Especialidades médicas

Ingeniería genética

ATryn es el nombre comercial de una forma recombinante de laantitrombina humana alfa, AT.¹ Es el primer medicamento aprobado por laAdministración de Fármacos y Alimentos. estadounidense (FDA) para el tratamiento de humanos, producido mediante el uso de animales genéticamente modificados, cosa que ocurrió el 6 de febrero de 2009.² En la Unión Europea había sido aprobado el 28 de julio de 2006.¹

Su principio activo es obtenido utilizando cabras que han sido modificadas para que su leche contenga antitrombina humana.- .................................................:http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=e5eb7a4847435ac08e4760bde475ec5533f6266f&writer=rdf2latex&return_to=ATryn

Bases Resumen de Acción Regulatoria - ATryn

Bases Resumen de Acción Reguladora

Fecha	04 de febrero 2009
Desde	Romano Drews, Presidente del Comité
Sujeto	Bases Resumen de Acción Reguladora
BLA #  Suplemento #	STN 125284/0
Solicitante	GTC Biotherapeutics, Inc. (GTC)
Fecha de presentación	08 de agosto 2008
PDUFA Meta Fecha	07 de febrero 2009
Nombre Propietario /  nombres establecidos (USAN)	ATryn / antitrombina (Recombinante)
Las formas de dosificación	Polvo liofilizado; aproximadamente 1.750 UI / vial
Indicación propuesto (s)	La prevención de eventos tromboembólicos peri-operatorio y peri-parto en pacientes con deficiencia de antitrombina hereditaria
Acción Sugerida:	Aprobación
Autoridad signatario (s)  Acción	Oficinas signatarias Autoridad: Albahaca Golding____________________________ â-¡ estoy de acuerdo con la revisión de resumen  â-¡Estoy de acuerdo con la revisión de resumen e incluir una revisión o addendum separado para agregar más análisis   â-¡Yo no coincido con la opinión de resumen e incluir una revisión o addendum separado María Malarkey __________________________ â-¡ estoy de acuerdo con la revisión de resumen  â-¡Estoy de acuerdo con la revisión de resumen e incluir una revisión o addendum separado para agregar más análisis   â-¡Yo no coincido con la opinión de resumen e incluir una revisión o addendum separado

Material de Opinión / consultadas Lista de documentación específica utilizada en la compilación SBRA
Examen Clínico	Nisha Jain
Statistical Review	Paul Hsieh
Farmacología Clínica	Iftekhar Mahmood
Farmacología / Toxicología Comentario	Evi Struble
CMC Review / instalaciones	Romano Drews / Chiang Syin
Revisión biomonitoreo	Joseph Manik
Medicina Veterinaria	Philip Snoy
Etiquetado	Maryann Gallagher
EIR	Chiang Syin / romana Drews
Comité Asesor Transcripción	09 de enero 2009
Centro de Medicina Veterinaria FONSI	29 de enero 2009

1. Introducción

ATryn, para inyección, Antitrombina (recombinante) es un producto nanofiltrada, estéril, terminal de calor-tratada. ATryn se suministra como un polvo liofilizado en viales de un solo uso de vidrio. ATryn se administra por inyección intravenosa después de la reconstitución con el volumen adecuado de agua estéril para inyección (USP). ATryn está indicado para la prevención de eventos tromboembólicos perioperatoria y peri-parto en pacientes con deficiencia de antitrombina hereditaria.

2. Antecedentes

La antitrombina (AT) desempeña un papel central en la regulación de la hemostasia. AT es el inhibidor principal de la trombina y el Factor Xa, proteasas de serina, que desempeñan un papel fundamental en la coagulación de la sangre. AT neutraliza la actividad de la trombina y el factor Xa mediante la formación de un complejo que se elimina rápidamente de la circulación sanguínea. La capacidad de la antitrombina para inhibir la trombina y el factor Xa se puede mejorar por mayor que 300 a 1000 veces cuando AT se une a la heparina.

El ingrediente activo en ATryn es una forma recombinante de AT humano (RAT). rata se produce por tecnología de ADN recombinante utilizando cabras ingeniería genética en la que la secuencia de ADN para la antitrombina humana se ha introducido junto con una secuencia de ADN específico de la glándula mamaria, que dirige la expresión de la rata en la leche. Las cabras en el que se produce rata son USDA certificada tembladera libre, vacunados, y controlada por agentes patógenos específicos.

La secuencia de aminoácidos de rata es idéntica a la de la antitrombina derivado de plasma humano (PDAT).rata y pd en ambos contienen seis residuos de cisteína que forman tres puentes disulfuro y 3-4 restos de carbohidratos N-ligados. Pero rata difiere de PDAT de manera significativa en el perfil de glicosilación. Esto se traduce en un aumento de la afinidad de heparina (alrededor de cuatro veces) y la disminución de la vida media de 3 a 4 días para que PDAT a alrededor de 10 horas para rata. El funcional in vitro de ensayo para la potencia de la rata no se ve afectado ya que se realiza en presencia de exceso de heparina.

GTC Biotherapeutics (GTC) ha presentado una (balanceo) Solicitud de Licencia Biológica originales (BLA) para ATryn en enero de 2008. El módulo clínica que desencadenó la línea de tiempo PDUFA se ha presentado en agosto de 2008. ATryn ha sido designado como medicamento huérfano. La pista y la prioridad opinión de rápido se ha concedido en diciembre de 2007 y agosto de 2008, respectivamente.

Esta solicitud se presentó en la reunión del Comité Asesor de la sangre Productos (BPAC) el 9 de enero de 2009. El Comité estuvo de acuerdo con la evaluación de la FDA que no hay datos de seguridad y eficacia suficientes para respaldar la indicación propuesta. El comité también se mostró de acuerdo con la evaluación de la FDA con respecto a la necesidad de realizar estudios de post comercialización.

ATryn ha sido aprobada por las autoridades reguladoras de la Unión Europea para la prevención de la enfermedad tromboembólica perioperatoria en pacientes con deficiencia hereditaria en agosto de 2006.

