Bioquímica - Biología Molecular

biomoléculas : El ácido cólico es un ácido biliar,² una sustancia blanca cristalina insoluble en agua, con un punto de fusión de 200-201 °C. Las sales del ácido cólico se denominan colatos. El ácido cólico es uno de los cuatro ácidos que produce el hígado sintetizado a partir colesterol. Es soluble en alcohol y en ácido acético. Forma un conjugado con el aminoácido taurina, dando lugar a ácido taurocólico.³

El ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico son los ácidos biliares humanos más importantes. Otros mamíferos sintetizan primordialmente el ácido desoxicólico.

• El ácido cólico también se denomina 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-ácido colánico.
• Su fórmula química simple es: C₂₄H₄₀O₅.
• Su fómula lineal simplificada es :C[C@@]34[C@] (CC[C@@H]4[C@@H] (CCC(O)=O)C) ([H])[C@]2([H]) [C@H](O)C[C@]1 ([H])C[C@H](O) CC[C@@](C)1[C@] ([H])2C[C@@H]3O

Los productos finales de la utilización del colesterol son los los ácidos biliares. En efecto, la síntesis de los ácidos biliares es la principal vía de catabolismo de colesterol en los mamíferos. Aunque varias de las enzimas implicadas en la síntesis de ácidos biliares se activa en muchos tipos de células, el hígado es el único órgano donde su completa biosíntesis puede ocurrir. Síntesis de ácidos biliares es uno de los mecanismos predominantes en la excreción de exceso de colesterol. Sin embargo, el la excreción de colesterol en forma de ácidos biliares es insuficiente para compensar un exceso de ingesta dietética de colesterol. Aunque el ácido biliar síntesis que constituye la vía de catabolismo de colesterol, estos compuestos también son importantes en la solubilidad de colesterol en la dieta, los lípidos, y nutrientes esenciales por lo tanto la promoción de su entrega al hígado. Síntesis de un completa de los ácidos biliares requiere 17 enzimas individuales y se produce en múltiples compartimentos intracelulares que incluyen el citosol, endoplásmico retículo (ER), las mitocondrias y peroxisomas. Los genes que codifican varias de las enzimas de la bilis la síntesis de ácidos se encuentran bajo el control reglamentario estricto para garantizar que el necesario nivel de producción de ácidos biliares se coordina a las cambiantes condiciones metabólicas. Teniendo en cuenta el hecho de que muchos metabolitos ácidos biliares son citotóxicos es comprensible que su síntesis tiene que ser estrictamente controlada. Varios errores innatos del metabolismo se deben a defectos en los genes de la síntesis de ácidos biliares y se asocian con insuficiencia hepática en la primera infancia hasta progresiva neuropatías en los adultos.

