendo incrementos de potasio en el medio.
Con respecto a las secreciones de la médula fetal se sabe que son muy deficientes y que las catecolaminas maternas atraviesan la placenta.
Tanto la zona fetal en su producción de DHAS, como la definitiva que produce cortisol se estimulan por el ACTH y por la a-MSH en menor grado. Ambas sustancias son secretadas por la pituitaria fetal.
En humanos se ha observado, que al suprimir el ACTH en el feto con dexametasona se disminuye la producción de DHAS en un 60% y el cortisol en un 90%. Por estos resultados, se piensa que existe otro péptido fetal que estimula y regula la producción de DHAS, y que también estimularía el crecimiento de la zona fetal en dicha época.
La gonadotropina coriónica incrementa la secreción in vitro de DHAS. Esta estimulación explicaría el crecimiento de la zona fetal en fetos anencefálicos.
Se ha pensado que la angiotensina, podría producir estimulación de la glándula adrenal, lo mismo se cree del factor de crecimiento epidérmico.
Se ha sugerido que otras hormonas como: prolactina y GH, pueden tener una acción estimuladora sobre la glándula adrenal, ya que sus niveles se encuentran elevados en época fetal.
La secreción de progesterona y desoxicorticosterona decrecen a medida que avanza la gestación, lo cual supone que los sistemas enzimáticos para su transformación en aldosterona y cortisol se activan, ya que, en efecto, estas hormonas aumentan al fin de la gestación.
La aldosterona no se estimula por el ACTH, aumenta siguiendo incrementos de potasio en el medio.
Con respecto a las secreciones de la médula fetal se sabe que son muy deficientes y que las catecolaminas maternas atraviesan la placenta.
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