3. Química Fabricación y controles (CMC) e Instalaciones

Fabricación general Resumen

Manada de cabras y de recogida de leche transgénicos (material de origen)

La cabra transgénica se obtuvo después de la microinyección de la construcción de ADN (transgén) en la pro-núcleo de un embrión de cabra. El transgén comprende del ADNc de AT humana y los elementos reguladores (promotor) del gen de la caseína beta de cabra. El promotor impulsa la expresión de rata en la glándula mamaria. La selección de la primera cabra transgénica (fundador macho) se basa en la integridad de la secuencia de ADN, la capacidad de transmisión de la línea germinal de transgén, y el nivel de rata en la leche.

Cría de cabra se logra mediante una combinación de reproducción natural y la inseminación artificial. Para asegurar la continuación de la fabricación, un --b (4) --- sistema bancario animal transgénico ha sido establecida, ------------------- b (4) - -------------------------------------------------- --------------- contiene masculino calificado y cabras, y el semen de machos cabríos calificados. La estabilidad genética del transgén se ha demostrado hasta siete generaciones de cabras. Los pasos adicionales para el control de la estabilidad genética de las cabras de producción se han añadido siguientes recomendaciones CBER. Calificación de cabras a la manada de producción se basa en la determinación del genotipo, la evaluación de la composición de la leche y el contenido de la rata, microbiológico y de detección agente accidental de la leche, y el examen general de salud de los animales. El material original (leche) se obtiene de no cualificado, congelado, y enviado a --------- b (4) --------------- (fabricante por contrato para BDS) instalaciones para la purificación y posterior procesamiento.

Con el fin de optimizar la consistencia del material fuente, que muestra cierta variabilidad con respecto a la composición de la leche y los atributos de molécula de rata (es decir, perfil de glicosilación) dependiendo de la sincronización de los animales de producción o la lactancia, una estrategia de mezcla de leche se ha incorporado. Composición piscina leche se prueba antes de entrar en el proceso de purificación. La firma estuvo de acuerdo en los cambios propuestos por CBER acera del alcance de los límites de prueba y aceptación. La revisión de los datos presentados demostraron que el nivel aceptable de consistencia se ha logrado.

Las actividades relacionadas con la producción transgénica de rata en cabras han sido inspeccionadas por CBER. Por otra parte, la seguridad de la operación de la granja y su potencial impacto ambiental ha sido verificada durante la visita realizada por el Centro de Medicina Veterinaria (CVM) de la FDA.

Purificación de la sustancia farmacológica ATryn (DS)

Purificación comienza con la descongelación, la puesta en común y la aclaración del material de origen, seguido de etapas de filtración, tres columnas de cromatografía (----------- b (4) ------------- -------------------------------------------------- ----), y la filtración a través de un nano-filtro de retención de virus. El DS se formula antes de las etapas finales de producción. Un montón de rata se fabrican en forma de campaña.

El proceso de purificación de rata ha sido validado en una serie de escala reducida y los estudios a escala real de validación de procesos. Los estudios se realizaron de acuerdo con el protocolo y las muestras derivadas de cada uno de las unidades de operación fueron sometidos a las pruebas microbiológicas y bioquímicas. Se hizo especial hincapié en la eliminación de los procesos y las impurezas relacionadas con el producto, la pureza del producto, y el rendimiento. Además, el perfil de glicosilación producto ha sido supervisado durante todo el proceso de purificación. Los límites de los criterios de prueba y aceptación propuestas en proceso fueron evaluados y decididos a ser aceptable.

Durante el desarrollo del proceso de purificación de la rata, GTC incorpora una etapa de nanofiltración. Además de revalidación de las etapas de purificación, la firma demostró comparabilidad física y bioquímica de material no nano-filtrada y rata nano-filtración. Además, GTC ejecutado a no clínicos y clínicos estudios farmacocinéticos que demostró la bioequivalencia entre los materiales de la rata.

La liberación y datos analíticos mejorados derivados de los tres lotes consecutivos de DS y lotes adicionales fabricados a escala comercial se presentaron en el BLA y verificados durante la inspección de la FDA. Los datos presentados apoyan la consistencia del proceso de fabricación.

La eliminación de las impurezas derivadas de la leche por el proceso de purificación fue validado adecuadamente por análisis de piscinas de producción de leche ------- B (4) ------------------- pasos , y lotes DS derivan de los estudios de validación o designados para la distribución comercial. Ensayos analíticos validados se utilizaron para demostrar la eliminación eficaz de las impurezas de la leche relacionados. Además, la seguridad del perfil de impurezas de ATryn ha sido confirmado por los estudios no clínicos y clínicos.

Caracterización de la estructura y función

rata es una glicoproteína ácido 432 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 57.215 Daltons.La estructura de rata es consistente con los datos publicados sobre PDAT. Los cuatro residuos de metionina han sido identificados como sitios potenciales de oxidación.

rata y PDAT están glicosiladas con cada uno conteniendo 3-4 restos de carbohidratos N-ligados. Sin embargo, difieren significativamente en la composición y estructura de oligosacáridos monosacárido. Estas diferencias representan el aumento de la afinidad a la heparina (aproximadamente cuatro veces) y más corto media de vida de rata en comparación con PDAT. El funcional in vitro en ensayos para la actividad de rata (inhibición de la trombina y el factor Xa) no se ven afectados ya que se llevan a cabo en presencia de exceso de heparina.

Especificaciones

Las especificaciones y la validación de la metodología analítica han sido evaluadas por CBER y discutido con la empresa durante el proceso de revisión. El especificaciones pruebas y límites de aceptación final proporcionada por GTC para el control de los lotes DS estaban decididos a ser aceptable. Cada lote de BDS es la prueba de la identidad, pureza y potencia. Prueba incluye mediciones de los atributos de calidad del producto, el producto y las impurezas relacionados con procesos y parámetros de seguridad. Las especificaciones son establecidas sobre la base de los resultados de los lotes de conformidad, los lotes adicionales de productos designados para la distribución comercial, y el resultado de los estudios no clínicos y clínicos. Todos los métodos de rutina utilizados como control o ensayo de liberación de materiales de partida, los intermedios de proceso, sustancia de fármaco, medicamento, y muestras de estabilidad fueron validados según sea apropiado.

