| Resumenhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=1229c02d9ad77022e8f41012c0b5de12f1c9591c&writer=rdf2latex&return_to=Diclofenaco: | LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A 1-H-3-FENIL-5CICLOALQUILOPIRROLIDINA-2,4-DIONA DE LA FORMULA (I) EN LA QUE A REPRESENTA CICLOALQUILO SUSTITUIDO EN CASO DADO Y B REPRESENTA HIDROGENO O ALQUILO SUSTITUIDO EN CASO DADO, X REPRESENTA ALQUILO, HALOGENO O ALCOXI, Y REPRESENTA HIDROGENO, ALQUILO, HALOGENO, ALCOXI O HALOGENOALQUILO,Z REPRESENTAALQUILO, HALOGENO O ALCOXI, N REPRESENTA UN NUMERO 0, 1, 2 O 3, G REPRESENTA HIDROGENO (A) O LOS GRUPOS ... E REPRESENTA UN EQUIVALENTE DE ION METAL O UN ION AMONIO, L Y M REPRESENTAN OXIGENO Y/O AZUFRE, R1 REPRESENTA ALQUILO, ALQUENILO, ALCOXIALQUILO, ALQUILOTIOALQUILO, POLIALCOXIALQUILO O CICLOALQUILO SUSTITUIDO POR HALOGENO EN CASO DADO, EL CUAL PUEDE ESTAR INTERRUMPIDO POR HETEROATOMO, EN CASO DADO, REPRESENTA FENILO SUSTITUIDO, EN CASO DADO FENILALQUILO SUSTITUIDO, HETARILO SUSTITUIDO, FENOXIALQUILO SUSTITUIDO O HETARILOXIALQUILO SUSTITUIDO, R2 REPRESENTA ALQUILO, ALCONIILO, ALCOXIALQUILO, POLIALCOXIALQUILO SUSTITUIDO POR HALOGENO O EN CASO DADO CICLOALQUILO, FENILO O BENCILO SUSTITUIDO, R3, R4 Y R5 REPRESENTAN INDEPENDIENTES ENTRE SI ALQUILO, ALCOXI, CICLOALQUILOXI, ALQUILAMINO, DIALQUILAMINO, TIOALQUILO, TIOALQUENILO, TIOCICLOALQUILO SUSTITUIDOS POR HALOGENO EN CASO DADO Y FENILO, FENOXI, BENCILOXI O TIOFENILO SUSTITUIDOS EN CASO DADO, R6 Y R7 REPRESENTAN INDEPENDIENTES ENTRE SI HIDROGENO, EN CASO DADO ALQUILO, ALQUENILO, ALCOXI, ALCOXIALQUILO SUSTITUIDOS POR HALOGENO, EN CASO DADO, FENILO SUSTITUIDO, EN CASO DADO BENCILO SUSTITUIDO, O JUNTOS CON EL ATOMO DE N COLINDANTE EN CASO DADO UN CICLO INTERRUMPIDO POR OXIGENO O AZUFRE; PROCESO PARA SU FABRICACION Y SU EMPLEO COMO PRODUCTO DE LUCHA CONTRA PARASITOS Y HERBICIDA.
El diclofenaco es un derivado fenilacético 1 cuyo nombre químico es ácido 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acético y cuya fórmula molecular es C 14H 11Cl 2NO 2.- ..................:http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=1229c02d9ad77022e8f41012c0b5de12f1c9591c&writer=rdf2latex&return_to=Diclofenaco
INTRODUCCIÓN
El colirio de diclofenaco de sodio al 0,1 % (fig. 1) es una solución empleada en el tratamiento posoperatorio de la inflamación del segmento anterior del ojo, en el tratamiento de la inhibición de la miosis pre y posoperatoria de cataratas, el tratamiento sintomático de las conjuntivitis crónicas no infecciosas, el tratamiento de la inflamación ocular, del dolor ocular y fotofobia poscirugía refractiva. El medicamento se presenta en frascos de polietileno de baja densidad, elaborados in situ, de 5 mL de volumen teórico, de color blanco opaco que protege a la formulación del efecto negativo de la luz.1
No se reportan en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 30, 2007),2 ni en la Farmacopea Británica (BP 2007),3 para este medicamento, métodos analíticos por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) para la cuantificación de principio activo, por esta razón se desarrolló un método cromatográfico para el control de la calidad y el estudio de estabilidad, teniendo en cuenta el método reportado en la BP 2007 para la materia prima de diclofenaco de sodio, y aplicarlo en el control de la calidad y el estudio de estabilidad del producto terminado.
Hirawatari4 emplea un método para determinar diclofenaco de sodio por CLAR, que utiliza una mezcla de acetato de sodio: solución de tetrabutilamonio a pH 4,8, en proporción 3:2; la determinación analítica se realiza a 279 nm.
