Un antagonista competitivo es en bioquímica y farmacología, un antagonista que se une a un receptor celular pero que no lo activa. El antagonista competirá contra cualquieragonista por los sitios de unión del receptor. Una cantidad suficiente de sustancia antagonista desplazará a la sustancia agonista de los sitios de unión, como resultado habrá una baja en la frecuencia de la activación del receptor.
La presencia de un antagonista competitivo hará variar hacia la derecha la curva dósis-respuesta.1 Un gráfico de Schild para un antagonista competitivo tendrá una curva igual a 1 y la intersección X-Y igualará a la constante de disociación del antagonista.1
Un antagonista competitivo puede ser un antagonista competitivo reversible o un antagonista competitivo irreversible.
ANTAGONISMO
El antagonismo consiste en la disminución del efecto observable. Un fármaco disminuye la acción del otro.
Puede haber varios tipos de antagonismo:
-Antagonismo competitivo.
-Antagonismo no competitivo.
-Antagonismo funcional.
-Antagonismo fisiológico.
Los fármacos antagonistas que tienen la capacidad de llegar al máximo del sistema. Ej: tenemos 50 receptores ocupados por A à efecto máximo alto del sistema. Cuando llega el fármaco B, no tienen sitio para unirse. A medida que se añade B, aumenta la dosis, este desplazará más A del receptor para unirse a él. El efecto disminuye porque b tiene un efecto máximo alto más pequeño que A. Por lo tanto, como el efecto está disminuido, se da un antagonismo.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Hay dos fármacos: un agonista puro y un antagonista (que disminuye el efecto del agonista).
A = agonista solo à efecto 906.
B = antagonista solo à efecto 0.
Lo que está pasando es que disminuye la afinidad. Como la unión fármaco-antagonista es reversible, el fármaco A conseguirá desplazarlo y se conseguirá el mismo efecto máximo alto.
A la larga no disminuye la efectividad pero si la afinidad. Ej: la alergia secreta histamina. Los antihistamínicos se colocan en el sitio de la histamina. Si continuamos teniendo una exposición al agente que causa la secreción de histamina, la presión de histamina puede ser superior a la de los antihistamínicos y causan la reacción alérgica.
Si la unión es irreversible, cuando llega el agonista no se consigue nunca desplazarla. Disminuye la actividad y la efectividad.
A = 10 à Agonista puro.
B = 3, 7, 15.
Los fármacos van ocupando los receptores. Cada vez que se aumenta más un fármaco hay más presión. La concentración de B consigue desplazar a A. Nunca se consigue superar cierto punto porque ya hay unido A.
Mientras la dosis de A sea inferior a la capacidad máxima de B, la respuesta resultante será una sinergia.
Si hay 50 receptores que ocupan A, el B cuando llega ya tiene todo ocupado por A. Cuanto más B se añada, la concentración de B es superior y la unión fármaco-receptor es reversible y el fármaco A es desplazado del lugar de unión. Entonces disminuye el efecto porque el fármaco B es menos potente.
En la medida que incrementa B y sea capaz de desplazar a A, disminuirá el efecto. Indica que es un antagonista.
Mientras la cantidad de agonista A puro dé una respuesta inferior al efecto máximo alto de A, tendré un antagonista en función del desplazamiento de uno en lugar de otro.
Son fármacos homodinámicos y homoérgicos.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Se tiene un agonista puro o parcial y un antagonista.
El resultado es que disminuye el efecto del agonista porque el antagonista, si son homodinámicos, ocupa el receptor y no permite que se una el fármaco agonista, disminuyendo la afinidad porque ocupa los elementos donde se debe unir. Desplaza la curva a la derecha. Como el antagonista es reversible, el fármaco A consigue desplazar el fármaco B en un momento dado.
Se conseguirá llegar al mismo efecto máximo alto. Sólo disminuye la afinidad pero siempre se consigue el efecto máximo alto.