Aunque los contaminantes de la leche, se mostró a ser removido para rastrear los niveles de estudios y la seguridad del producto de evaluación / validación ha sido demostrada por estudios no clínicos y clínicos, componentes de la leche se conocen los alérgenos. Por lo tanto, los niveles de son monitoreados en el lanzamiento del producto. Por otra parte, una declaración se incluye en la etiqueta del producto para evitar los pacientes con hipersensibilidad a las proteínas de cabra o componentes de la leche de cabra.

Estabilidad de la sustancia ATryn Drogas

Los estudios presentados demostraron que formuló ATryn DS es estable hasta ---------------- b (4) ------------------ ---- antes de la filtración estéril y liofilización. El protocolo de estudio pruebas y los puntos de tiempo de los estudios de estabilidad rutinario especificados. Se llevarán a cabo los estudios de estabilidad de acuerdo con el protocolo aprobado, como se refleja en el compromiso posterior a la comercialización.

Fabricación de Medicamentos Producto Final (FDP)

El producto final es fabricado por --------- b (4) ------------------------------- , The ---- b (4) ------, donde el producto se llena asépticamente, se liofilizaron, y se somete a una esterilidad terminal y paso de inactivación viral por tratamiento térmico.

El paso de tratamiento térmico terminal ha sido incorporado en el transcurso del desarrollo del producto. Los estudios de comparabilidad de tratados no calor y el material tratado térmicamente abarca estudios bioquímicos, no clínicos y clínicos. Los estudios bioquímicos demostraron que un montón ATryn que se somete a la etapa de tratamiento térmico de terminal eran comparables al material no calentado, pero los pequeños cambios ocurrieron durante el siguiente Sin embargo, una rata farmacocinético / estudio de biodistribución no clínicos y dos estudios en humanos realizados en voluntarios sanos han demostrado bioequivalencia del material calentado y no calentado.

El control analítico del producto acabado es similar a la realizada en el BDS. La in vitro ensayo de potencia del producto se basa en la capacidad de ------------------------------------- --- b (4) ------------------------------------------- ---------. El ensayo se realiza en presencia de un exceso de heparina. Esto es consistente con el ensayo utilizado habitualmente para medir la potencia de PDAT.

El uso de un estándar de referencia calibrado contra un estándar internacional Organización Mundial de la Salud para el concentrado de antitrombina, cada vial de ATryn contiene la potencia indicada en la etiqueta del producto expresado en UI (aproximadamente 1.750 UI). Además de rata, cada vial de producto contiene 100 mg de glicina, cloruro de sodio 79 mg, y 26 mg de citrato de sodio. Cuando se reconstituye con 10 ml de agua estéril para inyección, el pH es 7,0. Después de la reconstitución, la solución puede diluirse adicionalmente en cloruro de sodio al 0,9% para inyección.

ATryn no contiene conservantes ni está formulado con proteínas plasmáticas humanas. Contiene trazas de heparina.

Estabilidad de ATryn fármaco final Producto

Los estudios de estabilidad se realizaron en cuatro lotes de ATryn almacenadas a 2 0 C - 8 0 C. Los resultados de los estudios apoyan la vida de almacenamiento del producto durante 36 meses.

En base a utilizar en los estudios de estabilidad, el producto reconstituido debe administrarse dentro de 8 a 12 horas de preparación se almacena a temperatura ambiente (hasta 25 0 C).

Siguiendo las recomendaciones de la FDA, como capturado en los compromisos posteriores a la comercialización, la empresa llevará a cabo por el protocolo aprobado.

El control de los agentes extraños

La seguridad y el control de los agentes de la tembladera viral se tratan adecuadamente. La seguridad de patógenos de ATryn se basa en la proyección de las cabras, el material de partida (leche), y documentó la liquidación de los patógenos por el proceso de fabricación.

El rebaño de cabras es cerrada y se compone de animales seleccionados con orígenes limitados (USA y Nueva Zelanda). Las cabras GTC son libre de scrapie certificado por el Departamento de Agricultura de Estados Unidos (USDA). El rebaño está vacunado y monitoreada para el estado y los agentes patógenos de la salud general. Las piscinas de leche utilizadas para la purificación de ATryn se prueban para los patógenos. La evaluación de liquidación de los virus envueltos y no envueltos con diferentes propiedades físico-químicas de los procesos de fabricación es aceptable, como se demuestra en el cuadro adjunto a continuación.

	Entre 10 Reducción
Etapa del proceso	Pseudo-rabia Virus	Xenotropic Murino Retrovirus	Adenovirus humano	Parvovirus porcino
La filtración tangencial	≥5.1	N / A	N / A	N / A
Columna de afinidad	1.6	1.2	N / A	1.4
Nano-filtración	N / A	≥3.8	≥6.3	≥3.7
Columna de intercambio iónico	3.6	1.0	≥7.1	N / A
Columna HIC	≥5.6	≥4.4	≥4.8	≥5.7
Tratamiento térmico	2.8	≥5.0	≥1.8	2.4
Reducción total	≥18.7	≥15.4	≥20.0	≥13.2

NA- no aplicable

Por otra parte, se demostraron las tasas de remoción de agentes de la tembladera de los principales pasos del proceso de purificación. Las etapas de fabricación, se mostró capaz de alcanzar el siguiente registro de 10 reducciones: 2.0 (filtración tangencial), 2.2 (cchromatography afinidad), ≥ 3,3 (cromatografía de intercambio iónico), ≥ 3,8 (cromatografía de interacción hidrofóbica HIC).

Conclusión

El revisor CMC (Roman Drews) encuentra que los datos e información suficientes se ha proporcionado en la química, fabricación y controles para apoyar la licencia de ATryn.

Comodidades

  Las siguientes instalaciones se utilizan en la fabricación de ATryn:

GTC Biotherapeutics, Inc. instalaciones, situadas a 175 Crossing Boulevard, Framingham, MA 01702, EE.UU. se utiliza para ---- b (4) -----------------.

--------------------------------------------b(4)------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

-------------------------------------------b(4)-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

----------------------------------------b(4)-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

------------------------------------------b(4)---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

-------------------------------------------b(4)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

CBER llevó a cabo la inspección previa a la aprobación del GTC y -b (4) - instalaciones ubicada en Massachusetts EE.UU. partir --- b (4) ---------------, 2008. Las inspecciones resultado en la cita de cinco FDA 483 observaciones para -b (4) - instalaciones y seis FDA 483 observaciones para instalaciones GTC. La FDA 483 observaciones en cuestión problemas de fabricación y de calidad. Se recibieron, revisaron y encontraron para ser aceptable por CBER Las respuestas a los artículos de la FDA.

