Y en el principio fueron los vasos...
El sistema cardiovascular es, de todos los sistemas orgánicos del embrión vertebrado, el primero en desarrollarse. Su importancia es esencial dado que provee de nutrientes y oxígeno a los tejidos y órganos durante el período embrionario.
El corazón y los vasos son esencialmente mesodérmicos. Durante el proceso de gastrulación el epitelio dorsal embrionario o epiblasto se invagina a través de la línea primitiva. La inducción y determinación de las células mesodérmicas ocurre durante este proceso. Las células progenitoras de las células endoteliales de los vasos, así como de las células sanguíneas, se diferencian del mesodermo en una vía independiente de la gastrulación [Azar y Eyal-Giladi, J. Embryol. Exp. Morphol., 52: 79 (1979)] . Estos progenitores endoteliales se llaman angioblastos y en este estadio tienen la potencialidad de diferenciarse en células endoteliales pero no han adquirido aún marcadores característicos. Los angioblastos se agrupan y organizan de forma primaria generando el endotelio del tubo cardíaco (endocardio), buena parte de los principales vasos del organismo así como la red vascular de las membranas extraembrionarias; el proceso de vascularización in situ a partir de precursores mesodérmicos recibe el nombre de vasculogénesis [Coffin y Poole, Development, 102:735 (1988); Risau y Lemmon, Dev. Biol., 125:441 (1988)] .
Esquema del proceso vasculogenético. Modificado de Risau y Flamme, Annu.Rev. Cell Dev. Biol. 11, 73 (1995).
En el embrión de vertebrado su distribución durante la organogénesis parece claramente delimitada: mientras la angiogénesis (formación de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes) es propia del ectodermo y de los derivados mesodérmicos somatopleurales, la vasculogénesis está ligada a derivados mesodérmicos esplancnopleurales [Pardanaud et al., Development,122:1363 (1996)]. Este último hecho apoya ciertas teorías que sostienen que la diferenciación in situ de células endoteliales ocurre sólo a partir de células mesodérmicas en contacto con el endodermo [Wilt, Science, 147:1588 (1965)]. De hecho, en todos los órganos derivados en primera instancia del epitelio endodérmico tales como el pulmón, el páncreas o el hígado ocurre vasculogénesis. La situación de otros órganos, como por ejemplo el corazón, es más incierta.
Desde un punto de vista ontogenético la vasculogénesis precede a la angiogénesis. El estudio de los mecanismos básicos de esta ³vascularización primigenia² ha progresado mucho en los últimos tiempos gracias a los avances en Bioquímica y Biología Mole-cular. Desde 1993 hasta nuestros días se han descrito varios nuevos marcadores para el linaje endotelial. Tienen particular importancia ciertos representantes del grupo de los receptores tirosín-kinasas, especialmente dos receptores de membrana del mitógeno endotelial VEGF conocidos como flt-1 (VEGFR-1) y flk-1 (VEGFR-2). La pareja receptor-ligando flk-1/VEGF parece constituir la ³llave maestra² del proceso de vascularización [Millauer et al., Cell, 72:835 (1993)] y tal vez sea el sistema interpuesto en la inducción endodérmica hacia la esplancnopleura. Apoya esta hipótesis el hecho de que la formación de vasos sea dependiente de la dosis de VEGF y de la presencia de flk-1 tal y como se ha demostrado en varias experiencias con ratones transgénicos. Otros receptores tirosín-kinasas de los que se desconoce el ligando, tales como tie-1 (tie) y tie-2 (tek), son de especial relevancia en el sostén y la integridad vascular de las células endoteliales. También juegan un papel fundamental en el proceso de vascularización ciertas proteínas de adhesión celular de expresión temprana tales como la PECAM/CD31 o la VE-Cadherina. La PECAM, otros marcadores endoteliales como el CD34 y los antígenos de la codorniz QH-1 y MB-1 aparecen también en células hema-topoyéticas. Lo mismo ocurre con el proto-oncogén C-ets-1 cuya expresión se extiende a todo el mesodermo esplancnopleural.
