Farmacología

Farmacocinética

La biodisponibilidad es un concepto farmacocinético que alude a la fracción y la velocidad a la cual la dosis administrada de unfármaco alcanza su diana terapéutica (canales, transportadores, receptores, que son macromoléculas proteicas), lo que implica llegar hasta el tejido sobre el que actúa. Esta cuantificación, necesaria para dar operatividad al concepto, es prácticamente imposible de hallar en el hombre. Por ello, se considera equivalente a los niveles alcanzados en la circulación sistémica del paciente. Así pues, en la práctica, la biodisponibilidad es el porcentaje de fármaco que aparece en plasma. De esta forma, la concentración plasmática del fármaco adquiere el valor máximo posible; es decir, la unidad y la biodisponibilidad se calcula para cada vía por comparación de la misma, mediante la siguiente fórmula:

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La definición de biodisponibilidad

 

Existen distintas definiciones de biodisponibilidad pero, en general, este concepto se refiere a la proporción de un nutriente que nuestro organismo absorbe de los alimentos y que utiliza para las funciones corporales normales^1,2. Los siguientes componentes describen los distintos pasos de la vía metabólica donde pueden darse cambios en la biodisponibilidad de los nutrientes¹:

• La liberación del  nutriente de la matriz alimentaria físico-química 
• Los efectos de las enzimas digestivas en el intestino
• La unión y utilización por parte de la mucosa intestinal
• El paso por la pared intestinal (pasando a través de las células, entre ellas o de las dos formas) a la sangre o la circulación linfática
• La distribución sistémica
• La deposición sistémica
• El uso metabólico y funcional
• La excreción (por vía urinaria o fecal)

Como puede verse en esta lista, la biodisponibilidad de un nutriente se rige por factores externos e internos. Entre los factores externos se incluye la matriz alimentaria y la forma química del nutriente en cuestión, mientras que por otro lado el sexo, la edad, el estado nutricional y la etapa de la vida (Ej. embarazo) son algunos de los factores internos. Dado que algunos aspectos, como el estado nutricional, también determinan la cantidad de un nutriente que el cuerpo utiliza, almacena o excreta, algunas definiciones de biodisponibilidad se limitan a la fracción del nutriente que es absorbida³.

 

La biodisponibilidad de los macronutrientes (carbohidratos, proteínas y grasas) suele ser muy elevada, llegando a superar el 90% de la cantidad consumida. Sin embargo, en el caso de los micronutrientes, es decir, las vitaminas, los minerales y los fitoquímicos activos (Ej. flavonoides o carotenoides) hay grandes diferencias en la proporción en que se absorben y se utilizan. Por esta razón, en las siguientes secciones utilizaremos los micronutrientes y fitoquímicos como ejemplos para ilustrar las distintas etapas en las que puede verse influida la biodisponibilidad de un nutriente.

 

Efectos de la matriz alimentaria y la forma química de los nutrientes

 

El primer paso para que un nutriente esté biodisponible es su liberación de la matriz alimentaria y su conversión en una forma química que pueda unirse e introducirse en las células del intestino o incluso atravesarlas. En general, esto se denomina bioaccesibilidad⁴. Los nutrientes se hacen bioaccesibles mediante los procesos de masticación y digestión enzimática inicial del alimento en la boca, su combinación con ácidos y otras enzimas en los jugos gástricos al tragarlos y, finalmente, su liberación en el intestino delgado, el principal lugar de absorción de los nutrientes. Una vez aquí, otras enzimas procedentes de los jugos pancreáticos siguen descomponiendo la matriz del alimento.

 

Además de la masticación y la acción enzimática, la capacidad de digestión de las matrices alimentarias, especialmente en el caso de los alimentos de origen vegetal, se facilita al cocinar o triturar los alimentos. Por ejemplo, aunque las zanahorias y las espinacas crudas son buenas fuentes de fibra, al cocinarlas el cuerpo puede extraer una cantidad mucho mayor de los carotenoides que contienen⁵.