 La inspección de la ---- b (4) -------------- para la producción de producto farmacológico final se llevó a cabo por CDER de --b (4) ------ ---, 2008. Sobre la base de los resultados de esta inspección la inspección previa a la aprobación de --- b (4) ---- instalación fue renunciado.

No hay investigaciones en curso o pendientes o acciones de cumplimiento con respecto a las instalaciones anteriores o sus productos. Por lo tanto, la Oficina de Cumplimiento y Calidad de Biológicos de la División de Gestión de Casos no se opone a la aprobación de la presente comunicación.

La exclusión categórica menor de 21 CFR § 25.31 (c)

La solicitud de exclusión categórica presentado por GTC de una evaluación ambiental de conformidad con 21 CFR 25.31 (c) se justifica porque este producto entra en la categoría de sustancias que se producen naturalmente en el medio ambiente y la acción (aprobación de la BLA) no alteraría significativamente la concentración o distribución de la sustancia, sus metabolitos o productos de degradación en el medio ambiente.Además, el Centro de la FDA para la Medicina Veterinaria (CVM) (basado en la información presentada por GTC) ha preparado una Evaluación Ambiental (EA), de conformidad con 21 CFR 25.20 (m) y 21 CFR 25.40, relativa a la aplicación nuevo fármaco animales de GTC (NADA) para la construcción de ADNr que dirige la expresión de la antitrombina recombinante (ATryn) en la leche de conejas lactantes (cabras). CVM ha emitido una declaración de impacto significativo, 21 CFR 25.41, señalando que la aprobación de la solicitud de nuevo fármaco Animal del GTC (NADA) no afectará significativamente el medio ambiente humano.

Conclusión

El revisor instalaciones (Chiang Syin) considera que esta presentación de aprobación sobre la base de la información proporcionada instalaciones.

4. No Clínica Farmacología / Toxicología

Toxicología

 La dosis más alta de 14-días estudio de toxicidad en los monos de repetición de 300 mg / kg / día o ~ 8 veces la dosis diaria máxima (MDD). A esta dosis, monas mostraron toxicidad hepática y hemorragia interna, tanto de los cuales no fueron vistos en los hombres. En el día 15 el aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALK) se observaron en los animales de dosis más altas. El aumento de la AST fue probablemente debido al daño muscular asociada con la reacción en el lugar de la inyección; ambos parámetros regresaron a la normalidad por día 22. hallazgos hematológicos en las hembras con la dosis más alta fueron una disminución de los glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina y un aumento de reticulocitos y polimorfonucleares. Estos cambios podrían deberse a múltiples muestras de sangre recogidas durante el primer día del estudio; regresaron a la normalidad por día 22. NOAEL en monos fue 36 mg / kg o aproximadamente igual a MDD. Una dosis de 120 mg / kg / día causó hinchazón y los moretones en los sitios de la administración, pero no hay otros efectos, incluyendo sin necropsia macroscópica o hallazgos microscópicos.

La dosis más alta en el estudio de toxicidad de dosis repetidas de 28 días en ratas fue de 360 ​​mg / kg / día, ~ 10 veces MDD. La toxicidad observada a esta dosis fue la hinchazón y los moretones transitorios extremidad sitio de la inyección / inflamación local.

Las dosis más altas en los estudios de toxicidad de dosis única en ratas y perros eran de 360 ​​mg / kg y 210 mg / kg, respectivamente. Las toxicidades observadas en estas dosis fueron hinchazón transitoria observada en ratas y perros a las dosis más altas ensayadas, y el aumento de AST en la dosis más alta en el estudio con perros, ambos resueltos durante el período de recuperación. Aumento de AST fue probablemente debido a daños en los tejidos blandos debido a reacción en el lugar de la inyección local.

La dosis máxima utilizada en los estudios de toxicidad reproductiva y administrado durante la mayor parte del embarazo fue de 210 mg / kg / día - es decir ~ 6 veces MDD (~ 37 mg / kg / día) en mujeres embarazadas. A esta dosis, una ligera disminución, estadísticamente significativa en la viabilidad cachorro o un aumento en la mortalidad de las crías - se observó - 4%. La misma dosis es NOAEL en ratas cuando se utiliza periparto y durante la lactancia. Una dosis de 21 mg / kg / día o 0,6 veces MDD utilizado hasta ahora en las mujeres embarazadas es NOAEL cuando se utiliza durante la mayor parte del embarazo en ratas. Sobre la base de los resultados y conclusiones de los estudios de toxicidad reproductiva del producto está clasificado como Embarazo Categoría C.

Genotoxicidad

ATryn muestra ni genotoxicidad ni citotoxicidad potencial. La genotoxicidad se estudió en un in vivo ensayo de micronúcleos de ratón hasta 360 mg / kg / día y en dos estudios in vitro, es decir, la prueba de Ames enSalmonella typhimurium y E. coli cepa (dosis de hasta 0,05 mg / placa) y de ovario de hámster chino células (dosis de hasta 5 mg / mL). Los resultados de los estudios mencionados fueron negativos.

Farmacocinética

Cinco farmacocinético y tres toxicocinético (1 simple, 2 de dosis repetida) los estudios se realizaron por vía intravenosa en ratones, ratas, perros y monos.

Farmacocinético (PK) y biodistribución (BD) perfiles de materiales tratados térmicamente no tratados por calor y nanofiltrada se han analizado en dos estudios -B (4) - -100 (no tratados con calor) y se trató con calor 04-0585P ( y se trató de calor nanofiltrada). No hay diferencia en PK y BD de rata no nanofiltrada y nanofiltrada.Parámetros farmacocinéticos son comparables para los no tratados térmicamente (-b (4) - -100) y con tratamiento térmico (04-0585P) estudios con animales. BD en la rata fue generalmente similar a la rata y PDAT.Había una diferencia en la disposición BD de rata. Es decir, había más radiactividad relacionada con la droga asociada con el tracto gastrointestinal tras b (4) -rat que b (4) - pd AT administración sugiriendo una mayor eliminación de bilis por el producto recombinante.

