La vía gastrointestinal es el órgano linfoide de mayor tamaño en el cuerpo pues contiene 70-80% de todas las células productoras de inmunoglobulina. Comprende una enorme área de superficie que cada día afronta a una legión de nutrientes y antígenos y los procesa. El sistema inmunitario intestinal está vinculado con homólogos en otras superficies mucosas, y juntos componen lo que se ha llamado el sistema inmunitario común de las mucosas.
Los estudios de la captación de macromoléculas por el intestino de seres humanos y animales sugiere que el neonato capta cantidades mayores de moléculas no digeridas y esta mayor permeabilidad puede tener una función protectora, porque se permite que se absorban las inmunoglobulinas presentes en la leche materna y con ello se conserva y amplifica la inmunidad pasiva. Pero también puede ser uno de los mecanismos que explica la mayor incidencia de alergias a alimentos en los lactantes.
Los estudios de la captación de macromoléculas por el intestino de seres humanos y animales sugiere que el neonato capta cantidades mayores de moléculas no digeridas y esta mayor permeabilidad puede tener una función protectora, porque se permite que se absorban las inmunoglobulinas presentes en la leche materna y con ello se conserva y amplifica la inmunidad pasiva. Pero también puede ser uno de los mecanismos que explica la mayor incidencia de alergias a alimentos en los lactantes.
12.5.1. Placas de Peyer
Son cúmulos de folículos linfoides y están en la porción terminal de íleon. Su función es reconocer y absorber antígenos y patógenos y desencadenar respuestas inmunitarias con especificidad a antígeno en la mucosa. Esto lo realizan mediante la inducción de la actividad de linfocitos B comprometidos con IgA. Estas placas se desarrollan tempranamente en la vida fetal, pero se necesita después de nacido la estimulación por antígenos para activar los folículos linfoides. El tamaño y el número de estos últimos aumentan hasta la pubertad, luego disminuyen.
Son cúmulos de folículos linfoides y están en la porción terminal de íleon. Su función es reconocer y absorber antígenos y patógenos y desencadenar respuestas inmunitarias con especificidad a antígeno en la mucosa. Esto lo realizan mediante la inducción de la actividad de linfocitos B comprometidos con IgA. Estas placas se desarrollan tempranamente en la vida fetal, pero se necesita después de nacido la estimulación por antígenos para activar los folículos linfoides. El tamaño y el número de estos últimos aumentan hasta la pubertad, luego disminuyen.
Las placas están compuestas de tres regiones netas:
12.5.1.1. Epitelio cupular suprayacente.
Contiene células especializadade tipo M, que pueden diferenciarse por microscopía electrónica, de las microvellosidades, mas largas y finas de las superficies de células epiteliales vecinas. Las células M ingieren antígenos y los transportan a los macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y T y en los folículos que están en plano inferior. Se ha demostrado que ellas se adhieren a diversos patógenos y los captan, incluidos Vibrio cholerae, Shigella flexneri, poliovirus, Salmonella typhi, reovirus, micobacterias y cepas de E. coli.
La unión de IgA específica de antígeno, los complejos formados con ella y el antígeno, o ambos elementos, pudieran estimular a las células M para la endocitosis del antígeno. Se ha demostrado que las células M se ligan de manera selectiva a leptinas glucoespecíficas diferentes de las que son ligadas por otros enterocitos, lo cual denota especificidad de los glucoconjugados en las membranas apicales de las células M.
12.5.1.1. Epitelio cupular suprayacente.
Contiene células especializadade tipo M, que pueden diferenciarse por microscopía electrónica, de las microvellosidades, mas largas y finas de las superficies de células epiteliales vecinas. Las células M ingieren antígenos y los transportan a los macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y T y en los folículos que están en plano inferior. Se ha demostrado que ellas se adhieren a diversos patógenos y los captan, incluidos Vibrio cholerae, Shigella flexneri, poliovirus, Salmonella typhi, reovirus, micobacterias y cepas de E. coli.
