Diagnóstico prenatal en Síndrome Down
En este sentido se están llevado a cabo programas institucionales que tratan de asociar parámetros bioquímicos, de biometría fetal (medidas fetales) junto a variables maternas como la edad, multiparidad, etc.. que tuviesen un valor prenatal de cara a la predicción de un embarazo con Síndrome de Down [Boyd,Brit. Med. J. 309,1372 (1994), y Green, Brit. Med. J. 309, 769 (1994)], proponiéndose la generalización de diversos test bioquímicos y ecográficos a todas las mujeres embarazadas, independientemente de su edad.
Una de las investigaciones realizadas en Ese sentido conjuga la biometría fetal y la cuantificación bioquímica de hormonas como la gonadotrofina coriónica (hGC), útil para el diagnóstico de embarazo ya que es muy significativo su incremento cuando sucede la gestación, la alfa-fetoproteína (AFP), que es de gran importancia en el estudio de las alteraciones del tubo neural, y el estriol no conjugado (uE3). Así al producirse un importante retraso en el crecimiento placentario, como sucede en la situación de embarazo Síndrome Down se llega a una sobreproducción de hGC para evitar el aborto espontáneo y en ese momento podremos cuantificar el incremento de la misma. El umbral de "screening" positivo para esta hormona es el de 2 MdM (múltiplos de la mediana) de la población control formada por embarazos sin Síndrome Down . En la actualidad de esta hormona se estudia con mayor interés su subunidad ya que posee mayor fiabilidad diagnóstica, aunque otros autores confirman la conveniencia de combinar esta subunidad con otra conocida como fracción Intacta (I hGC), [Biagiotti et al., Brit. J. Obst. Gynecol. 102, 660 (1995)].
Por el contrario los valores de la AFP encontrados en el primer trimestre en los embarazos Síndrome de Down son más bajos que en los embarazos sin alteraciones cromosómicas, aunque con frecuencia pueden concurrir otros factores tales como la diabetes y/o el sobrepeso materno, la muerte fetal, etc... que pueden ser causa de falsos positivos porque provocan un descenso significativo de esta hormona. El umbral de screening positivo de la AFP es de 0,5 MdM ( múltiplos de la mediana) de la población control de embarazadas.
Con el estriol no conjugado (uE3) sucede igualmente un descenso significativo de sus concentraciones urinarias y sanguíneas en los embarazos Síndrome de Down.
Este test bioquímico comentado fue realizado durante un periodo de 2 años en un total de 7.887 mujeres por algunos autores [Ogueh et al., Brit. J. Obst. Gynecol., 101, 349 (1994)]. El número de embarazos Síndrome Down fue de 21 y este test, utilizado como herramienta de screening, duplicó el índice de detección que se obtenía con otros test, hasta alcanzar una predicción positiva en el 58% de los embarazos Síndrome Down.
Esta detección, unida a los escasos falsos positivos (el 6,2%), está de acuerdo con lo propuesto por otros autores [Wald et al, Brit. Med. J. 305, 28 (1992)].
Además se ha validado la incorporación de la biometría fetal como cuarta covariable del "screening" múltiple para el Síndrome Down eligiéndose el estudio de la longitud del fémur fetal por poseer un valor más discriminativo. Parece ser que el fémur de un embrión Síndrome Down tiene una menor longitud que el de otro embrión no Síndrome Down, pero como variable en sí, aislada, no es eficaz para la predicción [Lockwood y Hobbins, Amer. J. Obst. Gynecol., 165, 1051 (1991)]. También se sugiere que se puede realizar la medición del húmero fetal como "screening" fiable [Rodis, Amer. J. Obst. Gynecol., 165, 1041 (1991); Rotmensch, Amer. J. Obst. Gynecol., 166, 1330 (1992)] ya que al ser su longitud mayor que la del fémur puede contener mayor información biológica y podría aumentar su utilidad como otra variable de estudio en dicho screening. Hemos de tener en cuenta las diferencias que se pueden observar entre los estudios efectuados en diversos hospitales dado que el equipamiento técnico de los mismos, la práctica y la baja o alta resolución de los estudios ecográficos, la subjetividad en la interpretación de las medidas somáticas e incluso las características raciales de cada madre pueden incidir en dichos parámetros biomédicos.