En estudios en ratas toxicocinéticos, área bajo la curva (AUC) aumentó con la dosis de una manera no-lineal.Valores de AUC fueron mayores después de 4 semanas de tratamiento en comparación con los valores iniciales, lo que sugiere la acumulación. El espacio libre para PDAT fue menor en comparación con los de la rata en cada dosis y podría ser debido a la diferente patrón de glicosilación.

AUC mide en estudio toxicocinético en --- b (4) ----- monos era 4.3 veces mayor que en la rata en todas las dosis utilizadas. No se observó evidencia de acumulación en los monos a dosis ≥ 300 mg / kg / día. Otros parámetros cinéticos en el primado de relieve la diferencia entre especies: la liquidación en los monos es más lento y la vida media de eliminación es más larga que los medidos en el modelo de rata. Todos los valores de PK en el mono fueron comparables con los medidos en el perro.

Formulación, Excipientes

Las formulaciones utilizadas en los estudios preclínicos se diferencian de la FDP. Las formulaciones preclínicos contenidos no nanofiltrada y no tratados térmicamente rata. Las excepciones son los estudios de toxicidad reproductiva # -b (4) -007-001 y # 6354-13, y el estudio de bioequivalencia # 04-0585P que utilizó el nanofiltrada y el producto tratado con calor terminal. Debido al aumento tratamiento de calor seco terminal en formas de agregación desamidada se observó. Pero los valores se mantengan dentro de los límites de especificación de liberación propuestos. Estos cambios no afectan significativamente los parámetros de PK en estudios con ratas. Por otra parte, la comparabilidad de estos lotes se ha demostrado en los estudios clínicos de PK (GTC AT PK 011-04).

La composición del FDP contiene excipientes que están presentes en otros medicamentos aprobados por la FDA administrados por el mismo ROA y que tienen la misma concentración y la exposición que se encuentra en la formulación ATryn (datos obtenidos de Ingredientes inactivos base de datos y el Médico Desk Reference).

Conclusión

él revisor de estudios no clínicos (Evi Struble) identificadas sin problemas que impedirían este BLA de ser aprobada

5. Farmacología Clínica

Estudios farmacocinéticos

 "AT III-009-00: aleatorizados Farmacocinética de AT III en pacientes con deficiencia hereditaria de AT III recibir dos dosis de 50 y 100 UI / kg".

Este fue un estudio abierto, estudio farmacocinético de dosis única en pacientes masculinos y femeninos (≥ 18 años de edad) con hereditaria AT deficiencia. Los pacientes recibieron o bien 50 (n = 9 todas las mujeres) o 100 (n = 6, 2 varones y 4 mujeres) UI / kg por vía intravenosa ATryn. Las muestras de sangre se recogieron antes de la administración del fármaco y a los 5, 10, 15, 30, 45, y 60 minutos y a los 2, 4, 6, 8, 24, 48, y 72 horas. El aclaramiento y la semivida de ATryn eran 9,6 y 7,2 ml / h / kg y 11,6 y 17,7 horas después de 50 y 100 UI / kg de dosis, respectivamente. El de recuperación incremental fue 2,07 ± 1,54% / UI / kg.

 "AT III-009-00:. Población análisis farmacocinético de la antitrombina recombinante y la comparación a la antitrombina derivada de plasma humano"

El objetivo de esta investigación fue comparar la farmacocinética de ATryn y antitrombina derivada de plasma (PDAT) con enfoque poblacional farmacocinético.

  La farmacocinética de ATryn se evaluaron en 15 pacientes con deficiencia de antitrombina congénita después de una corta infusión intravenosa de 50 ó 100 UI / kg. La farmacocinética de PDAT se evaluaron a partir de un estudio realizado en 1984 en los EE.UU. en 8 pacientes con deficiencia congénita AT, después de la infusión intravenosa de administración de 25 a 225 UI / kg PDAT. La siguiente tabla resume los parámetros farmacocinéticos de los dos productos.

Una comparación entre PK ATryn y PDAT

Parámetros	rata	PDAT
CL (mL / hr / kg)	9.5	1.3
La vida media (horas)	10.2	91.2
Vss (litros)	7.7	9.8

ATryn tiene casi un 9 veces la vida media más corta y 7 veces más rápido que el aclaramiento pd AT.

Conclusiones

El revisor de farmacología clínica (Iftekhar Mahmood) considera que esta presentación de aprobación sobre la base de la información proporcionada.

6. Clínica / Estadístico-Eficacia

Eficacia

 GTC AT III 01002: "Fase 2 estudio para evaluar la incidencia de eventos tromboembólicos siguientes intravenosa profiláctica (iv) la administración de antitrombina (RAT) a la antitrombina hereditaria (AT) pacientes con deficiencia en situaciones de alto riesgo."

Este fue un solo brazo, multicéntrico, estudio multinacional, de etiqueta abierta con evaluación cegada de las imágenes ecográficas. 15 pacientes con deficiencia hereditaria de AT (documentados AT actividad ≤ 60% de lo normal y con antecedentes de tromboembolismo) programada para la cirugía, la cesárea o parto vaginal se clasificó para el estudio fueron tratados profilácticamente con ATryn. Dosificación con ATryn fue individualizada para aumentar y mantener objetivo en los niveles de actividad entre 80% y 120% de lo normal. Funcional a los niveles de actividad se utilizaron para controlar y ajustar la dosis.

Administración ATryn a los pacientes programados para cirugía y los pacientes programados para la sección o el parto por cesárea se inició aproximadamente 24 horas antes del procedimiento planificado y continuó durante un mínimo de 3 días. Se continuó la terapia ATryn, hasta que se estableció una terapia efectiva anticoagulación crónica y se movilizó al paciente y listo para el alta hospitalaria.

En pacientes embarazadas no programadas para cesárea o inducción del parto, el tratamiento se inicia sólo cuando el paciente fue hospitalizado y en trabajo de parto activo. También se continuó tratamiento de estos pacientes durante un mínimo de 3 días y continuó hasta que se estableció la terapia de anticoagulación eficaz crónica y se movilizó el paciente y listo para el alta hospitalaria.