Los procesos de vasculogénesis se pueden inducir in vitro. La mayoría de los experimentos se han llevado a cabo mediante el cultivo de cuerpos embrionarios, unas esférulas de 150 micras de diámetro que no son más que agregados celulares del blastodisco embrionario. Constan de un epitelio isoprismático de tipo endodermo que recubre a un mesénquima y a una luz interna. En el pollo y la codorniz, bajo la inducción de bFGF, se producen en este mesénquima fenómenos de vasculogénesis. Aún en este caso experimental, la secuencia teórica básica del proceso de vascularización es la misma que la del caso in vivo [Risau y Flamme, Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 11:73 (1995)] :
El corazón y los vasos son esencialmente mesodérmicos. Durante el proceso de gastrulación el epitelio dorsal embrionario o epiblasto se invagina a través de la línea primitiva. La inducción y determinación de las células mesodérmicas ocurre durante este proceso. Las células progenitoras de las células endoteliales de los vasos, así como de las células sanguíneas, se diferencian del mesodermo en una vía independiente de la gastrulación [Azar y Eyal-Giladi, J. Embryol. Exp. Morphol., 52: 79 (1979)] . Estos progenitores endoteliales se llaman angioblastos y en este estadio tienen la potencialidad de diferenciarse en células endoteliales pero no han adquirido aún marcadores característicos. Los angioblastos se agrupan y organizan de forma primaria generando el endotelio del tubo cardíaco (endocardio), buena parte de los principales vasos del organismo así como la red vascular de las membranas extraembrionarias; el proceso de vascularización in situ a partir de precursores mesodérmicos recibe el nombre de vasculogénesis [Coffin y Poole, Development, 102:735 (1988); Risau y Lemmon, Dev. Biol., 125:441 (1988)] .
En el embrión de vertebrado su distribución durante la organogénesis parece claramente delimitada: mientras la angiogénesis (formación de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes) es propia del ectodermo y de los derivados mesodérmicos somatopleurales, la vasculogénesis está ligada a derivados mesodérmicos esplancnopleurales [Pardanaud et al., Development,122:1363 (1996)]. Este último hecho apoya ciertas teorías que sostienen que la diferenciación in situ de células endoteliales ocurre sólo a partir de células mesodérmicas en contacto con el endodermo [Wilt, Science, 147:1588 (1965)]. De hecho, en todos los órganos derivados en primera instancia del epitelio endodérmico tales como el pulmón, el páncreas o el hígado ocurre vasculogénesis. La situación de otros órganos, como por ejemplo el corazón, es más incierta.
Desde un punto de vista ontogenético la vasculogénesis precede a la angiogénesis. El estudio de los mecanismos básicos de esta ³vascularización primigenia² ha progresado mucho en los últimos tiempos gracias a los avances en Bioquímica y Biología Mole-cular. Desde 1993 hasta nuestros días se han descrito varios nuevos marcadores para el linaje endotelial. Tienen particular importancia ciertos representantes del grupo de los receptores tirosín-kinasas, especialmente dos receptores de membrana del mitógeno endotelial VEGF conocidos como flt-1 (VEGFR-1) y flk-1 (VEGFR-2). La pareja receptor-ligando flk-1/VEGF parece constituir la ³llave maestra² del proceso de vascularización [Millauer et al., Cell, 72:835 (1993)] y tal vez sea el sistema interpuesto en la inducción endodérmica hacia la esplancnopleura. Apoya esta hipótesis el hecho de que la formación de vasos sea dependiente de la dosis de VEGF y de la presencia de flk-1 tal y como se ha demostrado en varias experiencias con ratones transgénicos. Otros receptores tirosín-kinasas de los que se desconoce el ligando, tales como tie-1 (tie) y tie-2 (tek), son de especial relevancia en el sostén y la integridad vascular de las células endoteliales. También juegan un papel fundamental en el proceso de vascularización ciertas proteínas de adhesión celular de expresión temprana tales como la PECAM/CD31 o la VE-Cadherina. La PECAM, otros marcadores endoteliales como el CD34 y los antígenos de la codorniz QH-1 y MB-1 aparecen también en células hema-topoyéticas. Lo mismo ocurre con el proto-oncogén C-ets-1 cuya expresión se extiende a todo el mesodermo esplancnopleural.