Los resultados no son, aisladamente, muy esperanzadores aunque apoyan la inclusión de la biometría fetal como cuarta variable de screening.
Recientemente, y completando estas determinaciones somáticas, se ha valorado la importancia diagnóstica a lo largo del segundo trimestre del embarazo de los umbrales óptimos de los pliegues de la piel de la nuca fetales (se habla de sonulescencia nucal) para la detección del Síndrome Down [Gray y Crane, Amer. J. Obst. Gynecol., 171, 1282 (1994)]. Se estudiaron los umbrales de 5,6 y 7 mm en 8.138 embarazos a mediados del segundo trimestre y los mismos se dividieron en franjas de tiempo, el más temprano de 14 a 18 semanas y el más tardío de 19 a 24 semanas. Se subdividieron a su vez los embarazos teniendo en cuenta la edad maternal y se estudiaron los mismos umbrales para que fueran más eficaces en las mujeres menores de 35 años y en las mayores de 35 años. Desde las semanas 14 a 18 el grosor del pliegue de la nuca superior o igual a 5 mm. constituía el umbral óptimo y esta medida se encontró en el 2,9% de los embarazos con una sensibilidad del 42% (11/26) para la detección del Síndrome Down.
De la semana 19 a 24 de gestación el umbral óptimo fue superior o igual a los 6 mm., representando un índice positivo de "screening" de 3,7% con una sensibilidad del 83% (5/6). Como en todos los supuestos, el valor de predicción positivo fue mejor en las mujeres de más edad debido a que en ellas hay una mayor incidencia de embarazos Síndrome Down.
Hemos de tener en cuenta que no hay un método que no sea invasivo y que posea una alta sensibilidad, y que todas estas estadísticas pueden llegar a ser confusas para las madres embarazadas. Algunas, ante la información aportada por los diferentes test optan por la realización de una amniocentesis, con la que se obtiene líquido amniótico con células fetales a las que se les hace el cariotipo para que nos informe de la existencia de alteraciones numéricas o estructurales de los mismos. Por el contrario otras madres opinan que si se les hubiese informado suficientemente de los test que se le iban a practicar no se los hubiesen realizado. El asesoramiento tras los test bioquímicos y ecográficos se simplificaría si los resultados de los mismos dijeran ²amniocentesis sí o no² y ello reduciría la ansiedad provocada en las mujeres tras la comunicación de los resultados [Reynolds, Brit. Med. J., 309, 1372 (1994)].
Con independiencia de las convicciones éticas y religiosas de cada mujer embarazada estamos obligados al asesoramiento genético y biológico a las mismas, y hemos de insistir en la necesidad del desarrollo de políticas nacionales sanitarias que potencien el diagnóstico prenatal.
Una de las investigaciones realizadas en Ese sentido conjuga la biometría fetal y la cuantificación bioquímica de hormonas como la gonadotrofina coriónica (hGC), útil para el diagnóstico de embarazo ya que es muy significativo su incremento cuando sucede la gestación, la alfa-fetoproteína (AFP), que es de gran importancia en el estudio de las alteraciones del tubo neural, y el estriol no conjugado (uE3). Así al producirse un importante retraso en el crecimiento placentario, como sucede en la situación de embarazo Síndrome Down se llega a una sobreproducción de hGC para evitar el aborto espontáneo y en ese momento podremos cuantificar el incremento de la misma. El umbral de "screening" positivo para esta hormona es el de 2 MdM (múltiplos de la mediana) de la población control formada por embarazos sin Síndrome Down . En la actualidad de esta hormona se estudia con mayor interés su subunidad ya que posee mayor fiabilidad diagnóstica, aunque otros autores confirman la conveniencia de combinar esta subunidad con otra conocida como fracción Intacta (I hGC), [Biagiotti et al., Brit. J. Obst. Gynecol. 102, 660 (1995)].