La unión de IgA específica de antígeno, los complejos formados con ella y el antígeno, o ambos elementos, pudieran estimular a las células M para la endocitosis del antígeno. Se ha demostrado que las células M se ligan de manera selectiva a leptinas glucoespecíficas diferentes de las que son ligadas por otros enterocitos, lo cual denota especificidad de los glucoconjugados en las membranas apicales de las células M.
12.5.1.2. Zona de Linfocitos B.
Por debajo del epitelio cupular se encuentra un gran cúmulo de linfocitos B llamado centro germinativo. Durante la activación de la respuesta inmunitaria intestinal emigran del centro germinativo de las placas de Peyer a ganglios linfáticos mesentéricos, linfocitos B comprometidos con IgA, así como algunos linfocitos T activados y viajan por los sistemas linfáticos abdominales y torácicos para llegar a la circulación general. Rápidamente salen de ella y emigran a otras superficies mucosas en glándulas salivales, lagrimales, bronquiales y mamaria y en la lámina propia intestinal cerca del centro germinativo de origen. Este proceso se conoce como vuelta a casa y tiene como función educar adecuadamente al sistema inmunitario en general y de las mucosas en relación con los antígenos ingeridos.
Las moléculas receptoras especializadas en los linfocitos conocidas como receptores del fenómeno vuelta a casa, dirigen los linfocitos a sitios tisulares específicos. En su destino, los linfocitos reconocen y se ligan a moléculas de adherencia histoespecíficas, en el endotelio vascular conocidas como destinatarias vasculares. Estas se expresan en las venillas endoteliales; pueden expresarse también en las placas de Peyer, la lámina propia de intestino delgado y grueso y la glándula mamaria en actividad.
Por debajo del epitelio cupular se encuentra un gran cúmulo de linfocitos B llamado centro germinativo. Durante la activación de la respuesta inmunitaria intestinal emigran del centro germinativo de las placas de Peyer a ganglios linfáticos mesentéricos, linfocitos B comprometidos con IgA, así como algunos linfocitos T activados y viajan por los sistemas linfáticos abdominales y torácicos para llegar a la circulación general. Rápidamente salen de ella y emigran a otras superficies mucosas en glándulas salivales, lagrimales, bronquiales y mamaria y en la lámina propia intestinal cerca del centro germinativo de origen. Este proceso se conoce como vuelta a casa y tiene como función educar adecuadamente al sistema inmunitario en general y de las mucosas en relación con los antígenos ingeridos.
Las moléculas receptoras especializadas en los linfocitos conocidas como receptores del fenómeno vuelta a casa, dirigen los linfocitos a sitios tisulares específicos. En su destino, los linfocitos reconocen y se ligan a moléculas de adherencia histoespecíficas, en el endotelio vascular conocidas como destinatarias vasculares. Estas se expresan en las venillas endoteliales; pueden expresarse también en las placas de Peyer, la lámina propia de intestino delgado y grueso y la glándula mamaria en actividad.
12.5.1.3. Zona de linfocitos T parafoliculares.
La mayor parte de éstos linfocitos son células auxiliares CD4+ situadas en las zonas interfoliculares alrededor del centro germinativo. Una de sus principales funciones pudiera ser auxiliar a los linfocitos B en el procesamiento del cambio de isotipo de células inmaduras con IgM, a células comprometidas con IgA. Las citocinas secretadas por éstos linfocitos regulan diferentes fases en la producción de IgA.
La mayor parte de éstos linfocitos son células auxiliares CD4+ situadas en las zonas interfoliculares alrededor del centro germinativo. Una de sus principales funciones pudiera ser auxiliar a los linfocitos B en el procesamiento del cambio de isotipo de células inmaduras con IgM, a células comprometidas con IgA. Las citocinas secretadas por éstos linfocitos regulan diferentes fases en la producción de IgA.
12.5.2.1. Epitelio
12.5.2.1.1. Células epiteliales intestinales
Desempeñan múltiples funciones como las de absorción, secreción, barrera e inmunitarias. Las células mencionadas comienzan a expresar las moléculas de histocompatibilidad mayor de clase II (MHC) poco después de nacer el producto, en reacción a la estimulación antigénica intraluminal. Se ha demostrado que éstas células secretan citocinas y presentan los antígenos. Una de las actividades posibles más interesantes de éstas células epiteliales es su intervención para diferenciar los linfocitos intraepiteliales.