Un ciego, determinación independiente de la incidencia de TVP aguda basado en la ecografía dúplex era la principal medida del resultado del tratamiento con ATryn. Se utilizó la ecografía dúplex Estandarizado examen de las extremidades inferiores para establecer la presencia o ausencia de estudios de toxicidad aguda de ultrasonido dúplex TVP fueron realizadas e interpretadas por especialistas calificados en el mismo hospital / institución en régimen de tiempo real para la atención clínica oportuna y adecuada del paciente . Venografía podría utilizarse, cuando esté clínicamente indicado, si el investigador del estudio consideró que los resultados de la ecografía dúplex no fueron concluyentes. Para otras modalidades de diagnóstico pertinentes TE fueron utilizados.

GTC EN HD 012-04: "Fase 3 estudio multicéntrico, estudio multinacional para evaluar la seguridad y eficacia de la antitrombina III en la antitrombina hereditaria (AT) pacientes con deficiencia en situaciones de alto riesgo para eventos tromboembólicos"

 El diseño de los ensayos para este estudio fue similar a la del estudio de fase 2. Este fue un solo brazo, de etiqueta abierta multicentro, estudio multinacional en 18 pacientes. AT pacientes con deficiencia congénita programados para procedimientos quirúrgicos (con historias personales de TE y documentados en niveles inferiores a 60%) y pacientes embarazadas se inscribieron en el estudio.

Dosificación con ATryn era ser individualizado para aumentar y mantener los niveles de actividad AT destino entre el 80% y el 120% de lo normal. Funcional a los niveles de actividad se utilizaron para controlar y ajustar la dosis. Para procedimientos electivos (es decir, los pacientes de cirugía no embarazadas y pacientes embarazadas programadas para cesárea o inducción del parto), el tratamiento con ATryn se inició hasta 24 horas antes del procedimiento programado. Para los pacientes embarazadas no programadas para cesárea o inducción del parto, el tratamiento con ATryn se inició tan pronto como fueron ingresados ​​en el hospital y el trabajo activo habían comenzado. El algoritmo de dosificación fue revisado para pacientes embarazadas con base en fase 2 resultados.

Se continuó la administración de ATryn durante un mínimo de 3 días para todos los pacientes del estudio y continuó hasta que se estableció la terapia de anticoagulación eficaz crónica y se movilizó el paciente y listo para el alta hospitalaria. La duración máxima especificado en el protocolo de tratamiento se limitaba a 14 días.

La incidencia de eventos tromboembólicos fue evaluado clínicamente en todos los pacientes que fueron tratados con ATryn. Los signos y síntomas indicativos de la ocurrencia de un evento tromboembólico fueron monitoreados durante el tratamiento con ATryn y hasta e incluyendo 7 días después de la interrupción del tratamiento ATryn. Si los signos y síntomas indican la ocurrencia de un evento tromboembólico se realizaron pruebas diagnósticas adecuadas para confirmar o descartar la presencia del evento.

GTC EN HD-R 013-04: "Estudio de cohorte histórica para evaluar la incidencia de eventos tromboembólicos después de la administración intravenosa profiláctica de antitrombina derivada de plasma a la antitrombina hereditaria (AT) de los pacientes con deficiencia en situaciones de alto riesgo.Ambos estudios (GTC ATIII 01.002 y GTC Athd 012-04) se compararon con el control histórico ".

Esta fue una, multicéntrico internacional, prospectiva diseñada estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con deficiencia hereditaria de AT que tenían un historial de eventos tromboembólicos, un procedimiento electivo realizó el 1 de enero de 1997, que los colocó en alto riesgo de la ocurrencia de un evento tromboembólico, y en ese momento, fueron tratados profilácticamente con la administración intravenosa de pd AT por un mínimo de 2 días.

Aproximadamente 5 sitios to15 fueron planeados para la participación en el estudio. Todos los sitios de estudio elegibles tenían una lista o sistema de registro médico automatizado que identifica pacientes con deficiencia hereditaria de AT y / o aquellos pacientes que habían recibido de plasma AT durante los procedimientos electivos de alto riesgo desde el 1 de enero de 1997.

Se seleccionaron todos los pacientes identificados. Un mínimo de 35 hasta un máximo de 70 pacientes identificados a partir de la lista o sistema de registro médico automatizado de todos los pacientes los pacientes elegibles en los sitios fueron incluidos en el estudio. Los criterios de elegibilidad fueron los mismos que para el estudio llevado a cabo con ATryn. Los resultados clínicos en términos de TE se observaron en el formulario de informe de caso.

Métodos estadísticos para determinar la eficacia de fin Point

El método estadístico utilizado fue el de establecer la no inferioridad mediante la comparación de la incidencia de cualquier evento TE con PDAT vs. ATryn (resultados se combinaron de la Fase 2 y 3 estudios). El margen de no inferioridad se fijó en 20%. Se aprobó el uso de una confianza inferior de un solo lado con destino, en lugar de un intervalo de confianza, en consonancia con el uso de una prueba de un solo lado para un estudio de no inferioridad (ver tabla abajo). Se presentó el intervalo de confianza del 95% basado en el método exacto (Clopper-Pearson) para la proporción de pacientes con presencia de TVP para ambos grupos.

Seguridad

En los estudios mencionados se evaluaron los pacientes para los parámetros de laboratorio de la coagulación (INR, TTPA, y la actividad anti-Xa) y la inmunogenicidad (hasta 90 días después del tratamiento). Se realizó la evaluación activa de complicaciones hemorrágicas e incluyó una breve mediciones examen físico, hemoglobina y hematocrito, y análisis de orina todos los días durante la administración ATryn a través del último tratamiento día. Además, se recogieron muestras de suero sanguíneo para permitir evaluaciones infecciosas o inmunológicas retrospectivos en el futuro, si está indicado.