La principal vía para la síntesis de los ácidos biliares se inicia a través de hidroxilación de colesterol en la posición 7 a través de la acción del colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), que es una enzima localizada ER. CYP7A1 es un miembro de la citocromo P450 de la familia de enzimas metabólicas. Esta vía se muestra en muy abreviada la moda en la siguiente figura. El camino iniciado por CYP7A1 se conoce como el "clásico" o "neutral" vía de la síntesis de ácidos biliares. Hay una vía alternativa que consiste en la hidroxilación de colesterol a los 27 posición por la enzima mitocondrial esteroles 27-hidroxilasa (CYP27A1). Este vía alternativa se conoce como el "ácido" vía de ácidos biliares síntesis. Aunque en los roedores de la vía ácida puede representar hasta el 25% de síntesis total de ácidos biliares, en los seres humanos que representa no más del 6%. Los ácidos biliares intermedios generados a través de la acción de CYP27A1 son posteriormente hidroxilados en la posición 7 por oxiesteroles 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Aunque el vía ácida no es una vía importante para la síntesis de ácidos biliares humanos es un muy importante como lo demuestra el fenotipo que presentan en un recién nacido acogida una mutación en el gen CYP7B1. Este niño presentó con colestasis grave (obstrucción en el flujo de bilis del hígado) con disfunción hepática y cirrosis.
El grupo hidroxilo sobre el colesterol en la posición 3 está en la β-orientación y debe ser epimerized a la α-orientación durante la síntesis de la los ácidos biliares. Este epimerización se inicia por la conversión de la 3β-hidroxilo a un grupo 3-oxo catalizada por la 3β-hidroxi-Δ⁵-C₂₇ oxidorreductasa-esteroides (HSD3B7). Que esta reacción es fundamental para la síntesis de ácidos biliares y la función se demuestra en los niños que tienen mutaciones en el gen HSD3B7. Estos niños desarrollan enfermedad hepática progresiva que se caracteriza por ictericia colestásica.
A raíz de la acción de los intermediarios HSD3B7 ácidos biliares que se proceda a través de dos vías que los productos finales son quenodeoxicólico ácido (CDCA) y cólico ácido (CA). La distribución de estos dos ácidos biliares se determina por la actividad de esteroles 12α-hidroxilasa (CYP8B1). Los productos intermedios de la reacción HSD3B7 que se actúe en función de CYP8B1 convertido CA y los que escapan a la acción de la enzima se convertirá en CDCA. Por lo tanto, la actividad del gen CYP8B1 se determinar la proporción de CA para CDCA. Como se analiza a continuación el gen CYP8B1 está sujeto a la regulación de los ácidos biliares a través de ellos su capacidad para regular la acción del receptor nuclear FXR.

Síntesis de los 2 ácidos biliares más importantes, ácido cólico y ácido quenodeoxicólico. La reacción catalizada por la 7α-hidroxilasa (CYP7A1) es el paso limitante en la síntesis de ácidos biliares. La conversión de 7α-hidroxicolesterol a ácidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta imagen. Solamente los cofactores relevantes necesarios para la síntesis se indican. Esteroles 12α-hidroxilasa (CYB8B1) controla la síntesis de ácido cólico y como tal es bajo un estricto control de la transcripción (véase el texto)

Los ácidos biliares más abundante en la bilis humana son quenodeoxicólico ácido (45%) y ácido cólico (31%). Estos se denominan como el ácidos biliares primarios. Antes de los ácidos biliares primarios son secretadas en el lumen canalicular son conjugado a través de un enlace amida en el grupo carboxilo terminal con cualquiera de las ácidos aminados glicina o taurina. Estas reacciones de conjugación rendimiento glicoconjugados y tauroconjugates, , respectivamente. Este proceso aumenta la conjugación de la naturaleza anfipática de la ácidos biliares, facilitando su secretable así como citotóxicos menos. La conjugado con los ácidos biliares son los principales solutos en la bilis humana.

Estructuras del ácido cólico conjugado

A raíz de la secreción por el hígado los ácidos biliares entran los canalículos biliares que se unen a los conductillos biliares que pasan a formar los conductos biliares. Los ácidos biliares son realizado desde el hígado a través de estos conductos de la vesícula biliar, donde se almacenada para uso futuro. En la vesícula biliar de ácidos biliares se concentran hasta 1000 veces. Después de la estimulación de la ingesta de alimentos de la vesícula biliar libera la bilis en el duodeno, a través de la acción de la hormona intestinal colecistoquinina (CCK), donde ayuda en la emulsificación de los lípidos de la dieta.
En el intestino los ácidos biliares primarios son afectados por bacterias y someterse a un proceso de desconjugación que elimina la glicina y taurina residuos. Los ácidos biliares deconjugated están o excreta (sólo un pequeño porcentaje) o reabsorbido por el intestino y devueltos al hígado. Las bacterias anaerobias presentes en el colon modificar los ácidos biliares primarios convertirlos a la ácidos biliares secundarios, identificado como desoxicolato (de colato) y lithocholate (de chenodeoxycholate). Primaria y secundaria Los ácidos biliares son reabsorbidas por los intestinos y entregado de nuevo al hígado a través de la circulación portal. De hecho, hasta el 95% del total de ácidos biliares sintetizados por el hígado es absorbida por el íleon distal y devueltos al hígado. Este proceso de secreción de el hígado a la vesícula biliar, los intestinos y, finalmente, la reabsorción es denominado circulación enterohepática.