Otra función importante es crear una barrera epitelial eficaz, la cual comprende células epiteliales y las uniones ocluyentes entre ellas, así como la mucina y la capa de IgA que la cubre. Se ha demostrado que las uniones ocluyentes constituyen poros de función fina, selectivamente permeables que son regulados por los cambios en el citoesqueleto de las células epiteliales y la secreción de citocinas, factores de crecimiento y hormonas en el microentorno local.
La presencia de IgA sobre la capa de células epiteliales es importante para la defensa intestinal del huésped, sin embargo, IgG proveniente de la madre, llevada a través de la placenta y quizás a través del intestino, también es importante.
Linfocitos epiteliales intestinales.
Se encuentran intercalados entre las células epiteliales intestinales. Nacen en la médula ósea, emigran a las placas de Peyer y recirculan. Algunos estudios han demostrado actividad citotóxica de estos linfocitos in vivo e in vitro, particularmente contra células infectadas por virus, produciendo diversas citocinas que podrían ser importantes en la regulación de células epiteliales vecinas.
Desempeñan múltiples funciones como las de absorción, secreción, barrera e inmunitarias. Las células mencionadas comienzan a expresar las moléculas de histocompatibilidad mayor de clase II (MHC) poco después de nacer el producto, en reacción a la estimulación antigénica intraluminal. Se ha demostrado que éstas células secretan citocinas y presentan los antígenos. Una de las actividades posibles más interesantes de éstas células epiteliales es su intervención para diferenciar los linfocitos intraepiteliales.
Otra función importante es crear una barrera epitelial eficaz, la cual comprende células epiteliales y las uniones ocluyentes entre ellas, así como la mucina y la capa de IgA que la cubre. Se ha demostrado que las uniones ocluyentes constituyen poros de función fina, selectivamente permeables que son regulados por los cambios en el citoesqueleto de las células epiteliales y la secreción de citocinas, factores de crecimiento y hormonas en el microentorno local.La presencia de IgA sobre la capa de células epiteliales es importante para la defensa intestinal del huésped, sin embargo, IgG proveniente de la madre, llevada a través de la placenta y quizás a través del intestino, también es importante.
Linfocitos epiteliales intestinales.
Se encuentran intercalados entre las células epiteliales intestinales. Nacen en la médula ósea, emigran a las placas de Peyer y recirculan. Algunos estudios han demostrado actividad citotóxica de estos linfocitos in vivo e in vitro, particularmente contra células infectadas por virus, produciendo diversas citocinas que podrían ser importantes en la regulación de células epiteliales vecinas.
12.5.2.1.2. Lámina propia
Linfocitos TLa inmunización con antígenos ingeridos al parecer induce a los linfocitos Th 2 en la lámina propia, siendo diferentes de los Th 1 por su patrón de secreción de citocinas las cuales son menos inflamatorias, necesarias para el auxilio de linfocitos B. Los recién nacidos parecen tener la capacidad normal o aumentada de producir citocinas de linfocitos Th 2 que guardan relación con alergias.
Linfocitos B
Son los que tienen importancia en la producción de IgA polimérica, contiene una cadena J peculiar que puede intervenir en la polimerización y se liga al receptor de inmunoglobulina polimérica en la zona basolateral de las células epiteliales intestinales. El receptor de inmunoglobulinas poliméricas está compuesto de una molécula similar a una inmunoglobulina conocida como componente secretor con un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Después de la unión, la molécula de IgA con el componente secretor unido, pasa por una fase de endocitosis, es transportada por las células epiteliales y secretada en el extremo apical y de ahí a la luz intestinal en forma de IgA secretora.