Ajustes de duración del tratamiento, la administración de dosis de rata y de dosis ATryn

Grupo / Paciente Número	Duración del tratamiento (días)	Total de dosis de carga (UI / kg)	Dosis por día (UI / kg / día)	Los ajustes de dosis
Grupo de cirugía -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) -	12 8 13 19 10	50.0 47.1 38.2 35.1 21.0	166.0 157.1 79.5 179.9 113.7	3 4 4 8 1
Grupo embarazada -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) - -b (6) -	10 3 3 3 4 4 5 3 3	48.6 21.0 26.9 27.2 19.7 23.7 81.4 25.3 20.3	293.0 222.0 331.6 207.0 249.5 286.5 451.7 167.0 277.4	12 2 4 14 2 2 6 1 15

UI = unidades internacionales

Los resultados de la Fase 3 GTC EN HD 012-04 estudio:

Un total de 23 pacientes fueron incluidos en el estudio, con 18 (78,3%) de los 23 pacientes que recibieron tratamiento con ATryn. Todos los 18 (100,0%) pacientes población ITT completaron el estudio. Las razones de cinco de los pacientes inscritos que no fueron incluidos como población ITT del estudio fueron: (i) no elegible debido a la trombosis venosa profunda en la línea base, (ii) entró en trabajo de parto espontáneo, (iii) amniorrhexis espontáneas, (iv) los resultados Doppler fetal eran patológica se retiraron de ahí consentimiento y (v) firmaron un formulario de consentimiento informado y tenía algunos procedimientos del estudio realizado y luego se retiraron consentimiento.

En la seguridad y la población ITT, seis de los pacientes tratados con ATryn eran pacientes de cirugía no embarazadas y 12 eran pacientes embarazadas. La población por protocolo se compone de 6 pacientes de cirugía no embarazadas y 11 pacientes embarazadas. Un paciente no se incluyó en la población por protocolo porque el tratamiento del paciente comenzó después del parto, en lugar de antes de la entrega como se especifica en el protocolo.

La edad media de los pacientes era de 37,2 años (21-62 años). La media de proyección en el nivel de actividad fue de 50,9% y osciló entre el 29,0% y el 65,7% con Aunque algunos proyección en los niveles de actividad estaban por encima de 60%, los pacientes cumplen todos los criterios de inclusión, y tenía los niveles históricos que confirman hereditaria AT deficiencia.

Medicaciones concomitantes para todos los pacientes incluidos el grupo de heparina de los anticoagulantes.

Para la variable principal de eficacia, la Intención de Tratar-Población (ITT) se definió como aquellos pacientes que recibieron ATryn y tenían al menos una evaluación de seguimiento después del inicio del tratamiento con ATryn. La población ITT incluyó 6 pacientes de cirugía no embarazadas y 12 pacientes embarazadas.

El Per Protocolo Población incluido aquellos pacientes que recibieron ATryn y cumplieron con los criterios de inclusión de una historia personal de eventos tromboembólicos venosos y una historia de deficiencia congénita que incluía 2 o más plasma a valores de actividad ≤ 60% de lo normal, y recibió al menos 3 (calendario ) días de tratamiento con ATryn con al menos un seguimiento. La población por protocolo incluyó 6 pacientes de cirugía no embarazadas y 11 pacientes embarazadas.

  Seguridad Población: Esta población incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis de ATryn.La población de Seguridad incluyó 6 pacientes de cirugía no embarazadas y 12 pacientes embarazadas.

La eficacia de ATryn para la profilaxis de eventos tromboembólicos en pacientes quirúrgicos y embarazadas con deficiencia congénita sometidos a procedimientos médicos de alto riesgo se evaluó mediante la evaluación de los signos y síntomas clínicos de eventos tromboembólicos. Esto fue seguido por las pruebas de diagnóstico apropiado. La ocurrencia de un evento tromboembólico se confirmó si se produjeron síntomas y pruebas de diagnóstico fue positivo.

Durante el tratamiento y durante el período de seguimiento de 7 días después de la interrupción del tratamiento con ATryn, no hay eventos tromboembólicos ocurrieron en la población por intención de tratar (n = 18). Los pacientes incluidos en este estudio todos tenían historias personales previas significativas de episodios tromboembólicos venosos, que elevan el riesgo de recurrencia de este tipo de eventos en este estudio.

Sobre la base de los resultados de eficacia, la FDA concluye que ATryn es eficaz para prevenir potencialmente mortal-eventos tromboembólicos en pacientes con deficiencia hereditaria de AT durante el período perioperatorio o peri-parto.

Hubo 2 tromboembolismos venosos reportados en el estudio después de que el período de seguimiento de 7 días después del tratamiento. Una TVP se informó 11 días después de la interrupción del tratamiento con ATryn y PE se produjo 14 días después de la parada del tratamiento ATryn. Dada la corta vida media de ATryn (aproximadamente 10 horas), no se espera que ATryn tendrá un efecto beneficioso que mucho tiempo después de suspender el tratamiento. Puede, por lo tanto, se concluye que estos hechos no se debieron a la falta de eficacia de ATryn, pero debido a la posible falta de eficacia de la medicación anticoagulante que se administra en el momento de cada evento.

En conclusión, los datos del presente estudio demuestra la eficacia de ATryn para la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con deficiencia congénita en situaciones de alto riesgo y la eficacia de la fórmula de dosificación para los pacientes quirúrgicos y mujeres embarazadas (que se muestra en el gráfico y la tabla de abajo)

Duración del tratamiento y la administración de la dosis y dosis ajustes

Grupo	Duración del tratamiento (días)	Total de dosis de carga (UI / kg)	Dosis por día (UI / kg / día)	Los ajustes de dosis
Grupo de cirugía N = 6 Significar Mediana Alcance	7 3 3-14	21.6 19.2 13,5-34,4	37.8 21.2 15-78,5	2.5 2.0 1-6,0
Grupo embarazada N = 12 Significar Mediana Alcance	4.4 3.6 1-14,0	36.3 35.5 13,0-57,6	38.9 30.2 7,2 a 139,9	1.5 1.0 0,0-6,0

Por favor, tenga en cuenta con el algoritmo de dosificación revisado para pacientes embarazadas, el número de ajustes de dosis necesarios se redujo significativamente en comparación con el estudio de fase 2.