Por el contrario los valores de la AFP encontrados en el primer trimestre en los embarazos Síndrome de Down son más bajos que en los embarazos sin alteraciones cromosómicas, aunque con frecuencia pueden concurrir otros factores tales como la diabetes y/o el sobrepeso materno, la muerte fetal, etc... que pueden ser causa de falsos positivos porque provocan un descenso significativo de esta hormona. El umbral de screening positivo de la AFP es de 0,5 MdM ( múltiplos de la mediana) de la población control de embarazadas.
Con el estriol no conjugado (uE3) sucede igualmente un descenso significativo de sus concentraciones urinarias y sanguíneas en los embarazos Síndrome de Down.
Este test bioquímico comentado fue realizado durante un periodo de 2 años en un total de 7.887 mujeres por algunos autores [Ogueh et al., Brit. J. Obst. Gynecol., 101, 349 (1994)]. El número de embarazos Síndrome Down fue de 21 y este test, utilizado como herramienta de screening, duplicó el índice de detección que se obtenía con otros test, hasta alcanzar una predicción positiva en el 58% de los embarazos Síndrome Down.
Esta detección, unida a los escasos falsos positivos (el 6,2%), está de acuerdo con lo propuesto por otros autores [Wald et al, Brit. Med. J. 305, 28 (1992)].
Además se ha validado la incorporación de la biometría fetal como cuarta covariable del "screening" múltiple para el Síndrome Down eligiéndose el estudio de la longitud del fémur fetal por poseer un valor más discriminativo. Parece ser que el fémur de un embrión Síndrome Down tiene una menor longitud que el de otro embrión no Síndrome Down, pero como variable en sí, aislada, no es eficaz para la predicción [Lockwood y Hobbins, Amer. J. Obst. Gynecol., 165, 1051 (1991)]. También se sugiere que se puede realizar la medición del húmero fetal como "screening" fiable [Rodis, Amer. J. Obst. Gynecol., 165, 1041 (1991); Rotmensch, Amer. J. Obst. Gynecol., 166, 1330 (1992)] ya que al ser su longitud mayor que la del fémur puede contener mayor información biológica y podría aumentar su utilidad como otra variable de estudio en dicho screening. Hemos de tener en cuenta las diferencias que se pueden observar entre los estudios efectuados en diversos hospitales dado que el equipamiento técnico de los mismos, la práctica y la baja o alta resolución de los estudios ecográficos, la subjetividad en la interpretación de las medidas somáticas e incluso las características raciales de cada madre pueden incidir en dichos parámetros biomédicos.
Los resultados no son, aisladamente, muy esperanzadores aunque apoyan la inclusión de la biometría fetal como cuarta variable de screening.
Recientemente, y completando estas determinaciones somáticas, se ha valorado la importancia diagnóstica a lo largo del segundo trimestre del embarazo de los umbrales óptimos de los pliegues de la piel de la nuca fetales (se habla de sonulescencia nucal) para la detección del Síndrome Down [Gray y Crane, Amer. J. Obst. Gynecol., 171, 1282 (1994)]. Se estudiaron los umbrales de 5,6 y 7 mm en 8.138 embarazos a mediados del segundo trimestre y los mismos se dividieron en franjas de tiempo, el más temprano de 14 a 18 semanas y el más tardío de 19 a 24 semanas. Se subdividieron a su vez los embarazos teniendo en cuenta la edad maternal y se estudiaron los mismos umbrales para que fueran más eficaces en las mujeres menores de 35 años y en las mayores de 35 años. Desde las semanas 14 a 18 el grosor del pliegue de la nuca superior o igual a 5 mm. constituía el umbral óptimo y esta medida se encontró en el 2,9% de los embarazos con una sensibilidad del 42% (11/26) para la detección del Síndrome Down.
De la semana 19 a 24 de gestación el umbral óptimo fue superior o igual a los 6 mm., representando un índice positivo de "screening" de 3,7% con una sensibilidad del 83% (5/6). Como en todos los supuestos, el valor de predicción positivo fue mejor en las mujeres de más edad debido a que en ellas hay una mayor incidencia de embarazos Síndrome Down.