Son los que tienen importancia en la producción de IgA polimérica, contiene una cadena J peculiar que puede intervenir en la polimerización y se liga al receptor de inmunoglobulina polimérica en la zona basolateral de las células epiteliales intestinales. El receptor de inmunoglobulinas poliméricas está compuesto de una molécula similar a una inmunoglobulina conocida como componente secretor con un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Después de la unión, la molécula de IgA con el componente secretor unido, pasa por una fase de endocitosis, es transportada por las células epiteliales y secretada en el extremo apical y de ahí a la luz intestinal en forma de IgA secretora.
12.5.2.1.3. Células cebadas
Participan en reacciones alérgicas y de hipersensibilidad de tipo I mediadas por IgE. También intervienen de manera accesoria en respuestas inflamatorias inmunitarias no mediadas por IgE.
Se conocen dos tipos de células, las de la mucosa y las del tejido conectivo. El factor de crecimiento más importante de las células cebadas es el factor de precursores hemático, expresado abundantemente por los fibroblastos. Las células cebadas activadas liberan proteasas como la triptasa y quimasa, de gránulos almacenados en su citoplasma.
Las células cebadas reaccionan a la sustancia P y al péptido relacionado con el gen de calcitonina que representan un vínculo entre los sistemas nervioso e inmunitario, dichas substancias pueden mediar respuestas inflamatorias de fase tardía como la mayor permeabilidad vascular, el edema, el depósito de fibrina y la infiltración por leucocitos. Son reguladoras importantes de la permeabilidad de células del epitelio intestinal; también producen óxido nítrico y citocinas que les permiten participar en respuestas inmunitarias antibacterianas. Podrían intervenir en la respuesta gastrointestinal contra infecciones parasitarias.
Participan en reacciones alérgicas y de hipersensibilidad de tipo I mediadas por IgE. También intervienen de manera accesoria en respuestas inflamatorias inmunitarias no mediadas por IgE.
Se conocen dos tipos de células, las de la mucosa y las del tejido conectivo. El factor de crecimiento más importante de las células cebadas es el factor de precursores hemático, expresado abundantemente por los fibroblastos. Las células cebadas activadas liberan proteasas como la triptasa y quimasa, de gránulos almacenados en su citoplasma.
Las células cebadas reaccionan a la sustancia P y al péptido relacionado con el gen de calcitonina que representan un vínculo entre los sistemas nervioso e inmunitario, dichas substancias pueden mediar respuestas inflamatorias de fase tardía como la mayor permeabilidad vascular, el edema, el depósito de fibrina y la infiltración por leucocitos. Son reguladoras importantes de la permeabilidad de células del epitelio intestinal; también producen óxido nítrico y citocinas que les permiten participar en respuestas inmunitarias antibacterianas. Podrían intervenir en la respuesta gastrointestinal contra infecciones parasitarias.
12.5.2.1.4. EosinófilosAparecen en tejidos que están en la interfase entre el entorno interno y el externo, que incluyen los pulmones, el útero y la lámina propia del estómago y el íleon. Han sido vinculados con reacciones alérgicas e infecciones parasitarias.
Aumentan su número en las vías gastrointestinales de lactantes con gastroenteritis eosinófila y alergia a la proteína de vaca. Se ha dicho que intervienen en las defensas contra las infecciones parasitarias intestinales.
12.5.2.1.5. Macrófagos y células dendríticas
Predominan en las placas de Peyer, sitio en el que pudieran intervenir en la presentación de antígeno y la estimulación de linfocitos T. La presencia de éstas células al parecer es necesaria para la producción óptima de anticuerpos por parte de los plasmocitos.
Los macrófagos intestinales son activados y asumen una participación importante en cuadros de inflamación intestinal.
Predominan en las placas de Peyer, sitio en el que pudieran intervenir en la presentación de antígeno y la estimulación de linfocitos T. La presencia de éstas células al parecer es necesaria para la producción óptima de anticuerpos por parte de los plasmocitos.
Los macrófagos intestinales son activados y asumen una participación importante en cuadros de inflamación intestinal.
Prematuridad.
El prematuro es aquel feto que es expuesto a los rigores físico- químicos de la vida extrauterina sin haber completado el desarrollo de las capacidades metabólicas necesarias para adaptarse a la nueva situación postnatal. Además, paraliza la preparación del metabolismo fetal así como la de algunas estructuras tisulares para la esperada situación , lo cual hace al prematuro vulnerable a la vida extrauterina.