Los procesos de vasculogénesis se pueden inducir in vitro. La mayoría de los experimentos se han llevado a cabo mediante el cultivo de cuerpos embrionarios, unas esférulas de 150 micras de diámetro que no son más que agregados celulares del blastodisco embrionario. Constan de un epitelio isoprismático de tipo endodermo que recubre a un mesénquima y a una luz interna. En el pollo y la codorniz, bajo la inducción de bFGF, se producen en este mesénquima fenómenos de vasculogénesis. Aún en este caso experimental, la secuencia teórica básica del proceso de vascularización es la misma que la del caso in vivo [Risau y Flamme, Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 11:73 (1995)] :
- Contacto entre células migrantes, gastrulantes o poli-ingresantes con células productoras de FGF.
- Activación de la señal de transducción del receptor de FGF, lo que implicaría una activación de genes.
- Agregación de células mesodérmicas adyacentes al endodermo.
- Diferenciación de angioblastos aislados o angioblastos y células sanguíneas. Este último proceso es especialmente evidente en las membranas extraembrionarias.
- Diferenciación de células endoteliales y unión para la formación de un lumen. Para que esto ocurra es indispensable una matriz organizada de fibronectina. Dos son los procesos generales que pueden formar plexos capilares primitivos: a) aparición de vacuolas de gran tamaño y aspecto cilíndrico en células que se unirán para formar un largo tubo que conectará a las células entre sí y, b) unión de varias células para formar una estructura anular de tipo capilar.
- Migración y conexión entre células endoteliales e islotes sanguíneos formando un plexo capilar primario. La síntesis de laminina supone el inicio de la organización de la lámina basal vascular.
- La vasculogénesis es un proceso habitual y tradicionalmente asociado con la hematopoyesis. De hecho, ya en 1900, His enunció la probable existencia de un linaje precursor común para células endoteliales y sanguíneas al que llamó hemangioblasto [His, Abhandl. Math.-Phys. Ges. Wiss., 26:171 (1900)].
- El estudio profundo de las características de las células endoteliales permitiría determinar si los procesos de regresión y remodelación por apoptosis son programas habituales de la diferenciación del endotelio. En un futuro, el control de dichos programas podría ser una potente arma contra el cáncer.
- Finalmente, y en relación con el punto anterior, el análisis extensivo del sistema molecular de activación del linaje endotelial quizá pueda llegar a ser un elemento oncoterápico elemental: experiencias recientes demuestran que en ratones transgénicos deficientes en flk-1 se inhibe el crecimiento de glioblastomas.
La angiogénesis en la salud y en la enfermedad
La angiogénesis es un proceso morfogenético fundamental en el que se generan nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos ya existentes [Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 267:10931 (1992)]. Para ello, las células endoteliales vasculares tienen que invadir el tejido que las rodea y proliferar en el ápice del nuevo capilar. Ambos procesos, invasión y proliferación, se repiten secuencialmente hasta que la nueva red capilar queda completamente establecida. La figura 1 resume las distintas etapas que constituyen este proceso. Inicialmente, ciertas células endoteliales degradan su membrana basal y forman diminutas yemas que penetran en el tejido conectivo perivascular. Estas yemas se forman por migración de células endoteliales a su extremo y por proliferación de otras células endoteliales por debajo del extremo. Al mismo tiempo que las yemas se elongan, se va formando gradualmente en su interior un lumen. De esta forma se van generando tubos huecos que anastomosan unos con otros formando lazos capilares a través de los cuales empieza a circular la sangre. De los capilares recién formados pueden surgir nuevas yemas dando lugar, eventualmente, a la formación de una red capilar completa.