Hemos de tener en cuenta que no hay un método que no sea invasivo y que posea una alta sensibilidad, y que todas estas estadísticas pueden llegar a ser confusas para las madres embarazadas. Algunas, ante la información aportada por los diferentes test optan por la realización de una amniocentesis, con la que se obtiene líquido amniótico con células fetales a las que se les hace el cariotipo para que nos informe de la existencia de alteraciones numéricas o estructurales de los mismos. Por el contrario otras madres opinan que si se les hubiese informado suficientemente de los test que se le iban a practicar no se los hubiesen realizado. El asesoramiento tras los test bioquímicos y ecográficos se simplificaría si los resultados de los mismos dijeran ²amniocentesis sí o no² y ello reduciría la ansiedad provocada en las mujeres tras la comunicación de los resultados [Reynolds, Brit. Med. J., 309, 1372 (1994)].
Con independiencia de las convicciones éticas y religiosas de cada mujer embarazada estamos obligados al asesoramiento genético y biológico a las mismas, y hemos de insistir en la necesidad del desarrollo de políticas nacionales sanitarias que potencien el diagnóstico prenatal.
la determinación de la asimetría corporal
Derecha o izquierda no es sólo una cuestión política, sino también biológica. Durante la carrera de Biología aprendemos que los vertebrados somos organismos de simetría bilateral. Sin embargo esto no es del todo cierto. No me refiero ahora a los pequeños detalles que rompen nuestra simetría externa, como la existencia de un lunar o un brazo más desarrollado que el otro. Dentro de nuestro cuerpo existen importantes asimetrías cuyo desarrollo está estrictamente controlado por mecanismos que sólo ahora se empiezan a comprender. Una asimetría muy interesante, y bastante popular, es la de nuestro cerebro. De ella nos ocuparemos en otra ocasión. Otra asimetría, la más visible sin duda, es la que afecta a nuestro corazón y a otras vísceras, como el hígado (a la derecha), bazo y estómago (a la izquierda). El corazón, como se muestra en la figura, se desarrolla a partir de una estructura tubular que se curva hacia la derecha, en lo que constituye la asimetría más visible del embrión de vertebrados. Se conoce desde muy antiguo que la asimetría de estas vísceras está ligada entre sí, de forma que en la malformación congénita denominada situs inversus el corazón del embrión se curva hacia la izquierda y, más tarde, hígado, estómago y bazo se disponen de forma especular con respecto a sus posiciones normales.
También era conocido que el mecanismo de la asimetría corporal debía tener un control genético relativamente simple. Prueba de ello es la existencia de dos cepas mutantes de ratón, ive inv, cuyos homocigotos presentan, respectivamente, 50% y casi el 100% de situs inversus. Sin embargo, se desconoce la naturaleza de los genes implicados en estas mutaciones, y la de los mecanismos por los cuales dichas mutaciones se traducen en una asimetría embrionaria.