El desarrollo de técnicas o métodos analíticos novedosos o la adecuación de algunos ya reportados es un problema cotidiano. Siempre que esto suceda se exige como parte integral del estudio, la validación del método en cuestión. La validación proporciona un alto grado de confianza y seguridad del proceso productivo o del método analítico así como también en la calidad de los resultados.5,6
El objetivo del presente trabajo fue el desarrollo de un método analítico para la determinación del principio activo en el colirio de diclofenaco de sodio al 0,1 %, por CLAR. Los parámetros evaluados en la validación del método analítico fueron exactitud, precisión, especificidad, robustez y linealidad.4,7
MÉTODOS
La sustancia de referencia química de diclofenaco de sodio fue suministrada por el grupo de sustancias de referencia del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), la cual fue analizada por el método cromatográfico establecido para realizar el control de la calidad de la materia prima, con una pureza de 99,8 %. El producto terminado en forma de colirio fue elaborado en la UCTB Tecnologías Básicas, perteneciente al CIDEM, identificado como el lote 7001, fabricado en noviembre del 2007, el cual cumplió con las especificaciones de calidad establecidas para el control de la calidad del colirio.
Todos los reactivos utilizados fueron de grado HPLC, procedentes de la Riedel-de Haen.
En el ensayo se empleó un cromatógrafo (KNAUER) con detector UV/VIS (KNAUER) ajustado a 254 µm, un inyector con un rulo de 20 µL e integrador (SHIMADZU CR 8 A). La separación se realizó isocráticamente con el empleo de una columna Lichrospher 100 RP-8 endcapped (5 µm) (250 x 4 mm), y un flujo de 1,0 mL/min. La fase móvil óptima, consistió en una mezcla solución de hidrógeno fosfato de sodio a pH 2,5:metanol, de proporción 34:60.5,6
Para el análisis se disolvió una cantidad exacta de la sustancia de referencia química en agua destilada primeramente y después en fase móvil, de modo que se obtuviera una solución con una concentración final de 10 µg/mL. Las muestras fueron preparadas de forma similar.
Validación del método analítico
La validación fue realizada según la categoría I (USP-30) y la Regulación 41-2007 del Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos de Cuba (CECMED), para la Validación de métodos de análisis, en la que se evaluaron los parámetros que a continuación se describen:4,7
Linealidad. El análisis de la linealidad se realizó con la aplicación del modelo de 3 determinaciones para 5 concentraciones diferentes: 60, 80, 100, 120, y 140 %; se determinó la ecuación de la recta, el coeficiente de correlación, la prueba de significación estadística de la pendiente Sbrel (%), los coeficiente de variación de los factores de respuesta y el ensayo de proporcionalidad.
Exactitud. El análisis de exactitud se realizó por el modelo de 3 réplicas para 3 concentraciones diferentes: 80, 100, 120 %; se determinó el porcentaje de recuperación, la desviación estándar, el coeficiente de variación, la prueba de Cochran con vistas a comprobar si la variación de la concentración producía diferencias significativas en los resultados y la prueba de la t de Student para determinar diferencias significativas entre la recuperación media y el 100 %.
Precisión. El estudio de la precisión se realizó a través del modelo de repetibilidad 6 réplicas; se determinaron los valores medios, la desviación estándar y el coeficiente de variación.
De igual manera para el ensayo de la precisión intermedia se utilizaron 3 valores de concentración que correspondieron al 80, 100 y 120 % para 2 analistas y 3 días diferentes. Se aplicaron las pruebas de Fisher y de la t de Student para determinar si existían diferencias significativas entre los resultados al variar las condiciones de análisis.
Especificidad. Para el estudio de especificidad se analizaron: la sustancia de referencia de diclofenaco de sodio, el placebo; las muestras de producto terminado y muestras sometidas a condiciones drásticas como: hidrólisis ácida HCl 1 N y hidrólisis básica NaOH 1 N, a una temperatura de 100 °C por espacio de 2 h, para determinar si existen interferencias de los excipientes de la formulación o de los productos de degradación en la determinación del principio activo.
RESULTADOS
La figura 2 muestra los resultados del estudio de especificidad del método. Como se observa en el cromatograma correspondiente a la muestra placebo (A) no se obtuvo ninguna señal en la zona de interés, al ser comparado con la señal obtenida para la solución estándar de referencia (B) y de la muestra de diclofenaco de sodio colirio 0,1 % (C), lo cual indica que los excipientes o sustancias auxiliares de la solución no interfieren en la determinación del principio activo. En cuanto a las muestras sometidas a condiciones drásticas de hidrólisis básica y hidrólisis ácida, se observan en los cromatogramas (D, E), que la molécula resultó ser bastante estable, solo se pudo apreciar una ligera degradación por la disminución de la altura de los picos y la aparición de pequeños picos secundarios como posibles productos de degradación, lo cual no interfiere en la determinación del principio activo.
En la tabla 1 se reportan los resultados del estudio de la linealidad del sistema, la ecuación de la recta resultó ser Y= 232,49X + 118,07, el coeficiente de regresión lineal fue de 0,9995 y el coeficiente de variación del factor de respuesta resultó igual a 4,82 %.
El resultado del estudio de precisión del método desarrollado aparece reportados en las tablas 2, 3 y 4. En el estudio de repetibilidad realizado, el coeficiente de variación fue de 0,39 %, mientras que los valores de F calculadas y los valores de t calculadas resultaron menores que los valores tabulados, para un 95 % de confianza, para cada uno de los niveles estudiados.
En la tabla 5 aparecen reportados los resultados del estudio de exactitud. La recuperación media fue de 100, 25 %, y los valores de t calculada (1,490) y de G calculada (0,601) fueron menores que los valores tabulados, para un 95 % de confianza, t tabulada 2,306 y G tabulada 0,797.
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