Si el antagonista es irreversible, ocupa el receptor y el agonista no lo puede desplazar nunca. Causa una disminución de la afinidad, pero además, también disminuye la efectividad. Es el caso menos frecuente, ej: fármacos antitumorales.
Estamos tratando con fármacos homodinámicos en los que uno da efecto y otro no. Pueden ser reversibles o irreversibles.
Cuando un fármaco es un agonista puro o parcial y el otro es un antagonista, se da una unión competitiva reversible (disminuye la afinidad pero con la misma efectividad) o irreversible (disminuye la efectividad y disminuye la afinidad). Ej: penicilinas y cefalosporinas sobre gram positivos inhiben la síntesis de la pared bacteriana. Son dos fármacos agonistas para la pared bacteriana y dan un sinergismo de suma.
Ej: histamina (mediador de las reacciones alérgicas) y antihistamínicos son competitivos. El antihistamínico no tiene acción farmacológica.
El efecto de los medicamentos se produce, en la gran mayoría de los casos, mediante la unión e interacción con moléculas reguladoras que activan o inhiben procesos que normalmente se llevan a cabo en el organismo y que reciben el nombre de receptores.
De estos últimos se puede decir:
- Los receptores son sitios de unión.
- Los receptores son sitios de interacción. Esta interacción puede realizarse mediante fuerzas intermoleculares, atracción iónica, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, enlaces covalentes; es además, dinámica y modifica, tanto al medicamento, como al receptor. Como resultado de ella se inducen cambios conformacionales en este último que alteran su actividad, desencadenando una serie de eventos bioquímicos y biofísicos que conducen a un "efecto farmacológico" (Fig. 3.2).
Fig. 3.2. Representación esquemática de la unión e interacción de los medicamentos con moléculas reguladoras en el organismo.
La mayoría de los receptores son de naturaleza proteica, probablemente porque su estructura polipeptídica proporciona la diversidad y especificidad necesarias en cuanto a estructura y a carga eléctrica.
Los receptores que mejor han sido caracterizados son las proteínas reguladoras, que median la acción de señales químicas endógenas (neurotransmisores, autacoides y hormonas). Estos tipos de receptores han sido denominados receptores fisiológicos.
Otros tipos de proteínas que han sido identificadas como receptores para medicamentos incluyen a enzimas, que pueden ser inhibidas o menos comúnmente activadas por unión a medicamentos; por ejemplo: la dihidrofolato reductasa, que es el receptor para el metotrexato; proteínas de transporte, como la ATPasa Na+/K+ dependiente, que es el receptor para los digitálicos y proteínas estructurales como la tubulina, el receptor para la colchicina, una sustancia antiinflamatoria (cuadro 3.1).
Fig. 3.3. Características de los fármacos agonistas y antagonistas.
- Agonistas: son fármacos que se unen a los receptores y como consecuencia de la interacción que se establece entre ellos, se produce una serie de eventos que conducen a un efecto farmacológico.
- Antagonistas: son fármacos que impiden la acción de los agonistas (se unen a los receptores pero no los activan).
Afinidad y actividad intrínseca. Se denomina afinidad a la capacidad que tiene un medicamento para unirse a un receptor. La característica que tienen algunos fármacos para, una vez unidas al receptor, provocar cambios de conformación que producen una cadena de eventos que conducen a un efecto, se denomina actividad intrínseca.
Los agonistas poseen afinidad por el receptor y actividad intrínseca. Los antagonistas poseen afinidad por los receptores, los ocupan e impiden de esta manera, la acción de los agonistas (carecen de actividad intrínseca).
Tipos de antagonismo
entre medicamentos
El antagonismo en el que la interacción entre el agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo sitio receptor se denomina antagonismo farmacológico. Este puede ser competitivo o no competitivo.
El antagonismo competitivo puede ser reversible o irreversible.
En el antagonismo competitivo reversible, al elevar suficientemente las concentraciones del agonista, se logra desplazar al antagonista de su unión con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto producido por él.