No obstante, es posible que se haya comenzado a recorrer el camino que lleve a la solución de este enigma. Al menos, un paso importante ha sido dado por un grupo de investigadores de la Escuela Médica de Harvard, la Universidad Columbia en Nueva York y el Instituto Nacional de la Salud en Bethesda [Levin et al., Cell, 82: 803 (1995)]. El objetivo de la investigación era el de buscar asimetrías en la expresión de diversos genes del embrión de pollo. La etapa elegida fue la de gastrulación, debido a que un pequeño promontorio celular que se forma en esta etapa, denominado el nodo de Hensen, ya presenta una cierta asimetría morfológica, la primera detectable en el embrión. Además, durante la gastrulación se comienzan a diferenciar los precursores celulares mesodérmicos del tubo cardiaco, tubo que luego se curvará hacia la derecha en el caso normal. Mediante técnicas de hibridación in situ se ensayaron un total de 14 sondas, que revelaban la presencia de mRNAs producidos por la expresión de genes cuya participación en importantes procesos del desarrollo era bien conocida. De las 14 sondas, cuatro revelaron expresiones génicas asimétricas, bien a la derecha o a la izquiera del nodo de Hensen (figura). En concreto, y por orden de aparición, el genShh (por Sonic hedgehog) se expresa primero de forma simétrica, pero luego desaparece del lado derecho del nodo de Hensen, permaneciendo en el lado izquierdo. El gen cAct-RIIa, que codifica para un receptor de la activina, se expresa a la derecha del nodo de Hensen. Un factor de transcripción, denominado HNF3 se expresa brevemente a la izquierda, probablemente inducido por Shh. Por último, el gen cNR-1, por Nodal related protein, se expresa en una amplia zona a la izquierda del embrión
Tres de estos genes están relacionados con moléculas bien conocidas por los biólogos del desarrollo. Sonic hedgehog es el equivalente en verte-brados del gen hedgehog de Drosophila, crítico en la determinación de la polaridad de los segmentos corporales. En el embrión de pollo, Sonic hedgehog parece ser clave para el control de la polaridad del primordio de los miembros pares, esto es, que los dedos se formen de acuerdo con un patrón anteroposterior determinado. La activina es una proteína que juega un papel fundamental en la inducción del mesodermo, especialmente en lo que se refiere a los primordios de las estructuras dorsales del embrión, como la notocorda y el músculo [ver Encuentros en la Biología, 3:2 (1992)]. En cuanto a cNR-1, se trata del equivalente en el pollo del gen Nodal de ratón, una proteína de la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes beta.
Una serie de experimentos confirmaron la relación entre las asimetrías en la expresión de estos genes y la generación de la asimetría cardiaca. Cuando se situaba una pequeña cantidad de activina a la izquierda del nodo de Hensen, se inducía la expresión de su receptor, que normalmente no se expresa a ese lado, y a la vez se provocaba la desaparición de la expresión deShh y de cNR-1. A partir de ahí, el pliegue del tubo cardiaco se producía de una forma aleatoria, bien a la izquierda o bien a la derecha. Si se implantaban células productoras de Shh a la derecha, se provocaba a dicho lado la expresión de cNR-1, y de nuevo se obtenía un 50% de casos de situs inversus.
Estas experiencias han llevado a los autores a proponer una hipótesis acerca de la interacción de estas moléculas en la determinación de la asimetría corporal (ver recuadro en la figura). La activina sería la primera sustancia implicada, puesto que su presencia, a la derecha, bloquearía la expresión, a ese lado, de Sonic hedgehog. Al mismo tiempo la activina induciría la aparición de su propio receptor a la derecha. Por su parte, la persistencia de Sonic hedgehog a la izquierda induciría la expresión de cNR-1, lo que conduciría al desarrollo de la asimetría morfológica.
Por supuesto que esto supone sólo el conocimiento de una parte del problema, y que persisten muchos interrogantes, de los que podemos destacar tres: ¿Qué es lo que induce la expresión asimétrica de la activina? ¿Cómo se traduce en asimetrías morfológicas la expresión asimétrica de cNR-1? Y sobre todo, ¿hasta qué nivel de desarrollo se remontan las asimetrías moleculares? ¿Existen ya en el momento de la formación del mesodermo? ¿Existen ya, como se ha propuesto a veces, en el propio cigoto?
También era conocido que el mecanismo de la asimetría corporal debía tener un control genético relativamente simple. Prueba de ello es la existencia de dos cepas mutantes de ratón, ive inv, cuyos homocigotos presentan, respectivamente, 50% y casi el 100% de situs inversus. Sin embargo, se desconoce la naturaleza de los genes implicados en estas mutaciones, y la de los mecanismos por los cuales dichas mutaciones se traducen en una asimetría embrionaria.
