Farmacocinética
El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias,archaea y eucariotas.1 Las proteínas del citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemas contenedoras de P450. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la inserción de un átomo de oxígeno proveniente de oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua:
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O .- ...............................................:https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=a3d615e3a65c7ced7ad167599d4c7f2b024e4898&writer=rdf2latex&return_to=Citocromo+P450
El término citocromo P450 se refiere a una familia de proteínas heme presentes en todas las células de los mamíferos (excepto las células de la sangre y de los músculos esqueléticos) que catalizan la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas. El sistema citocromo P450 tiene una gran importancia porque está implicado en la activación o desactivación de muchos fármacos, participa en la transformación de productos químicos en moléculas muy reactivas capaces de causar graves lesiones a los tejidos o de provocar mutaciones y participa en el metabolismo de los esteroides y de los ácidos grasos. El objetivo perseguido por este sistema es el oxidar las sustancias a productos más solubles que puedan ser fácilmente eliminados.
El nombre de citocromo P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm. En general, el citocromo P450 participa en reacciones del tipo: NADPH++ H+ + O2 + sustrato-Hsiendo S un sustrato cualquiera (fármaco, ácido graso, etc) . Es significa que el sistema citocromo P450 actúa primariamente como una monoxigenasa. Para que esta monooxigenación tenga lugar el hierro del heme debe pasar de férrico a ferroso, lo que se consigue en dos pasos mediante la transferencia se sendos electrones (*) | |
| La mayor parte del citocromo P450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significaticas en el intestino delgado. A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmas Se conocen varios miles de citocromos P450 de los cuales unos 50 en el hombre, aunque posiblemente haya muchos más. Este gran número de citocromos es consecuencia de la evolución de animales y plantas: cada vez que una planta ha desarrollado un nuevo alcaloide, el animal que se alimentaba con ella tenian que desarrollar una enzima (un citocromo P450) que la inactivase. La comparación de los citocromos P450 de una especie animal y nosotros permite deducir la distancia evolutiva que nos separa. Se han secuenciado por el momento 49 genes que codifican los citocromos P450, cada uno de los cuales genera numerosas isoformas (una isoforma es una variante de una enzima citocromo P que deriva del mismo gen). Estas se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en:
Algunos de estos genes son polimorfos, lo que quiere decir que varían ligeramente entre unos individuos o unas poblaciones determinadas. Se admite que dos genes CYP son polimorfos cuando las secuencias de aminoácidos difieren en al menos el 1%. El polimorfismo tiene una gran importancia desde el punto de vista clínico ya que poblaciones que tengan diferentes polimorfos metabolizan fármacos de una manera diferente. Asi, por ejemplo, los individuos en los que el CYP2C9 es deficientemente funcional no son capaces de eliminar la (S)-warfarina, de tal manera que pueden ser anticoagulados con dosis tan pequeñas como 0.5 mg/día. En otros casos, los polimorfos pueden detener la activación de un fármaco como por ejemplo el losartan, haciéndolo ineficaz. A veces, sin embargo, un fenotipo CYP es beneficioso para el paciente. Por ejemplo, os sujetos con un CYP2C19 defectivo no son capaces de metabolizar el omeprazol, con lo que los niveles plasmáticos de este fármaco se mantienen más elevados y el índice de curaciones es mayor. Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (o se activados). Por ejemplo el CYP3A4, uno de los citocromos P450 más importantes, puede ser inducido por la rifampina o la fenitoína. Como este CYP metaboliza fármacos como la eritromicina, los opioides o la ciclosporina, la administración concomitante de los primeros con los segundos acelera el metabolismo de estos últimos lo que se puede traducir en un fracaso terapeútico. Por el contrario, los CPYs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos (p.ej. los antidepresivos que inhiben la recaptación de serotonina inhiben el CYP3A4). En este caso, todos los fármacos que son metabolizados por este sistema enzimático verán su metabolismo inhibido o reducido, aumentando sus niveles plasmáticos y, consecuentemente su toxicidad. Así, la eritromicina en combinación con la teofilina, aumenta los niveles plasmáticos de esta última produciendo efectos tóxicos. Los citocromos P450 más importantes desde el punto de vista clínico son los CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. Otros notables CYPs son los CYPs CYP2E1, CYP2A6 , y CYP1A2.
