BIOQUIMICA PERINATAL

 Mecanismos de transporte en la transferencia placentaria

El paso de moléculas de la circulación materna a la fetal o viceversa se denomina TRANSFERENCIA PLACENTARIA. Por la existencia de la Barrera Placentaria, el paso de estas moléculas esta controlado por lo que se requiere  mecanismos de transportes. En la placentas se han descrito diversos mecanismo de transporte, tales como:

Difusión: Regida por la Ley de Fick, la  velocidad de transferencia disminuye con el tamaño de la molécula y la hidrosolubilidad. Ejemplos: ácidos grasos, electrolitos, gases.
Difusión Facilitada: Aumenta de forma especifica el coeficiente de difusión de la sustancia. Se precisa de transportador estereoespecífico. El transporte de difusión facilitada coexiste con un componente de difusión simple. Ejemplos: glucosa, lactato.
Transporte activo: Contra gradiente, especifico y dependiente de energia. Mediados por transportadores. Ejemplos: algunos cationes, vitaminas hidrosolubles, aminoácidos.
Arrastre por el solvente: El crecimiento fetal supone aumento progresivo de espacios intercelulares. Paso paracelular. Ejemplo: electrolitos.
Procesos vesiculares: Mediados por receptores de membranas. Ejemplo: transporte de grandes moléculas.
Ruptura de vasos sanguíneos o Trofoblasto, abertura de poros, actividad fagocítica. Puede ser ocasional.  Ejemplo: transporte de hierro.

La barrera placentaria por lo complejo de su anatomía, no puede ser  ya  considerada como una simple membrana semipermeable, ya que para el paso de sustancias a través de ella existen diversos factores que influyen (anatómicos, fisiológicos y  bioquímicos). Entre ellos tenemos:

• El flujo sanguineo materno y fetal equilibrado (coeficiente de flujos materno/fetal entre 0.5 y 1.5.
• Condición de la barrera placentaria y la plasticidad de la placenta.
• Concentración sanguineas de sustancias. Gradiente de concentración madre y feto.
• Metabolismo  placentario . Ejemplo: la placenta consume 50% de la glucosa que entra.

3.5. Transferencia  placentaria de metabolitos

Glucosa.
    Es el principal sustrato del metabolismo energético del feto. La concentración sanguínea en el feto es inferior que en la madre.

• Origen mayoritario materno.
• Concentración sanguínea de glucosa en el feto  es  inferior a  la de  la madre.
• El flujo neto de glucosa del feto a la madre se realiza a favor de un gradiente de concentración.( Transferencia neta)
• Transporte mediado por transportador (saturable).
• Especificidad. Mayor afinidad D-Isómeros  de las hexosas. (D-glucosa, D-manosa, D-galactosa, 3 metil –glucosa, 2 desoxiglucosa.
• Los L-isomeros y las D-cetosas (ejm D-fructosa) y los derivados glucósidos del carbono 1 son pobremente reconocidos.
• Sistema de transporte difusión facilitada
• El KM de la glucosa en la placenta es superior a la glicemia materna.
• La velocidad de transporte depende de la glicemia materna.
• Es insensible a la acción de la insulina (posee pocos transpotadores)
• Alteran  la transferencia neta de glucosa a través de la placenta:
• La insulina fetal
• Los eritrocitos como transportadores de glucosa pueden alterar el gradiente de concentración (capacidad de transporte muy superior a la de su utilización. Sin embargo no se conoce la repercusión exacta que tiene madre a feto.