Un modelo para estudio bioquímico de la prematuridad es la rata porque su metabolismo es parecido al del hombre. Se establecieron modelos de prematuros cercanos ( 2-4) y lejanos ( 5-6).
El prematuro es aquel feto que es expuesto a los rigores físico- químicos de la vida extrauterina sin haber completado el desarrollo de las capacidades metabólicas necesarias para adaptarse a la nueva situación postnatal. Además, paraliza la preparación del metabolismo fetal así como la de algunas estructuras tisulares para la esperada situación , lo cual hace al prematuro vulnerable a la vida extrauterina.Un modelo para estudio bioquímico de la prematuridad es la rata porque su metabolismo es parecido al del hombre. Se establecieron modelos de prematuros cercanos ( 2-4) y lejanos ( 5-6).
13.1. CAUSAS BIOQUIMICAS DE LA PREMATURIDAD
Las prostaglandinas juegan un papel fisiológico muy importante durante la gestación y el parto. En este último actúan dos prostaglandinas principales: la PGF 2 alfa, que actúa en la inducción y consecución del parto, y la PGE 2 que provoca el complicado proceso de la maduración del cuello uterino.
La PGF 2 alfa promueve las contracciones del músculo uterino y aumenta la acción de la oxitocina. Expone al exterior los receptores del endometrio para la oxitocina y aumenta la acción de esta hormona. Al parecer también actúa en la regresión del cuerpo lúteo, suprimiendo uno de los órganos más importantes para el mantenimiento de la gestación. También induce la 20–a-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa, enzima que convierte la progesterona en un metabolito biológicamente inactivo.
Un aumento en sus concentraciones conduciría inmediatamente a la inducción del parto. Se podría sugerir que los traumas fetales y por su parte, la senescencia placentaria, provocan un aumento de la producción de prostaglandinas de los tipos F y E en la decidua y/o amnios, lo que conduciría a la aparición del parto prematuro. Como mensajero de este aumento en la síntesis de prostaglandinas, puede implicarse al PAF (factor de actividad plaquetario). Dicho factor está presente en altas concentraciones en el líquido amniótico durante el parto aunque no en sus proximidades.
Otros eventos bioquímicos podrían conducir al parto prematuro: trauma materno, accidente fetal ó senescencia placentaria, inducirían la secreción de una señal de peligro molecular, que posiblemente a través de un aumento de la concentración intracelular de calcio, induciría la síntesis de PAF por los tejidos y esto aumentaría la síntesis de prostaglandinas de tipo F y E las cuales llevarían a cabo los efectos indicados: la PGE 2 produciría la maduración del cuello uterino y la PGF 2 alfa induciría el parto.
Las prostaglandinas juegan un papel fisiológico muy importante durante la gestación y el parto. En este último actúan dos prostaglandinas principales: la PGF 2 alfa, que actúa en la inducción y consecución del parto, y la PGE 2 que provoca el complicado proceso de la maduración del cuello uterino.
La PGF 2 alfa promueve las contracciones del músculo uterino y aumenta la acción de la oxitocina. Expone al exterior los receptores del endometrio para la oxitocina y aumenta la acción de esta hormona. Al parecer también actúa en la regresión del cuerpo lúteo, suprimiendo uno de los órganos más importantes para el mantenimiento de la gestación. También induce la 20–a-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa, enzima que convierte la progesterona en un metabolito biológicamente inactivo.Un aumento en sus concentraciones conduciría inmediatamente a la inducción del parto. Se podría sugerir que los traumas fetales y por su parte, la senescencia placentaria, provocan un aumento de la producción de prostaglandinas de los tipos F y E en la decidua y/o amnios, lo que conduciría a la aparición del parto prematuro. Como mensajero de este aumento en la síntesis de prostaglandinas, puede implicarse al PAF (factor de actividad plaquetario). Dicho factor está presente en altas concentraciones en el líquido amniótico durante el parto aunque no en sus proximidades.