Figura 1. Esquema del proceso de la angiogénesis
Los capilares sanguíneos constan de células endoteliales y pericitos. Ambos tipos celulares bastan para completar la formación de una red capilar. Moléculas angiogénicas específicas pueden iniciar este proceso que moléculas inhibidoras específicas pueden detener. Estas moléculas con funciones opuestas actúan continuamente de forma concertada, en un sentido u otro, dependiendo de las necesidades fisiológicas que primen en un momento determinado. Así, al igual que pueden hacer que una red vascular se mantenga en estado quiescente, también pueden provocar una rápida proliferación de las células endoteliales vasculares, como por ejemplo ocurre en la curación de las heridas. En definitiva, el que se produzca o no el proceso de la angiogénesis depende de un fino equilibrio de señales positivas y negativas. Existen numerosas moléculas capaces de inducir angiogénesis, la mayor parte de las cuales son proteínas. Muchas de estas proteínas angiogénicas son factores de crecimiento bien conocidos, como el bFGF y el VEGF. Otras son citoquinas (interleuquina 1a, etc), proteasas (activadores del plasminógeno, etc) y otras proteínas comunes como la angiotensina II y la haptoglobina. También existen inductores de angiogénesis de naturaleza química no proteica, como es el caso del lactato, el ADP, prostaglandinas y hasta elementos como el selenio. Asimismo, se han identificado numerosos factores inhibidores de la angiogénesis. Es interesante señalar que inhibidores de proteasas de matriz extracelular, como los PAIs y TIMPs, son proteínas antiangiogénicas. Más interesante aún, es el descubrimiento reciente de la capacidad antiangiogénica de los llamados ³factores crípticos², que son secuencias proteicas incluidas en proteínas mayores que de por sí no son antiangiogénicas. Un ejemplo lo constituye la angiostatina, una proteína antiangiogénica producto de la proteolisis del plasminógeno, que no tiene esta propiedad [Hanaham y Folkman,Cell, 86: 353 (1996)].
Son muchos los procesos fisiológicos en los que interviene la angiogénesis. Algunos de ellos son la cicatrización de las heridas, la reparación de las fracturas óseas, el ciclo menstrual, etc... Un proceso fisiológico muy importante en el que la intervención de la angiogénesis es decisiva es el desarrollo embrionario. En efecto, para que el embrión se implante en el útero, es necesaria la inducción de un proceso de neovascularización que le asegure una adecuada perfusión de sangre. Además, en este proceso es fundamental una cooperación entre los trofoblastos embrionarios y el tejido uterino. Los trofoblastos embrionarios inicialmente deben invadir este tejido, para lo que utilizan diversas actividades proteásicas. Posteriormente, en estadios tardíos de la implantación, estas actividades degradativas tienen que cesar. Por su parte el útero, en principio, debe permitir la invasión por los trofoblastos, pero después secreta inhibidores de proteasas que impiden una invasión descontrolada [Strickland y G. Richards, Cell, 71: 355 (1992)].
Por otra parte, existen muchas patologías dependientes de angiogénesis. Tal es el caso de la artritis reumática, retinopatía diabética, psoriasis, bartonelosis, rechazo de órganos trasplantados, hemorragias y neovascularización ocular (uno de los casos más frecuentes de ceguera). La angiogénesis, además, juega un importante papel en el crecimiento progresivo y dispersión metastásica de los tumores. Un tumor tiene que estimular continuamente el desarrollo de nuevos capilares para poder crecer. Asimismo, los nuevos vasos insertos en el tumor proporcionan a las células malignas una vía por donde pueden entrar en la circulación y establecer metástasis en lugares distantes.
El estudio de procesos fisiológicos normales puede servir como modelo extrapolable a fenómenos patológicos. Por ejemplo, la implantación embrionaria comparte muchos puntos con el fenómeno de la metástasis tumoral. Este tipo de estudios puede ayudar al diseño de dianas terapéuticas en la lucha contra distintas enfermedades. El control de la angiogénesis es una meta que podría poner solución a serios problemas como las heridas graves, la neovascularización ocular y el cáncer.