En el antagonismo competitivo irreversible, el antagonista forma enlaces covalentes con el receptor. Esto provoca que no pueda desplazarse de su unión con el receptor, aunque se aumente la concentración del agonista.
El antagonismo no competitivo se caracteriza porque el antagonista no ocupa el sitio receptor sino un sitio integrante del mecanismo transductor de señales (Fig. 3.4).
Fig. 3.4. Diferencias entre el antagonismo competitivo reversible, competitivo irreversible y no competitivo.
El antagonismo químico ocurre entre 2 medicamentos, por neutralización de cargas eléctricas. Por ejemplo, la heparina cargada electronegativamente es inactivada por el sulfato de protamina, que tiene carga positiva.
En el antagonismo fisiológico los fármacos producen acciones farmacológicas opuestas, actuando sobre diferentes tipos de receptores. Por ejemplo, durante una crisis de asma se liberan sustancias que interactúan con receptores específicos para ellas en el músculo liso bronquial y producen broncoconstricción. La administración de adrenalina o salbutamol, actuando sobre receptores Beta 2, producen el efecto opuesto: broncodilatación (Fig. 3.5).
Fig. 3.5. Representación diagramática de los antagonismos químico y fisiológico. Los signos + y - se refieren, en el antagonismo químico, a moléculas con carga positiva y negativa; en el antagonismo fisiológico representan acciones farmacológicas opuestas.
Hasta ahora se ha considerado la interacción medicamento-receptor en términos conceptuales. Sin embargo, se deben comprender los mecanismos moleculares mediante los que actúan los medicamentos. Esta comprensión es particularmente importante para medicamentos que mimetizan o bloquean la señalización producida por neurotransmisores u hormonas.
La transducción de señales a través de la membrana se realiza mediante los mecanismos moleculares siguientes:
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Una sustancia (ligando) liposoluble que atraviesa la membrana plasmática y se une a una macromolécula intracelular (receptor). El complejo fármaco-receptor se une subsecuentemente al ADN modificando la expresión de genes. La respuesta obtenida es lenta (horas).
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Un receptor transmembrana (enzimas) por ejemplo: tirosín quinasas reconocen ligandos como insulina y varios factores de crecimiento. Estos se unen al dominio o región extracelular del receptor y activan el sitio enzimático en el dominio citoplasmático, permitiendo la fosforilación de proteínas. Esto trae como consecuencia la modificación de las propiedades de las proteínas o influye en sus interacciones con otras proteínas efectoras. Los efectos resultantes de este mecanismo tardan minutos en aparecer.
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Una proteína receptora transmembrana mediante una proteína G (llamadas así porque interactúan con nucleótidos de guanina), transforman las señales de los ligandos en activación o inhibición de proteínas efectoras (enzimas, canales iónicos, proteínas contráctiles, proteínas de transporte). La respuesta aparece segundos después de activarse este mecanismo.
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Receptores localizados en la membrana, acoplados a un canal iónico que se abre o cierra (originando cambios en el potencial transmembrana) mediante su unión a un ligando. Mediante este mecanismo actúan los neurotransmisores que producen efectos en el orden de los milisegundos (Fig. 3.6).
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Fig. 3.6. Representación esquemática de los mecanismos de transducción de señales a través de la membrana.
Como puede apreciarse, un fármaco no crea efectos sino que modula funciones que ya existen en un sistema biológico.
A pesar de que la interacción con receptores constituye el eslabón principal en la acción de los medicamentos, esta concepción no es aplicable a ciertos compuestos: antiácidos, expansores plasmáticos, diuréticos osmóticos, etc.
Se puede entonces concluir en que los efectos de los fármacos pueden ser:
- Mediados por receptores.
- No mediados por receptores.
El conocimiento de la teoría de receptores permite aplicar una terapéutica más racional, ya que posibilita establecer una relación más adecuada entre medicamentos administrados y efectos producidos en el organismo.
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