Otros eventos bioquímicos podrían conducir al parto prematuro: trauma materno, accidente fetal ó senescencia placentaria, inducirían la secreción de una señal de peligro molecular, que posiblemente a través de un aumento de la concentración intracelular de calcio, induciría la síntesis de PAF por los tejidos y esto aumentaría la síntesis de prostaglandinas de tipo F y E las cuales llevarían a cabo los efectos indicados: la PGE 2 produciría la maduración del cuello uterino y la PGF 2 alfa induciría el parto.
13.2. HANDICAPS METABOLICOS DEL NEONATO PREMATURO.
13.2.1. HIPOTERMIA.
Mediante un experimento se investigó si el recién nacido pretérmino pierde calor por su mayor razón superficie/volumen ó si posee algún mecanismo metabólico defectuoso de los que se encargan de la generación del calor. Se observó mediante un termómetro termopar la temperatura rectal de recién nacidos de ratas maduros y prematuros sometidos a un ambiente isotérmico. Los a término son capaces de alcanzar la temperatura ambiente (37 grados centígrados) durante la primera hora de vida extrauterina. Los pretérmino hasta las dos horas después.
Al parecer la incapacidad observada en el prematuro no puede ser debida a una mayor pérdida de calor por la superficie corporal puesto que el prematuro se encuentra en un ambiente ligeramente hipertérmico. Estos resultados parecen indicar que el recién nacido pretérmino tiene una menor capacidad termogénica, debida a algún retraso en la maduración de los mecanismo generadores de calor.
Como no tienen la capacidad termogénica muscular del adulto, la sustituyen por la termogénesis de un tejido adiposo marrón. Se inicia con la liberación de noradrenalina por los terminales simpáticos in situ. Esta interacciona con los receptores adrenérgicos Beta 1, que a través de las proteínas G activan la adenilato ciclasa provocando el aumento de las concentraciones de AMP- cíclico. Este aumento activa la proteín-cinasa, la cual gracias a un mecanismo de fosforilación, activa la TGC lipasa provocando la lipólisis. Los ácidos grasos resultantes , una vez en la mitocondria, son oxidados por la beta-oxidación dando origen a equivalentes reducidos, los cuales producen la expulsión específica de protones al exterior de la mitocondria, generando un gradiente electro químico. Este gradiente se disipa normalmente a través del canal protónico de la ATP asa, originando ATP.
Las mitocondrias del tejido adiposo marrón poseen un canal protónico que disipa el gradiente protónico sin generación de energía de enlace. Esto provoca la liberación de energía en forma de calor, resultando en un perfecto mecanismo termogénico.
Mediante un experimento se investigó si el recién nacido pretérmino pierde calor por su mayor razón superficie/volumen ó si posee algún mecanismo metabólico defectuoso de los que se encargan de la generación del calor. Se observó mediante un termómetro termopar la temperatura rectal de recién nacidos de ratas maduros y prematuros sometidos a un ambiente isotérmico. Los a término son capaces de alcanzar la temperatura ambiente (37 grados centígrados) durante la primera hora de vida extrauterina. Los pretérmino hasta las dos horas después.
Al parecer la incapacidad observada en el prematuro no puede ser debida a una mayor pérdida de calor por la superficie corporal puesto que el prematuro se encuentra en un ambiente ligeramente hipertérmico. Estos resultados parecen indicar que el recién nacido pretérmino tiene una menor capacidad termogénica, debida a algún retraso en la maduración de los mecanismo generadores de calor.Como no tienen la capacidad termogénica muscular del adulto, la sustituyen por la termogénesis de un tejido adiposo marrón. Se inicia con la liberación de noradrenalina por los terminales simpáticos in situ. Esta interacciona con los receptores adrenérgicos Beta 1, que a través de las proteínas G activan la adenilato ciclasa provocando el aumento de las concentraciones de AMP- cíclico. Este aumento activa la proteín-cinasa, la cual gracias a un mecanismo de fosforilación, activa la TGC lipasa provocando la lipólisis. Los ácidos grasos resultantes , una vez en la mitocondria, son oxidados por la beta-oxidación dando origen a equivalentes reducidos, los cuales producen la expulsión específica de protones al exterior de la mitocondria, generando un gradiente electro químico. Este gradiente se disipa normalmente a través del canal protónico de la ATP asa, originando ATP.