Los capilares sanguíneos constan de células endoteliales y pericitos. Ambos tipos celulares bastan para completar la formación de una red capilar. Moléculas angiogénicas específicas pueden iniciar este proceso que moléculas inhibidoras específicas pueden detener. Estas moléculas con funciones opuestas actúan continuamente de forma concertada, en un sentido u otro, dependiendo de las necesidades fisiológicas que primen en un momento determinado. Así, al igual que pueden hacer que una red vascular se mantenga en estado quiescente, también pueden provocar una rápida proliferación de las células endoteliales vasculares, como por ejemplo ocurre en la curación de las heridas. En definitiva, el que se produzca o no el proceso de la angiogénesis depende de un fino equilibrio de señales positivas y negativas. Existen numerosas moléculas capaces de inducir angiogénesis, la mayor parte de las cuales son proteínas. Muchas de estas proteínas angiogénicas son factores de crecimiento bien conocidos, como el bFGF y el VEGF. Otras son citoquinas (interleuquina 1a, etc), proteasas (activadores del plasminógeno, etc) y otras proteínas comunes como la angiotensina II y la haptoglobina. También existen inductores de angiogénesis de naturaleza química no proteica, como es el caso del lactato, el ADP, prostaglandinas y hasta elementos como el selenio. Asimismo, se han identificado numerosos factores inhibidores de la angiogénesis. Es interesante señalar que inhibidores de proteasas de matriz extracelular, como los PAIs y TIMPs, son proteínas antiangiogénicas. Más interesante aún, es el descubrimiento reciente de la capacidad antiangiogénica de los llamados ³factores crípticos², que son secuencias proteicas incluidas en proteínas mayores que de por sí no son antiangiogénicas. Un ejemplo lo constituye la angiostatina, una proteína antiangiogénica producto de la proteolisis del plasminógeno, que no tiene esta propiedad [Hanaham y Folkman,Cell, 86: 353 (1996)].
Son muchos los procesos fisiológicos en los que interviene la angiogénesis. Algunos de ellos son la cicatrización de las heridas, la reparación de las fracturas óseas, el ciclo menstrual, etc... Un proceso fisiológico muy importante en el que la intervención de la angiogénesis es decisiva es el desarrollo embrionario. En efecto, para que el embrión se implante en el útero, es necesaria la inducción de un proceso de neovascularización que le asegure una adecuada perfusión de sangre. Además, en este proceso es fundamental una cooperación entre los trofoblastos embrionarios y el tejido uterino. Los trofoblastos embrionarios inicialmente deben invadir este tejido, para lo que utilizan diversas actividades proteásicas. Posteriormente, en estadios tardíos de la implantación, estas actividades degradativas tienen que cesar. Por su parte el útero, en principio, debe permitir la invasión por los trofoblastos, pero después secreta inhibidores de proteasas que impiden una invasión descontrolada [Strickland y G. Richards, Cell, 71: 355 (1992)].
Por otra parte, existen muchas patologías dependientes de angiogénesis. Tal es el caso de la artritis reumática, retinopatía diabética, psoriasis, bartonelosis, rechazo de órganos trasplantados, hemorragias y neovascularización ocular (uno de los casos más frecuentes de ceguera). La angiogénesis, además, juega un importante papel en el crecimiento progresivo y dispersión metastásica de los tumores. Un tumor tiene que estimular continuamente el desarrollo de nuevos capilares para poder crecer. Asimismo, los nuevos vasos insertos en el tumor proporcionan a las células malignas una vía por donde pueden entrar en la circulación y establecer metástasis en lugares distantes.
El estudio de procesos fisiológicos normales puede servir como modelo extrapolable a fenómenos patológicos. Por ejemplo, la implantación embrionaria comparte muchos puntos con el fenómeno de la metástasis tumoral. Este tipo de estudios puede ayudar al diseño de dianas terapéuticas en la lucha contra distintas enfermedades. El control de la angiogénesis es una meta que podría poner solución a serios problemas como las heridas graves, la neovascularización ocular y el cáncer.
Sistema circulatorio y embrión: una relación basada en compromisos y soluciones
El circulatorio es el primero de los sistemas que se establece en el embrión y su órgano principal, el corazón, funciona como tal antes que ningún otro. No se trata de una cuestión caprichosa. La disponibilidad de un sistema que posibilite el transporte y, con él, el intercambio de todas las células con su medio es un requisito indispensable para construir un embrión que aumentará en tamaño y complejidad. Las necesidades que debe cubrir dicho sistema varían durante el desarrollo embrionario de un individuo, a nivel de grandes grupos taxonómicos o, incluso, en situaciones puntuales. Además, el sistema circulatorio se ve limitado por una serie de imperativos fisiológicos, ontogenéticos y físicos que condicionan su desarrollo.
A diferencia de uno de esos microprocesadores de última generación compuestos por numerosas piezas diferentes y que no precisa estar operativo hasta que ha concluido su manufactura, un embrión consta de células que necesitan imperiosamente obtener nutrientes y oxígeno o desechar metabolitos y CO2. Y todo esto ha de ser así desde mucho antes de que se hayan desarrollado el intestino, los pulmones o el riñón.