CITOCROMO P450
El sistema Citocromo P450 se localiza en los mamíferos en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, y en los enterocitos que tapizan la luz de la pared intestinal. Probablemente su función más importante es el procesamiento químico de sustancias extrañas (xenobióticos) para convertirlos en sustancias inocuas, más solubles y, en consecuencia, más fácilmente eliminables por el sistema renal.
Este procesamiento químico consiste en la oxidación de los xenobióticos. Una de las actividades más importantes del Citocromo P450 es el metabolismo de fármacos; el metabolismo oxidativo modifica la estructura química de los medicamentos para hacerlos más solubles, pudiendo conjugarse con ácidos orgánicos (vg ácido glucurónico) dando lugar a glucurónidos que se eliminan por el riñón y evacúan en la orina.
Aun cuando el efecto del Citocromo P450 hepático es generalmente beneficioso, existen excepciones. Y así, algunos de los más potentes carcinogénicos se producen in vivo a partir de sustancias inocuas, Citocromo P450 mediante.
La denominación “P450” hace referencia a que el extracto que contiene el complejo enzimático muestra un máximo de absorción (pico) a 450nm de longitud de onda en la espectroscopia infrarroja.
El sistema P450 es un conjunto complejo de mono-oxigenasas que han permanecido casi inalteradas desde los procariotas hasta los mamíferos, con algunas variaciones. Por ejemplo, el genoma humano codifica alrededor de 50 proteínas, mientras el genoma de la planta del género Arabidopsis codifica más de 250 proteínas. Todas las proteínas del Citocromo P450 de distintas especies (desde procariotas a plantas y mamíferos) derivaron de la duplicación génica seguida de divergencia que generó una amplia gama de especificidades de sustrato. De hecho, la especificidad está determinada por mínimas variaciones en la estructura primaria de la proteína (secuencia de aminoácidos), diferencias de especificidad que, no pocas veces, dependen de la sustitución de un solo aminoácido.
UN EJEMPLO: LOS ESTEROIDES SE HIDROXILAN MEDIANTE MONO-OXIGENASAS DEL CITOCROMO P450, QUE UTILIZAN NADPH Y O2
Las reacciones de hidroxilación desempeñan un papel muy importante en la síntesis del colesterol a partir del escualeno; así como en la conversión del colesterol en sales biliares y hormonas esteroides. Todas estas reacciones de hidroxilación requieren NADPH Y O2. El átomo de oxígeno del grupo hidroxilo procede del O2, y no de la molécula de H2O. De los dos átomos del oxígeno (O2), uno se incorpora en el grupo hidroxilo, y el otro se reduce hasta H2O. Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan por esto mismo “oxigenasas de función mixta” o, de modo más abreviado, “mono-oxigenasas”.
Las “mono-oxigenasas” también se hallan involucradas en la hidroxilación de los aminoácidos aromáticos.
RH + O2 + NAPDH + H+ → ROH + H2O + NAPD+
La hidroxilación requiere la activación del oxígeno. En la síntesis de sales biliares y hormonas esteroides, dicha activación se consigue mediante el Citocromo P450, un conjunto de enzimas citocrómicos con un máximo de absorción a 450nm de longitud de onda cuando forman complejos con monóxido de carbono exógeno. Las proteínas del Citocromo P450 se anclan en la membrana, tienen un peso molecular de 50kd (quilodaltons) y contienen un grupo prostético hemo.