Las mitocondrias del tejido adiposo marrón poseen un canal protónico que disipa el gradiente protónico sin generación de energía de enlace. Esto provoca la liberación de energía en forma de calor, resultando en un perfecto mecanismo termogénico.
En qué momento este mecanismo no se realiza en el prematuro?
A través de estudiar las concentraciones plasmáticas de glicerol que proviene de la lipólisis del tejido adiposo marrón, ya que en ratas estudiadas al nacimiento no tienen tejido adiposo blanco.
Si se determina la concentración en sangre de glicerol en neonatos maduros y pretérmino sometidos a un ambiente isotérmico, se observa que ambos grupos muestran similares incrementos postnatales de la concentración de glicerol en sangre. La disminución de la capacidad termogénica observada en el prematuro tiene consecuencias decisivas en el metabolismo energético. La hipotermia (menor a 30 grados centígrados) provoca el adormecimiento del metabolismo energético, inhibiéndose procesos metabólicos tan importantes como glucogenólisis, utilización de glucosa y lactato, etc.
En fechas recientes se han realizado estudios donde se trata de probar que al mantener temperaturas bajas en la cabeza, entre 35.7 y 36 grados centígrados, se podría mejorar el estado general de niños que han sufrido asfixia perinatal. En efecto, se realizó un estudio con 22 recién nacidos con algún grado de asfixia a quienes se llevó a mantener una temperatura fría en la cabeza y así observar que tenían una mejor respuesta en su estado general y también que puede ser una estrategia efectiva como neuroprotección neonatal (3,6).
A través de estudiar las concentraciones plasmáticas de glicerol que proviene de la lipólisis del tejido adiposo marrón, ya que en ratas estudiadas al nacimiento no tienen tejido adiposo blanco.
Si se determina la concentración en sangre de glicerol en neonatos maduros y pretérmino sometidos a un ambiente isotérmico, se observa que ambos grupos muestran similares incrementos postnatales de la concentración de glicerol en sangre. La disminución de la capacidad termogénica observada en el prematuro tiene consecuencias decisivas en el metabolismo energético. La hipotermia (menor a 30 grados centígrados) provoca el adormecimiento del metabolismo energético, inhibiéndose procesos metabólicos tan importantes como glucogenólisis, utilización de glucosa y lactato, etc.
En fechas recientes se han realizado estudios donde se trata de probar que al mantener temperaturas bajas en la cabeza, entre 35.7 y 36 grados centígrados, se podría mejorar el estado general de niños que han sufrido asfixia perinatal. En efecto, se realizó un estudio con 22 recién nacidos con algún grado de asfixia a quienes se llevó a mantener una temperatura fría en la cabeza y así observar que tenían una mejor respuesta en su estado general y también que puede ser una estrategia efectiva como neuroprotección neonatal (3,6).
13.2.2. INMADUREZ ENDOCRINA
Durante el parto prematuro el feto se ve privado del control endocrino que venia siendo regulado por la unidad materno fetal.
Hay dos hechos importantes para resaltar:
Durante el parto prematuro el feto se ve privado del control endocrino que venia siendo regulado por la unidad materno fetal.
Hay dos hechos importantes para resaltar:
13.2.2.1. Privación del efecto de los corticoides.
La concentración de corticoides en muy alta durante toda la gestación siendo responsables de muchos procesos vitales en la adaptación del recién nacido a la vida extrauterina, como por ejemplo de la inducción de la glucagón sintasa, enzima clave de la síntesis de glucógeno , y de la síntesis de estructuras tisulares importantes para la
supervivencia posnatal, como el surfactante, elemento esencial en la transferencia de gases en el alvéolo. Al no haber este surfactante se produce la enfermedad de Membrana Hialina , aumentándose así el riesgo de morbi-mortalidad en los prematuros.