 

Los minerales y otros nutrientes existen en distintas formas químicas en los alimentos y esto puede influir en su biodisponibilidad. Un ejemplo clásico es el hierro. En general, se puede hablar de dos tipos de hierro alimentario: hierro hemo y no hemo. El primero solo se halla en la carne, el pescado y las aves, mientras que el segundo se encuentra en productos de origen animal y vegetal. El hierro hemo procede principalmente de las moléculas de hemoglobina y mioglobina responsables de transportar y almacenar el oxígeno en la sangre y los músculos respectivamente. Una vez liberada de la matriz alimentaria, la molécula de hierro hemo actúa como un anillo protector alrededor del átomo central de hierro. De esta manera, protege al hierro de la interacción con otros componentes alimentarios, lo mantiene soluble en el intestino y se absorbe intacto gracias a un sistema específico de transporte en la superficie de las células intestinales⁶. Por el contrario, el hierro no hemo es poco soluble en condiciones intestinales y se ve muy afectado por otros componentes de la dieta². Por ello, solo una pequeña fracción del mismo llega a las células.

 

A veces, se añaden vitaminas y minerales a los alimentos para incrementar su valor nutritivo, un proceso denominado “fortificación”. El ácido fólico, vitamina B, que frecuentemente se añade a los cereales de desayuno, la harina y algunas margarinas, suele ser más biodisponible que el que se encuentra en los alimentos de forma natural, denominado “folato alimentario”. Los estudios científicos revelan que el folato alimentario (derivado de frutas, verduras o hígado) tiene una biodisponibilidad de 20 a 70% menor que el ácido fólico sintético⁷. Esto no significa que solo haya que consumir los alimentos fortificados con ácido fólico, sino que sus fuentes naturales, como las verduras de hoja verde, pueden complementarse con los alimentos fortificados con esta vitamina para garantizar el consumo de las cantidades recomendadas.

 

Potenciadores de la biodisponibilidad de nutrientes

 

Los nutrientes pueden interactuar entre sí o con otros componentes de la alimentación en el lugar de absorción, lo que produce un cambio en la biodisponibilidad o, si los potenciadores y los inhibidores se anulan mutuamente, un efecto nulo. Los potenciadores pueden actuar de formas diferentes, manteniendo el nutriente soluble o protegiéndolo de la interacción con los inhibidores. Por ejemplo, como los carotenoides son liposolubles, añadir pequeñas cantidades de grasa o aceite a la comida (3-5 g por comida) mejora su biodisponibilidad⁹. De forma similar, aunque la carne, el pescado y las aves contienen hierro altamente biodisponible, también se sabe que potencian la absorción del hierro de todos los alimentos. Aunque aún no se ha identificado este “factor cárnico”, se cree que puede deberse a la influencia de la proteína muscular¹⁰. La vitamina C también puede ser de gran ayuda y puede aumentar la absorción del hierro dos o tres veces¹¹. Es decir, que tomar un vaso de zumo de naranja con los cereales del desayuno contribuye a que el organismo utilice una proporción mayor del hierro presente en los cereales.

 

Efecto de los inhibidores en la biodisponibilidad de nutrientes

 

Los inhibidores pueden reducir la biodisponibilidad de los nutrientes: 1) al unirse al nutriente en cuestión de una forma que no sea reconocida por los sistemas superficiales de las células intestinales, 2) al hacer insoluble al nutriente e impedir su absorción, o 3) al competir por el mismo sistema de utilización. El ácido fítico es muy abundante en algunos alimentos de origen vegetal (Ej. legumbres, cereales integrales, semillas, frutos secos) y se une a minerales como el calcio, el hierro o el zinc en complejos solubles o insolubles imposibilitando su absorción¹². Las maneras de reducir el contenido de ácido fítico de los alimentos incluyen la fermentación (Ej. uso de levadura en la masa para panes integrales) o el remojado y germinación de las legumbres¹³.