No obstante, es posible que se haya comenzado a recorrer el camino que lleve a la solución de este enigma. Al menos, un paso importante ha sido dado por un grupo de investigadores de la Escuela Médica de Harvard, la Universidad Columbia en Nueva York y el Instituto Nacional de la Salud en Bethesda [Levin et al., Cell, 82: 803 (1995)]. El objetivo de la investigación era el de buscar asimetrías en la expresión de diversos genes del embrión de pollo. La etapa elegida fue la de gastrulación, debido a que un pequeño promontorio celular que se forma en esta etapa, denominado el nodo de Hensen, ya presenta una cierta asimetría morfológica, la primera detectable en el embrión. Además, durante la gastrulación se comienzan a diferenciar los precursores celulares mesodérmicos del tubo cardiaco, tubo que luego se curvará hacia la derecha en el caso normal. Mediante técnicas de hibridación in situ se ensayaron un total de 14 sondas, que revelaban la presencia de mRNAs producidos por la expresión de genes cuya participación en importantes procesos del desarrollo era bien conocida. De las 14 sondas, cuatro revelaron expresiones génicas asimétricas, bien a la derecha o a la izquiera del nodo de Hensen (figura). En concreto, y por orden de aparición, el genShh (por Sonic hedgehog) se expresa primero de forma simétrica, pero luego desaparece del lado derecho del nodo de Hensen, permaneciendo en el lado izquierdo. El gen cAct-RIIa, que codifica para un receptor de la activina, se expresa a la derecha del nodo de Hensen. Un factor de transcripción, denominado HNF3 se expresa brevemente a la izquierda, probablemente inducido por Shh. Por último, el gen cNR-1, por Nodal related protein, se expresa en una amplia zona a la izquierda del embrión
Tres de estos genes están relacionados con moléculas bien conocidas por los biólogos del desarrollo. Sonic hedgehog es el equivalente en verte-brados del gen hedgehog de Drosophila, crítico en la determinación de la polaridad de los segmentos corporales. En el embrión de pollo, Sonic hedgehog parece ser clave para el control de la polaridad del primordio de los miembros pares, esto es, que los dedos se formen de acuerdo con un patrón anteroposterior determinado. La activina es una proteína que juega un papel fundamental en la inducción del mesodermo, especialmente en lo que se refiere a los primordios de las estructuras dorsales del embrión, como la notocorda y el músculo [ver Encuentros en la Biología, 3:2 (1992)]. En cuanto a cNR-1, se trata del equivalente en el pollo del gen Nodal de ratón, una proteína de la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes beta.
Una serie de experimentos confirmaron la relación entre las asimetrías en la expresión de estos genes y la generación de la asimetría cardiaca. Cuando se situaba una pequeña cantidad de activina a la izquierda del nodo de Hensen, se inducía la expresión de su receptor, que normalmente no se expresa a ese lado, y a la vez se provocaba la desaparición de la expresión deShh y de cNR-1. A partir de ahí, el pliegue del tubo cardiaco se producía de una forma aleatoria, bien a la izquierda o bien a la derecha. Si se implantaban células productoras de Shh a la derecha, se provocaba a dicho lado la expresión de cNR-1, y de nuevo se obtenía un 50% de casos de situs inversus.
Estas experiencias han llevado a los autores a proponer una hipótesis acerca de la interacción de estas moléculas en la determinación de la asimetría corporal (ver recuadro en la figura). La activina sería la primera sustancia implicada, puesto que su presencia, a la derecha, bloquearía la expresión, a ese lado, de Sonic hedgehog. Al mismo tiempo la activina induciría la aparición de su propio receptor a la derecha. Por su parte, la persistencia de Sonic hedgehog a la izquierda induciría la expresión de cNR-1, lo que conduciría al desarrollo de la asimetría morfológica.
Por supuesto que esto supone sólo el conocimiento de una parte del problema, y que persisten muchos interrogantes, de los que podemos destacar tres: ¿Qué es lo que induce la expresión asimétrica de la activina? ¿Cómo se traduce en asimetrías morfológicas la expresión asimétrica de cNR-1? Y sobre todo, ¿hasta qué nivel de desarrollo se remontan las asimetrías moleculares? ¿Existen ya en el momento de la formación del mesodermo? ¿Existen ya, como se ha propuesto a veces, en el propio cigoto?
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