Estructura de un lóbulo del hígado. Los lóbulos del hígado representan histológicamente y      funcionalmente distintos dominios dentro del hígado. No se debe confundir con los lóbulos anatómica del hígado que      se definen como los lóbulos derecho e izquierdo y los lóbulos medios y cuadrado. Los lóbulos se define histológicamente      como clásico, portal, y lóbulos acino. Los lobulillos contienen hepatocitos, y son vascularizado por la porta hepática      vena, la arteria hepática y la vena central. Además, la bilis cannaliculi ejecutar a través de los lóbulos permitiendo      productos hepáticas tales como ácidos biliares para ser entregada a los conductos biliares y en última instancia a la vesícula biliar. Kuppfer      células son macrófagos hepáticos residentes.

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Regulación de la Síntesis de Ácidos Biliares

Los ácidos biliares, en particular ácido chenodeoxycholic (CDCA) y ácido cólico (AC), puede regular la expresión de genes implicados en su síntesis, por lo tanto, la creación de un bucle de retroalimentación. El elucidación de esta vía de reglamentación se produjo como consecuencia de la el aislamiento de una clase de receptores de la llamada farnesoid X receptores, FXRs. El FXRs pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que incluye la esteroides / receptor de la hormona tiroidea familia, así como los receptores del hígado X (LXRs), los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).
Existen dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado.
Al igual que todos los receptores de esta superfamilia, se une el ligando del receptor en el citoplasma y luego el complejo migra al núcleo y forma un heterodimer con otros miembros de la familia. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de genes diana en respuesta a la hormona llamada elementos (HREs) lo que regula la expresión. Uno de los principales objetivo de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a síntesis de ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol.
En la tradición de la medicina ayurvédica, la resina que es recolectada por tocando el tronco de un árbol se llama guggul (o guggal). El colesterol reducción de la acción de la guggul Mukul árbol de la mirra (Commiphora mukul) de la India es que un componente lipídico de este extracto llamado guggulsterone (también llamado guggul lípidos) es un antagonista de FXR. Sin embargo, en Además de sus efectos sobre la función FXR, guggulsterone ha demostrado activar el receptor de pregnane X (PXR), que es otro miembro de la central nuclear superfamilia de los receptores. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su física asociación con factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia conduce a la pérdida de la activación del factor de transcripción CYP7A1.
La expresión de otros genes implicados en la síntesis de ácidos biliares es también reguladas por FXR acción. La acción de FXR puede ser para inducir o reprimir la expresión de estos genes. Genes que son reprimidos, además de CYP7A1 incluir SREBP-1c, esteroles 12α-hidroxilasa (gen simbolo=CYP8B1), y transporte de solutos familia 10 (sodio / cotransportador familia de ácidos biliares), miembro 1 (gen simbolo=SLC10A1). Este último gen es identificado como el Na⁺-taurocholate cotransporting polipéptido (NTCP). Genes que, además de la SHP, åre inducido por el hígado FXR incluir la exportación de bombas de sales biliares (BSEP), multirresistencia proteína 3 (MDR3), y la resistencia a múltiples proteínas asociadas 2 (MRP2). Este último dos genes están involucrados en la exportación de compuestos orgánicos y se identificaron basada a su capacidad de transporte de drogas en las células de ese modo, permitir que las células para resistir los efectos de las drogas administradas. De las principales clínicas importancia es que muchos de estos genes diana FXR han estado implicados en colestásica heredó varios trastornos hepáticos. Las mutaciones en BSEP y MDR3 åre asociados a colestasis intrahepática familiar tipo 2 y 3, respectivamente. En MRP2 mutaciones se asocian con síndrome de Dubin-Johnson una forma heredada de la hiperbilirrubinemia.