 

Un ejemplo de competición por el mismo sistema de utilización es la interacción entre el calcio y el hierro no hemo. Ambos minerales se unen a un agente transportador en la superficie de las células intestinales pero, mientras que el hierro no hemo entra así en las células, el calcio se queda a las puertas e impide que entre más hierro. Este efecto es relevante principalmente cuando se toman suplementos de calcio o hierro fuera de las comidas¹⁴. Por ello, es recomendable utilizar dichos suplementos en distintos momentos del día con el fin de evitar esta interferencia.

 

El efecto inhibidor de los componentes alimentarios también puede utilizarse de forma ventajosa, como se hace en el caso de los fitoesteroles. Estos compuestos naturales se extraen de algunos alimentos vegetales y se añaden en dosis mayores (alrededor de 2 g por porción) a otros alimentos (como las margarinas enriquecidas o bebidas de leche fermentada) para reducir la absorción del colesterol procedente de la alimentación o producido en el organismo¹⁵.

 

Factores dependientes del huésped

 

Los factores internos o dependientes del huésped pueden subdividirse en factores gastrointestinales o sistémicos. La función de los factores gastrointestinales viene ilustrada por la vía de absorción de la vitamina B₁₂. Esta vitamina necesita ácido gástrico para su liberación de la matriz alimentaria y entonces pasa por una secuencia en la que se une a la proteína R, se libera de la proteína R, se une al “factor intrínseco” (FI) de la proteína y, finalmente, se absorbe intacto el complejo de vitamina B₁₂ con FI en el intestino inferior¹⁶. La proteína R, el FI y el ácido gástrico se producen en la mucosa gástrica, y el deterioro funcional de esta mucosa que ocurre en ancianos y personas que sufren determinados trastornos, puede complicar su producción y, por consiguiente, la biodisponibilidad de la vitamina B₁₂.

 

Los factores sistémicos incluyen la deficiencia de ciertos nutrientes o los cambios del estado fisiológico, como el embarazo. En ambos casos, el cuerpo puede responder incrementando la vía de absorción del nutriente determinado o su utilización para satisfacer la mayor demanda¹⁴. El calcio y el zinc son algunos de los nutrientes que se regulan de este modo. Por otra parte, algunos trastornos o infecciones inflamatorias pueden reducir la capacidad de absorción del intestino. Por ejemplo, la absorción del hierro se regula por disminución en las personas que sufren infecciones agudas como un simple resfriado¹⁷.

 

Efecto de las recomendaciones nutricionales

 

En el caso de varios nutrientes, principalmente el calcio, el magnesio, el hierro, el folato y la vitamina A, es necesario conocer su biodisponibilidad para traducir las necesidades fisiológicas en necesidades alimentarias¹⁴. La magnitud de los ajustes varía dependiendo del nutriente, la dieta habitual y diversos factores relacionados con el huésped, y es difícil evaluar la mayoría de estos aspectos. Teniendo en cuenta todas estas influencias, no es sorprendente que las recomendaciones alimentarias basadas en los nutrientes difieran entre países e instituciones, aunque la Red de Excelencia EURRECA trabaja para estandarizar las metodologías de evaluación en toda Europa¹⁸.

La biodisponibilidad de un fármaco es un término farmacocinético que alude a la fracción de la dosis del mismo administrada que alcanza su diana terapéutica o lo que es lo mismo que llega hasta el tejido sobre el que realiza su actividad.

En seres humanos la cuestión es un tanto más complicada, porque conocer la cantidad exacta de fármaco que llega a su diana terapéutica conllevaría tomar muestras del tejido donde se encuentre y lamentablemente extraer según qué tejidos es altamente delicado. Por eso, se toma como valor aproximado la concentración plasmática de dicho fármaco y se compara con la concentración plasmática que alcanza para ese mismo preparado una inyección intravenosa. Este cociente es al que llamamos biodisponibilidad -más concretamente biodisponibilidad absoluta-.

Gráfico descriptivo sobre la biodisponibilidad, la Concentración Mínima Eficaz y Mínima Tóxica (CME y CMT respectivamente).