En las primeras etapas del desarrollo de los vertebrados el aporte de nutrientes hacia el embrión procede del saco vitelino o de la placenta, según el grupo. Por su parte, la respiración no se realiza vía branquias o pulmones sino que es canalizada a través de las membranas coriónica y alantoidea. Teniendo en cuenta que ambos procesos se llevan a cabo por difusión, es necesario que las citadas membranas estén convenientemente vascularizadas. Esta circunstancia constituye una exigencia fisiológica y determina que los primeros grandes vasos del embrión estén diseñados para prestar su servicio a estas estructuras extraembrionarias (Fig.1).
Figura 1. Sistema circulatorio en un embrión humano de 4 semanas. Aunque en este estadio todos los grandes vasos aparecen en un número par a derecha e izquierda, el esquema tan sólo representa el lado derecho del embrión.
El hecho de que la ontogenia de un individuo refleja su historia filogenética es un concepto aceptado desde hace tiempo y son numerosos los ejemplos de este tipo, tanto a nivel molecular como de órganos o sistemas. Así, el embrión de un mamífero extenderá, en una fase inicial, sus vasos sanguíneos hacia el vitelo aún cuando carece de él (Fig.1). Un poco más tarde, los vasos que abandonan el primordio cardíaco forman seis pares de arcos aórticos que confluyen en la aorta dorsal por encima de la faringe. En la mayoría de los peces, dependiendo del grupo, se conservan cuatro, cinco o los seis pares de arcos branquiales, posibilitando la oxigenación de la sangre a través de la red capilar que constituyen las branquias. En un mamífero adulto la sangre es oxigenada en los pulmones por lo que este diseño podría carecer de sentido. Pues bien, a pesar de todo, los embriones de todos los vertebrados superiores lo establecen antes de que una remodelación posterior origine un saco aórtico. Desde el principio, el desarrollo de nuestro sistema circulatorio se ve condicionado por la historia filogenética que arrastra.
¿Por qué un animal cuyo diseño final girará en torno a los pulmones desarrolla arcos branquiales? En principio, siempre es más parsimonioso remodelar un diseño ya preestablecido que inventar uno de novo. Además, un embrión debe ser entendido como un sistema extraordinariamente dinámico donde las necesidades cambian temporal y espacialmente. Tanto el sistema circulatorio como el corazón adquieren morfologías y, en consecuencia, funcionamientos diferentes durante el desarrollo embrionario y el diseño debe ser el adecuado en cada uno de los estadios. Por ejemplo, durante el desarrollo fetal la parte izquierda del corazón es deficitaria en oxígeno debido a que no existe retorno pulmonar. La solución viene dada por dos conexiones que se mantienen abiertas; el ductus arteriosus, que comunica la aorta con la arteria pulmonar, y el foramen oval, que hace lo propio con los dos atrios. Es justo en el momento de nacer cuando la entrada en funcionamiento del circuito pulmonar incrementa bruscamente los niveles de oxígeno y los valores de presión en el corazón. Esto activa, por medio de receptores de membrana, a las células musculares lisas que rodean al ductus y pone en contacto, de una forma mecánica, al tejido situado a ambos lados del foramen oval. La consecuencia es que ambos pasos quedan cerrados poco tiempo después, alterándose las condiciones del sistema de acuerdo con los nuevos requerimientos que surgen con la puesta en escena de la respiración aérea. De este modo, se garantiza un doble circuito, venoso y arterial, cerrado y que responde a las necesidades creadas.
Por otra parte, como se ha comentado anteriormente, en el embrión los requisitos también son distintos regionalmente; el organismo en cuestión debe estar dotado de vasos distintos tanto en su tipo, venas o arterias , como en su calibre. En lo referente a este último punto, el calibre de los vasos, y pensando en cómo podríamos diseñar un sistema circulatorio eficaz, tarde o temprano se nos plantea una cuestión: ¿Qué tamaño es el idóneo para cada uno de los vasos?.