El proceso de oxidación (hidroxilación) es complejo. Podemos esquematizarlo en varias etapas:
a) NADPH transfiere sus electrones de elevado potencial a unaflavoproteína.
b) La flavoproteína dirige los electrones a la adrenodoxina, una proteína con un átomo de hierro (la adrenodoxina no contiene grupo prostético hemo).
c) Uno de los electrones de la adrenodoxina reduce el hierro férrico (Fe3+) del grupo hemo del Citocromo P450 (Fe3+ → Fe2+). Sin la adición del e-, el Citocromo P450 no se enlazaría al O2 (recordar que la mioglobina y hemoglobina solo se unen al oxígeno cuando el átomo de hierro de su grupo hemo se halla en el estado de oxidación ferroso).
d) Cuando el P450 se ha unido al O2, acepta un segundo e- de laadrenodoxina.
e) La unión de este segundo e- da lugar al clivaje del enlace covalente (O―O):
a. Uno de los átomos de oxígeno se protona y se libera como H2O.
b. El otro átomo de oxígeno forma un intermediario ferrilo (Fe=O), muy inestable y, consecuentemente, muy reactivo. Este intermediario extrae un átomo de hidrógeno del sustrato (representado como RH) para dar lugar a un radical muy reactivo (representado como R*). Este radical libre captura el grupo hidroxilo (―OH) del átomo de hierro, formándose el metabolito hidroxilado (ROH). El átomo de hierro del Citocromo P450 recupera su estado de oxidación férrico (Fe3+).
El complejo enzimático encuadrado bajo la denominación Citocromo P450 (abreviadamente CYP450, de su acrónimo en inglés) ejerce un papel principal en la degradación de múltiples moléculas endógenas, tales como hormonas esteroides, lípidos complejos y vitaminas. Así mismo, metaboliza sustancias presentes en la dieta; y sustancias exógenas tales como medicamentos y otros productos ambientales.
Los distintos enzimas que forman parte del CYP450 se clasifican en función de su estructura de aminoácidos, designándose, tras las siglas CYP, siguiendo la secuencia:
Ejemplo: El gen (variante alélica) CYP2D6*1a, se identificó en el año 1989; y codifica la enzima CYP2D6
En los humanos se han identificado hasta ahora 57 genes que codifican proteínas del CYP450, pero solo un número relativamente reducido de éstas expresan enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos, principalmente las familias CYP1, CYP2 y CYP3.
Aun cuando otras enzimas (hepáticas e intestinales) también contribuyen al metabolismo de medicamentos, las tres familias citadas del CYP450 llevan a cabo el 80% aproximadamente del metabolismo oxidativo de alrededor del 50% de los fármacos más usuales.
Cada enzima es específica para una determinada estructura molecular espacial, esto es, para un enantiomero en moléculas ópticamente activas.
Si bien el CYP450 se ubica de modo prioritario en el hígado, también se ha detectado metabolismo asociado al CYP450 en los enterocitos que tapizan el intestino delgado.
El Citocromo P450 (CYP450) no solo ejerce una limitación temporal en el efecto de los fármacos, al metabolizarlos hasta estructuras más hidrosolubles con una más rápida excreción renal, sino que también reducen la cantidad de medicamento que llega a la sangre siguiendo la toma oral del fármaco; esto es, reduce la biodisponibilidad, mediante dos mecanismos: disminución de la cantidad absorbida a través de la pared del intestino delgado, y metabolización del medicamento antes de que llegue a la sangre (efecto de 1er paso hepático).
El CYP450 puede también dar lugar a interacciones cuando dos o más fármacos, administrados a un determinado paciente, han de ser metabolizados por las mismas enzimas. El problema puede ser muy complejo debiéndose considerar para cada caso en particular.
Las enzimas más importantes en el metabolismo de fármacos son la sub-familia CYP3A, y las enzimas CYP2D6, CYP2C19 yCYP2C9.
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NADP+ + H2O + sustrato-OH,
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