Transferencia de aminoácidos

• La concentración sanguínea fetal de los aminoácidos es superior a la materna.
• La concentración intratofoblástica de aminoácidos es superior a la del plasma fetal y materno.
• La captación de aminoácidos por la placenta es superior a la del hígado materno.
• La captación fetal de aminoácidos está destinada a síntesis de proteínas y metabolismo oxidativo.
• En el trofoblasto el transporte activo de aminoácidos es dependiente de  sodio (contrasporte de a.a acoplado al gradiente de concentración electroquímico de sodio, generado por la ATPasa sodio- potasio dependiente, presente en  el lado basolateral del trofoblasto).
• ATPasa- cálcio.  El ácido  etacrínico inhibe la actividad enzimática y el transporte trofoblástico de aminoácidos (a-aminoisobutirato en trofoblasto humano).
• Sistemas de transporte de los aminoácidos   neutros ( ramificados o no).
En la especie humana:
• Aminoácidos no ramificados de cadena corta e iminoácidos (glicina, prolina, alfa aminoisobutirato) son transportados por el sistema A, sustrato mas representativo metil-aminoisobutirato.
• Aminoácidos neutros ramificados (valina, isoleucina), sistema L, sustrato representativo BCH.
• Aminoácidos ramificados de cadena larga (alanina, serina, treonina, glutamina), sistema ASC, también son transportados por los otros sistemas  20% por ASC, 40%  por el A, 40% por el L.
• El transporte de aminoácidos neutros (ramificados y no ramificados) es dependiente de Magnesio y activado por la ATPasa sodio/potasio
• El transporte es específico para los L-aminoácidos frente a sus D-isómeros.
• Proceso saturable.
• Dependiente de la concentración sanguínea.
• La cinética se caracteriza por una  KM  elevada, en el lado materno y fetal de la placenta.
• Velocidades máximas son elevadas.
• La transferencia placentaria de aminoácidos es dependiente de las concentraciones y del flujo sanguíneo.
• La placenta (trofoblasto) tiene una elevada capacidad de captación y acumulación de ácido aspártico y glutámico frente a otros aminoácidos.
•  El ácido glutámico captado del plasma fetal  se transforma en glutamina y vuelve al compartimiento fetal.
• Aminoácidos ácidos tienen elevada capacidad acumulativa y el sistema de transporte aniónico no es compartido con otros aminoácidos.
• Aminoácidos básicos son transferidos en contra de gradiente , dependiente de sodio y oxígeno.
• Los tejidos fetales son responsables de la síntesis de novo de aminoácidos( ejm taurina o aminoácidos ácidos), siempre  que éstos no sean esenciales para el feto.

Fenómenos reguladores de actividad
Efecto de preincubación: 

Fase de represión
    Tejido en fase de represión por la presencia de aminoácidos transportados por el sistema A. La ocupación de los transportadores, inhibe la  transcripción  de mRNA  que sirve para síntesis  proteínas del sistema de transporte activa la producción de mRNA para la síntesis de proteínas inactivadoras del sistema de transporte. Y fase de desrepresión  es contraria, depende de la  síntesis de proteínas( transcripción), aumenta la velocidad máxima del sistema de transporte (aumenta el número de transportadores del sistema A en la membrana plasmática), no modifica su afinidad por los aminoácidos.
    Los transefectos  son los efectos sobre la actividad de transporte ocasionados por los aminoácidos desde el otro lado de la membrana plasmática, que no requieren de la   síntesis de proteínas , que no sean constitutivos(no significarían cambios en el número de transportadores del sistema localizado en la membrana plasmática) saturables. Transestimulación (difusión de intercambio acelerada): facilita el transporte de aminoácidos tras elevar la concentración intracelular del aminoácido, efecto de contratransporte (influjo y eflujo simultáneo de aminoácidos), acelera el inercambio de aminoácidos a través de la membrana (ejm fenilananina–sistema L). Transinhibición es contraria.
-    No se han podido demostrar efectos directos y consistentes de insulina, cortisona,
gonadotropina coriónica, tetosterona y progesterona sobre la actividad del transporte
de aminoácidos.
- La liberación de acetil-colina por la placenta  facilita el transporte trofoblástico de
aminoácidos a través de receptores muscarínicos, crea un influjo de calcio, aumenta la conductancia de potasio, se hiperpolariza la membrana y  facilita el cotransporte de sodio y aminoácidos. La activación directa de la actividad  de transporte de aminoácidos a través de la membrana plasmática del trofoblasto.
- El ciclo de los g-glutamil aminoácidos (Meister) el metabolito oxoprolina   o gamma-glutamilaminoácidos juega un papel modulador en la transferencia feto placentaria de alanina y su incorporación a las proteínas totales, regulando la actividad de la g-glutamil transpéptidasa (ratas).
- Se han propuesto dos rutas placentarias distintas en la transferencia placentaria de la madre al feto a través de los canales  intracelulares placentarios para los aminoácidos neutros ramificados: difusión constante al feto del contenido de aminoácidos libres del trofoblasto en equilibrio , con el recambio de proteínas trofoblásticas; paso de la madre al feto a través de canales intracelulares placentarios, el lado fetal de la placenta también  posee transportadores para aminoácidos .