De acuerdo con las leyes del transporte de fluidos, éste resulta más eficaz cuanto mayor sea el calibre del tubo por el que circule un flujo determinado. Según la ley de Poisseuille, a medida que el diámetro de un tubo disminuye, la resistencia que ejerce al paso del flujo se incrementa exponencialmente en relación a su radio (r^4). Por lo tanto, un vaso con un calibre igual a la mitad de otro presentará una resistencia al flujo 16 veces mayor. Sin embargo, atendiendo a criterios de intercambio por difusión, ésta es más eficiente cuando la sangre circula lentamente y tiene acceso a las membranas celulares. He aquí la paradoja: las imposiciones de la difusión exigen vasos de pequeño calibre, mientras que las leyes físicas para el transporte tienden a imponer grandes vasos.
Los seres vivos han solucionado este dilema desarrollando sistemas circulatorios basados en una jerarquía en el tamaño de los vasos que se establece desde muy temprano en el embrión [La Barbera, Science, 249:992 (1990)]. Tal disposición no sólo aumenta la eficiencia del sistema, sino que reduce los costes energéticos del transporte.
Este diseño se ve favorecido por un hecho: si un fluido se desplaza a una velocidad constante a través de un tubo y, sin solución de continuidad, pasa a hacerlo por una serie de ellos de menor calibre, el resultado es que en una sección transversal el área de paso de todos los vasos pequeños será mayor que la del vaso del que proceden, mientras que la velocidad de flujo disminuirá. Esta relación, conocida como ley de Murray, ha sido adoptada por los seres vivos como una estrategia más para dotarse de un sistema de transporte capaz de funcionar óptimamente a pesar de la limitación física que suponen los gradientes de presión. La solución evolutiva en este caso ha sido la de disponer muchos vasos pequeños ramificándose a partir de uno mayor.
De esta forma, proveyéndose de grandes vasos especializados en el transporte y de otros de menor calibre aptos para la difusión (donde la sangre pasa la mayor parte del tiempo), el embrión garantiza a todas las células de su organismo un aporte continuo de nutrientes y oxígeno.
Así, sobre las bases de unos diseños preestablecidos, requerimientos fisiológicos puntuales y limitaciones físicas para el transporte y la difusión, el sistema circulatorio de los Vertebrados constituye un ejemplo más del enorme potencial creativo que posee un embrión en desarrollo.
A diferencia de uno de esos microprocesadores de última generación compuestos por numerosas piezas diferentes y que no precisa estar operativo hasta que ha concluido su manufactura, un embrión consta de células que necesitan imperiosamente obtener nutrientes y oxígeno o desechar metabolitos y CO2. Y todo esto ha de ser así desde mucho antes de que se hayan desarrollado el intestino, los pulmones o el riñón.
En las primeras etapas del desarrollo de los vertebrados el aporte de nutrientes hacia el embrión procede del saco vitelino o de la placenta, según el grupo. Por su parte, la respiración no se realiza vía branquias o pulmones sino que es canalizada a través de las membranas coriónica y alantoidea. Teniendo en cuenta que ambos procesos se llevan a cabo por difusión, es necesario que las citadas membranas estén convenientemente vascularizadas. Esta circunstancia constituye una exigencia fisiológica y determina que los primeros grandes vasos del embrión estén diseñados para prestar su servicio a estas estructuras extraembrionarias (Fig.1).
El hecho de que la ontogenia de un individuo refleja su historia filogenética es un concepto aceptado desde hace tiempo y son numerosos los ejemplos de este tipo, tanto a nivel molecular como de órganos o sistemas. Así, el embrión de un mamífero extenderá, en una fase inicial, sus vasos sanguíneos hacia el vitelo aún cuando carece de él (Fig.1). Un poco más tarde, los vasos que abandonan el primordio cardíaco forman seis pares de arcos aórticos que confluyen en la aorta dorsal por encima de la faringe. En la mayoría de los peces, dependiendo del grupo, se conservan cuatro, cinco o los seis pares de arcos branquiales, posibilitando la oxigenación de la sangre a través de la red capilar que constituyen las branquias. En un mamífero adulto la sangre es oxigenada en los pulmones por lo que este diseño podría carecer de sentido. Pues bien, a pesar de todo, los embriones de todos los vertebrados superiores lo establecen antes de que una remodelación posterior origine un saco aórtico. Desde el principio, el desarrollo de nuestro sistema circulatorio se ve condicionado por la historia filogenética que arrastra.