BIODISPONIBILIDAD

DEFINICIONES Y CONCEPTO

La biodisponibilidad de un medicamento es un concepto relativamente nuevo de la calidad de éste. Ha ido cobrando importancia en las dos últimas décadas tras haberse demostrado en innumerables trabajos que formas farmacéuticas sólidas de administración oral (comprimidos, cápsulas, etc. ), si bien eran equivalentes desde el punto de vista de la cantidad de fármaco, no lo eran desde el punto de vista fisiológico.

Las definiciones de biodisponibilidad son numerosas:

"Un término empleado para indicar una medida de la cantidad relativa de un fármaco que llega a la circulación general y la velocidad a la cual esto ocurre".⁽⁴⁸⁾

"Significa la cantidad y velocidad a la cual el principio activo es absorbido desde un producto farmacéutico y que queda disponible en el sitio de acción".⁽⁴⁹⁾

"La extensión y velocidad de la absorción desde una forma farmacéutica, reflejada por la curva de concentración-tiempo del fármaco administrado, en la circulación sistémica".⁽²⁾

Todas estas definiciones coinciden en que el concepto de biodisponibilidad abarca dos componentes: la cantidad de fármaco absorbido y la velocidad de absorción.

La Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de América (Food and Drug Administration, FDA) ha definido además otros conceptos de uso general: ⁽⁴⁹⁾

"Equivalentes farmacéuticos": formas farmacéuticas que contienen idénticas cantidades del mismo principio activo, por ejemplo: la misma sal o éster, en idéntica forma farmacéutica, pero que no contienen necesariamente el mismo ingrediente inactivo (excipiente) y que cumplen con los requisitos establecidos en las farmacopeas en cuanto, a identidad, potencia, calidad y pureza y, si es aplicable, uniformidad de contenido y tiempo de desintegración y/o disolución.

"Alternativas farmacéuticas": formas farmacéuticas que contienen idéntica porción activa de la molécula o su precursor, pero no necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica o la misma sal o éster. Tales formas farmacéuticas cumplen, en forma individual, con los requisitos de farmacopea en cuanto a identidad, pureza, potencia y, si es aplicable, uniformidad de contenido, desintegración y/o disolución.

"Productos bioequivalentes": equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya velocidad y extensión de la absorción no exhiben diferencias significativas cuando se administran en la misma dosis de la porción terapéutica bajo condiciones experimentales similares, ya sea en dosis única o en dosis múltiples.

Por consiguiente, la bioequivalencia implica la comparación de dos o más productos basada en la velocidad y magnitud de la absorción y, mientras esto no se verifique, dos productos no podrán ser considerados bioequivalentes aun cuando se obtengan resultados equivalentes de los ensayos tradicionales de control de calidad, de contenido y de desintegración y/o disolución.

Numerosos investigadores han demostrado que la biodisponibilidad de los productos farmacéuticos puede ser muy variable. El problema consiste en determinar si la variación de la absorción de los productos puede tener una consecuencia terapéutica debido a la producción de síntomas tóxicos o a la reducción del efecto terapéutico. En varias circunstancias es difícil visualizar una diferencia terapéutica a simple vista, especialmente en el caso de fármacos en que la curva de dosis-respuesta está relativamente enmarcada en amplios rangos de efectividad, en los cuales sólo muy pronunciadas variaciones de la biodisponibilidad pueden traducirse en respuestas terapéuticas inadecuadas, como se ha comprobado en el caso de cloranfenicol.⁽⁵⁰⁾

Las características de liberación del fármaco desde la forma farmacéutica- pueden influir notoriamente en la rapidez y magnitud de la absorción, lo cual puede esquematizarse de la siguiente manera:

El proceso de disolución tiene, pues, enorme importancia en la absorción de los fármacos, ya que la mayoría de éstos son absorbidos por difusión pasiva de las moléculas disueltas. De ahí que los estudios de velocidad de disolución pueden ser de gran utilidad en la evaluación in vitro de los productos medicamentosos.⁽⁵¹⁾ Por lo tanto, el principal factor en el defecto de absorción se debe, generalmente, a la deficiente liberación del principio activo, la que a su vez es causada por una deficiente formulación o la aplicación inadecuada de tecnología en la obtención de la forma farmacéutica.