 Conclusión de la eficacia global:

Los pacientes del grupo control (PDAT) fueron emparejados, en cuanto a como sea posible, por los datos demográficos, historial médico / quirúrgico, la historia de TEs previas, procedimiento quirúrgico, la línea de base AT niveles de actividad y medicación concomitante con el grupo ATryn. Los dos estudios realizados con ATryn, cuando se agruparon juntos, muestran que Atryn es tan eficaz como PDAT en la prevención del tromboembolismo perioperatoria y peri-parto en pacientes con deficiencia hereditaria de AT cuando se analiza por parámetros y métodos (ver tabla abajo) estadísticos preespecificados

	Test (31)	Control (35)
TE Resultado
Positivo	1	0
Negativo	30	35

Las proporciones binomiales [col1]: piHat_1	0.03226
Las proporciones binomiales [col2]: piHat_2	0
Diferencia de proporciones: piHat_2 - piHat_1	-0.03226
Std. Error: (estimación combinada de std dev de piHat_2-piHat_1)	0.03013
Diferencia estandarizada: (piHat_2-piHat_1) / stderr	-1.071

	Valor P		Intervalo de confianza del 95% (P 2 P-1)
Tipo	1 cara	2 * 1 cara	Límite Inferior	Limite superior
Asintótico	0.1422	0.2843	-0.1634	0.0698
Exacto	0.2401	0.4802	-0.167	0.0778

La variable principal de eficacia es la incidencia de cualquier evento tromboembólico después del inicio del tratamiento (PDAT o rata) y dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento. Exacta Clopper Pearson intervalo de confianza del 95% para la proporción de pacientes con un evento tromboembólico se presenta para cada grupo de tratamiento, así como la confianza del 95% inferior exacta con destino a la diferencia entre los tratamientos. La no inferioridad se demostró que el 95% de confianza límite inferior de la diferencia (PDAT vs. rata) es ≥ -0.20.

7. Seguridad

Había dos pacientes que no experimentaron ningún tipo de tratamiento eventos adversos emergentes (TEAEs) durante su participación en el estudio. Durante la dosificación, cinco (83,3%) de los seis pacientes de cirugía y nueve (75,0%) de los 12 pacientes embarazadas experimentado uno o más TEAE. La mayoría de TEAEs reportados durante la dosificación con ATryn fueron de intensidad leve o moderada. Cuatro (22,2%) de los 18 pacientes del estudio que experimentan una TEAE fueron calificados grave (se muestra a continuación). La AE calificado como grave incluyó un paciente de la cirugía y tres pacientes embarazadas:

Tabla con EA que eran severos en intensidad

Paciente	Tipo de AE	Relación con ATryn
Cirugía	Dolor de cabeza intenso	No relacionado
Embarazada	Anemia dilucional sin evidencia de hemorragia. Espasmo muscular	No relacionado No relacionado
Embarazada	Sepsis Enterobacter	No relacionado
Embarazada	Desgarro vaginal	No relacionado

TEAE ocurre en dos o más pacientes tratados con ATryn por todas las causas se presentan a continuación:

Body System / término preferido	Incidencia TEAE (%) (Pacientes en total n = 18)	Número de eventos (%)
Número total de pacientes con TEAE	16 (88.9)	63
Anemia	3 (16.7)	3 (4.8)
Laceración vaginal	3 (16.7)	3 (4.8)
Dolor de pecho no cardiaco	2 (11.1)	2 (3,2)
Edema periférico	2 (11.1)	2 (3,2)
Infeccion de vias urinarias	2 (11.1)	2 (3,2)
Publicar hemorragia procesal	2 (11.1)	2 (3,2)
Dolor de cabeza	2 (11.1)	5 (7,9)
Síncope	2 (11.1)	2 (3,2)
Hematoma	2 (11.1)	2 (3,2)

Inmunogenicidad:

Ningún paciente desarrolló anticuerpos contra AT. Los datos sobre la exposición repetida al producto es muy limitada y está siendo evaluado en estudios post comercialización. Debido a la poca frecuencia con la que los pacientes pueden requerir tratamiento con ATryn en más de una ocasión los datos clínicos adicionales que evalúen el potencial inmunogénico de ATryn, especialmente en aquellos pacientes que requieren re-exposición a ATryn, serán evaluados en un programa inmunovigilancia post-comercialización. El patrocinador ha propuesto para implementar un registro de pacientes en los que los médicos recogerán muestras de suero de los pacientes tratados con ATryn y tienen las muestras analizadas para el desarrollo de IgE, IgM y / o anticuerpos IgG a la antitrombina recombinante. Prueba de las muestras de suero para anticuerpos contra la antitrombina recombinante se ofrece como un servicio gratuito a los médicos y pacientes. En este estudio inmunovigilancia post-comercialización se evaluará un total de 50 pacientes o durante un período de cinco años, lo que ocurra primero.

Los detalles de la información capturada en el registro se describen a continuación:

 Información Médicos

• Nombre, título, afiliación, teléfono / números de fax y direcciones de correo electrónico (y correo electrónico)
• Motivo de la solicitud (es decir, debido a un evento adverso o para la rutina 
  inmunovigilancia)
• Fecha de la muestra (s) presentada

Información para el paciente

• Identificador del paciente (las iniciales solamente)
• Demografía (fecha de nacimiento, sexo, origen étnico, trastornos trombóticos conocidos, etc.
• Indicaciones para el tratamiento y el tipo de procedimiento médico (quirúrgico o obstétrica)
• Fecha del tratamiento (iniciar y detener)
• Fechas y tiempo de colecciones de muestras de suero
• Información de dosificación (dosis de carga, infusión continua, etc.)
• Número de tratamientos previos con ATryn o antitrombina pd humana, si 
  los hubiera, y las fechas de tales tratamientos
• El uso de anticoagulantes concomitantes
• • Fecha (s) y el tiempo de las reacciones adversas a los medicamentos, en su caso, incluyendo la falta de eficacia

Los formularios serán proporcionados al médico para capturar la información de referencia detallada.Thebaseline formulario de información será completada por el médico tratante y la remitió al promotor a través de fax. El patrocinador se compruebe que esté completo.

Un número único de identificación del paciente será asignado por el solicitante para futuras referencias y comunicada al médico tratante. El número único de identificación del paciente se utiliza para evitar posibles complicaciones en la base de datos en el caso de que un paciente tiene las mismas iniciales, es del mismo sexo y tiene la misma fecha de nacimiento. Los datos sobre el médico y el paciente serán introducidos en una base de datos para el almacenamiento y la generación subsiguiente de tablas e informes.