    La presencia de aminoácidos transportados por el sistema A, inhibe transcripción del mRNA  para la síntesis de transportador, activa la producción de mRNA para la síntesis de proteínas inactivadoras del sistema.

Lactato

• Sistema de transporte difusión facilitada.
• Concentración en plasma fetal es superior a la materna.
• La placenta humana  in vitro metaboliza  la glucosa por la  vía glucolitica (hasta el 90% a término)
• La  placenta  contiene elevadas  actividades de las enzimas piruvato deshidrogenasa y lactato deshidrogenasa.
• Formación de lactato a partir de alanina vía alanina amino transferasa aunque    esté a  bajas concentraciones, en condiciones de perfecta oxigenación;  el  90%  del lactato producido en la placenta se libera hacia la madre.
• El feto humano produce lactato.

Glicerol

• Sistema de transporte difusión.
• La concentración plasmática de glicerol es superior en la madre que en el feto.
• La transferencia del glicerol materno al fetal es inferior al de la glucosa y  los  aminoácidos, en esto influye de que la permeabilidad de la placenta al glicerol es mucho menor y por otra parte las concentraciones en plasma son mucho menores.
• La unidad feto-placentaria lo utiliza para la síntesis de lípidos y este consumo es el factor que determina el gradiente de concentración entre la sangre arterial materna y la sangre fetal.

Acidos grasos

• La concentración  materna es superior en el plasma a la fetal.
• En humanos la placenta posee baja permeabilidad para los ácidos grados.
• Sistema de transporte difusión.
• Luego de su disociación de la albúmina (transportador plasmático).
• Por último se establece un equilibrio trofoblastico con alguna proteína ligadora de ácidos grasos.

Otro  posible mecanismo de transferencia  de ácidos grasos  de la madre al  feto supone un  intermedio de esterificación de los ácidos grasos libres en triglicéridos y fosfolípidos en la placenta liberando los ácidos grasos libres en el lado fetal (lipoproteín lipasa  placentaria) (en ratas).

Lipoproteinas

    La captación o utilización de el trofoblasto humano de lipoproteínas (VLDL,LDL,HDL)
Enzima: lipoproteín lipasa placentaria. Ubicación: polo materno de la placenta.

Cuerpos cetónicos

• Las enzimas mitocondriales necesarias para la utilización de cuerpos cetónicos están presente en el cerebro  u otros tejidos fetales de la rata y los humanos.
• El 3-[U-¹⁴C]-hidroxibutirato , la placenta y los tejidos fetales lo utilizan para la síntesis de ácidos grasos y colesterol.
• En situaciones de ayuno se incrementa la concentración materna de cuerpos cetónicos las concentraciones fetales aumentan en paralelo (rata).
• Concentración materna de b-OH-butirato y acetoacetato mayor en plasma fetal (oveja).

Relaciones entre estructura, metabolismo y transferencia placentaria  de metabolitos.
    La transferencia placentaria está condicionada por la  estructura de la placenta y las necesidades metabólicas de la unidad feto placentaria.
    Disminuye su superficie relativa de intercambio: superficie total frente a masa feto placentaria.
    Hasta las 35 0 36 semanas de gestación crece por proliferación celular, el resto por hipertrofia celular.
    Aumenta el aporte de nutrientes (glucosa y aminoácidos) por su capacidad funcional.

Procesos compensadores

•  Aumento de la vascularización- aumenta eficiencia de la difusión de sustancias a través de la barrera placentaria.
•  Aumento de la capacidad bioquímica de transporte: envejecimiento de  la placenta.  disminución de la capacidad de aculación (ratas y humanos).
•  Alta capacidad de reserva funcional-emplazada en el tiempo- inhabilitación de un 30% de las vellosidades por: deposición de fibrina e.i  y  trombosis de arterias placentarias fetales. no afecta el desarrollo fetal.
• Potencial de crecimiento de la placenta no se agota en situaciones patológicas o extremas.
• Condición de barrera placentaria:  permeabilidad y necesidades metabólicas fetales.