¿Por qué un animal cuyo diseño final girará en torno a los pulmones desarrolla arcos branquiales? En principio, siempre es más parsimonioso remodelar un diseño ya preestablecido que inventar uno de novo. Además, un embrión debe ser entendido como un sistema extraordinariamente dinámico donde las necesidades cambian temporal y espacialmente. Tanto el sistema circulatorio como el corazón adquieren morfologías y, en consecuencia, funcionamientos diferentes durante el desarrollo embrionario y el diseño debe ser el adecuado en cada uno de los estadios. Por ejemplo, durante el desarrollo fetal la parte izquierda del corazón es deficitaria en oxígeno debido a que no existe retorno pulmonar. La solución viene dada por dos conexiones que se mantienen abiertas; el ductus arteriosus, que comunica la aorta con la arteria pulmonar, y el foramen oval, que hace lo propio con los dos atrios. Es justo en el momento de nacer cuando la entrada en funcionamiento del circuito pulmonar incrementa bruscamente los niveles de oxígeno y los valores de presión en el corazón. Esto activa, por medio de receptores de membrana, a las células musculares lisas que rodean al ductus y pone en contacto, de una forma mecánica, al tejido situado a ambos lados del foramen oval. La consecuencia es que ambos pasos quedan cerrados poco tiempo después, alterándose las condiciones del sistema de acuerdo con los nuevos requerimientos que surgen con la puesta en escena de la respiración aérea. De este modo, se garantiza un doble circuito, venoso y arterial, cerrado y que responde a las necesidades creadas.
Por otra parte, como se ha comentado anteriormente, en el embrión los requisitos también son distintos regionalmente; el organismo en cuestión debe estar dotado de vasos distintos tanto en su tipo, venas o arterias , como en su calibre. En lo referente a este último punto, el calibre de los vasos, y pensando en cómo podríamos diseñar un sistema circulatorio eficaz, tarde o temprano se nos plantea una cuestión: ¿Qué tamaño es el idóneo para cada uno de los vasos?.
De acuerdo con las leyes del transporte de fluidos, éste resulta más eficaz cuanto mayor sea el calibre del tubo por el que circule un flujo determinado. Según la ley de Poisseuille, a medida que el diámetro de un tubo disminuye, la resistencia que ejerce al paso del flujo se incrementa exponencialmente en relación a su radio (r^4). Por lo tanto, un vaso con un calibre igual a la mitad de otro presentará una resistencia al flujo 16 veces mayor. Sin embargo, atendiendo a criterios de intercambio por difusión, ésta es más eficiente cuando la sangre circula lentamente y tiene acceso a las membranas celulares. He aquí la paradoja: las imposiciones de la difusión exigen vasos de pequeño calibre, mientras que las leyes físicas para el transporte tienden a imponer grandes vasos.
Los seres vivos han solucionado este dilema desarrollando sistemas circulatorios basados en una jerarquía en el tamaño de los vasos que se establece desde muy temprano en el embrión [La Barbera, Science, 249:992 (1990)]. Tal disposición no sólo aumenta la eficiencia del sistema, sino que reduce los costes energéticos del transporte.
Este diseño se ve favorecido por un hecho: si un fluido se desplaza a una velocidad constante a través de un tubo y, sin solución de continuidad, pasa a hacerlo por una serie de ellos de menor calibre, el resultado es que en una sección transversal el área de paso de todos los vasos pequeños será mayor que la del vaso del que proceden, mientras que la velocidad de flujo disminuirá. Esta relación, conocida como ley de Murray, ha sido adoptada por los seres vivos como una estrategia más para dotarse de un sistema de transporte capaz de funcionar óptimamente a pesar de la limitación física que suponen los gradientes de presión. La solución evolutiva en este caso ha sido la de disponer muchos vasos pequeños ramificándose a partir de uno mayor.
De esta forma, proveyéndose de grandes vasos especializados en el transporte y de otros de menor calibre aptos para la difusión (donde la sangre pasa la mayor parte del tiempo), el embrión garantiza a todas las células de su organismo un aporte continuo de nutrientes y oxígeno.
Así, sobre las bases de unos diseños preestablecidos, requerimientos fisiológicos puntuales y limitaciones físicas para el transporte y la difusión, el sistema circulatorio de los Vertebrados constituye un ejemplo más del enorme potencial creativo que posee un embrión en desarrollo.
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