3.6. Modulación del paso de metabolitos a través de la placenta

    Estando los mecanismo de transporte plenamente desarrollados, las características de transferencias de nutrieres al feto estarían determinadas por la naturaleza del mecanismo de transporte; pero existen otros factores que son los que realmente determinan la magnitud de la transferencia. Entre los que se pueden reconocer unos factores maternos y otros fetales, que equivalen a la oferta materna y la demanda fetal. Existen otros factores que también influyen en la transferencia como son:

3.6.1. Concentración arterial materna de nutrientes

Glucosa
    Se ha observado que durante el embarazo, existe un notable aumento post-prandial de los niveles circulantes de  nutrientes, probablemente por resistencia de los tejidos a la insulina. De hecho se conoce que hay una relación directa entre la glicemia materna y la fetal, esto indica que cuanto mayor sea la glicemia materna mayor es la transferencia de glicemia al feto, se ha observado que durante el ayuno de la madre desciende su glicemia y también la fetal. Hay muchos estudios experimentales que evidencian estos hechos, y se puede concluir que aunque el gradiente de concentración entre la madre y el feto es el que determina la velocidad de transferencia de la glucosa, la glicemia es la variable independiente del sistema  y por lo tanto el principal valor determinante de la transferencia de glucosa al feto.

Aminoácidos
    El feto utiliza  los aminoácidos fundamentalmente para la síntesis proteica, aunque una pequeña porción es utilizado en el metabolismo energético. Al igual que la glucosa hay relación directa entre la concentración de aminoácidos materno y fetal. O sea hay relación lineal entre los aminoácidos materno y fetal. En estudios de experimentación se ha demostrado que al someter a un animal a la ayuna, disminuyen los niveles de aminoácidos gluconeogénicos  materno y fetal (ratas). Ayuno de 48 h  se acompaña de un descenso de la concentración arterial materna de  alanina.

Glicerol
    En estudios experimentales con animales en ayuna, la transferencia placentaria del glicerol en la rata  alimentada y la que estaban en ayuna de 48 h no era significativamente distinta. Se interpreta en función a la disminución del flujo sanguíneo a la placenta por el estado de ayuno.

3.6.2. Flujo sanguíneo a la placenta
    Es evidente que el flujo sanguíneo es un factor muy importante en la transferencia de sustancias materno-fetal. A lo largo de la gestación hay un aumento del flujo sanguíneo uterino, pero este no es uniforme a todas las estructura del útero, ya que  a partir de la mitad  de la gestación  este permanece constante para el miometrio y la decidua y aumenta a la placenta por efecto de los estrógenos, que producen vasodilatación  mediada por la prostaglandina E. Durante la gestación, la placenta es la principal productora de  estrógenos  y los niveles plasmáticos de esta hormona aumentan a medida que avanza el embarazo, en consecuencia el flujo sanguíneo aumenta en la ultima fase de la gestación y el suministro de nutrientes del feto también aumenta.
    Luego de varios estudios se concluye que la reducción del flujo sanguíneo a las placentas produce una disminución  en la transferencia (como consecuencia de la menor oferta materna de aminoácidos a la placenta) de glucosa y de aminoácidos siendo la última mucho más intensa, por  que  la demanda fetal  con respecto a la oferta materna es muy superior para la alanina que para la glucosa.

3.6.3. Consumo fetal de nutrientes
    Estudios experimentales en animales, demostraron que la estimulación de la utilización de glucosa (administrando insulina ó tolbutamina al feto para producir hiperinsulinemia) aumentaba la transferencia placentaria de la glucosa. Y esto hace concluir que la estimulación de la utilización de glucosa fetal, conlleva secundariamente un aumento de transferencia placentaria desde la madre al feto glucosa.
    Con respecto a los aminoácidos concentraciones de insulina mayores a 150 U/ml ejercen un efecto estimulador sobre la transferencia de alanina al feto
 

3.6.4. Sensibilidad de la placenta a la insulina: efecto sobre los procesos de transporte
    Se ha observado en estudios de animales que la infusión de insulina a la madre no modifica la captación placentaria  de glucosa por la placenta ni el feto (oveja)
    En ratas una alta concentración de insulina en la placenta no produjo ningún efecto aparente sobre la metabolización de la glucosa por la placenta ni sobre su transferencia al feto.(bajo número de receptores)
    Sobre los aminoácidos sólo estudios in vitro la insulina estimulaba en placenta humana, y no en cobaya, en otro no observaron efecto de la insulina (a nivel de placenta) sobre la transferencia de aminoácidos al feto.