La concentración de corticoides en muy alta durante toda la gestación siendo responsables de muchos procesos vitales en la adaptación del recién nacido a la vida extrauterina, como por ejemplo de la inducción de la glucagón sintasa, enzima clave de la síntesis de glucógeno , y de la síntesis de estructuras tisulares importantes para la
supervivencia posnatal, como el surfactante, elemento esencial en la transferencia de gases en el alvéolo. Al no haber este surfactante se produce la enfermedad de Membrana Hialina , aumentándose así el riesgo de morbi-mortalidad en los prematuros.
13.2.2.2. Falta de respuesta del páncreas endocrino en la etapa postnatal inmediata.
Las concentraciones plásmaticas de insulina y glucagón sufren cambios drásticos inmediatamente después del nacimiento. La concentración de insulina cae inmediatamente después del nacimiento hasta alcanzar los valores normales del adulto, mientras que la de glucagón se aumenta a niveles muy superiores a los fetales.
El neonato prematuro llega a la vida extrauterina con una “ pereza” de las células alfa y beta del islote de Langerhans en la respuesta a los estímulos externos. El aclaramiento de insulina fetal se retrasa en el pretérmino hasta el punto de persistir altas concentraciones de insulina durante mucho más tiempo que el neonato nacido a
término. Por otro lado, la secreción de glucagón inmediata al nacimiento, no tiene lugar en el pretérmino, al menos durante las dos primeras horas de vida extrauterina. Estos hechos conducen al mantenimiento de altas razones insulina/glucagón durante las primeras horas de vida extrauterina , responsables del retraso de glucogenolisis y de la gluconeogénesis.
Las concentraciones plásmaticas de insulina y glucagón sufren cambios drásticos inmediatamente después del nacimiento. La concentración de insulina cae inmediatamente después del nacimiento hasta alcanzar los valores normales del adulto, mientras que la de glucagón se aumenta a niveles muy superiores a los fetales.
El neonato prematuro llega a la vida extrauterina con una “ pereza” de las células alfa y beta del islote de Langerhans en la respuesta a los estímulos externos. El aclaramiento de insulina fetal se retrasa en el pretérmino hasta el punto de persistir altas concentraciones de insulina durante mucho más tiempo que el neonato nacido a
término. Por otro lado, la secreción de glucagón inmediata al nacimiento, no tiene lugar en el pretérmino, al menos durante las dos primeras horas de vida extrauterina. Estos hechos conducen al mantenimiento de altas razones insulina/glucagón durante las primeras horas de vida extrauterina , responsables del retraso de glucogenolisis y de la gluconeogénesis.
13.2.3. HIPOGLICEMIA
Inmediatamente después del nacimiento tiene lugar un período transitorio , la prelactancia, que ocurre desde el nacimiento hasta el acceso a la leche materna.
La prelactancia se caracteriza por un ayuno absoluto, en el que el neonato se ve obligado a vivir exclusivamente de sus reservas. Aunque el feto se ha preparado para este momento durante el último período de la gestación, la ausencia de suministro exógeno de substratos conduce a la penuria energética. El suministro de ácidos grasos se retrasa dejando a la glucosa como único substrato metabólico, lo cual no es suficiente, apareciendo la hipoglicemia. Aunque este es un proceso normal en la vida inmediata postnatal, es un proceso transitorio, gracias a la inducción de procesos compensadores de la glicemia, como la gluconeogénesis. Durante la primera hora de vida extrauterina la hipoglicemia se intenta compensar con la activación de la glucógenolisis , aunque el consumo es mucho mayor, permaneciendo la hipoglicemia durante la segunda hora de vida. Sólo hasta la tercera hora de vida alcanza sus niveles normales, cuando empieza a funcionar la gluconeogénesis.
En el recién nacido prematuro la situación se puede empeorar ya que no hay reservas suficientes de glucógeno y la glicemia no se normaliza hasta pasadas seis horas del nacimiento, cuando la gluconeogénesis empieza a funcionar. Las consecuencias patológicas que pueden derivarse de la persistencia de la hipoglicemia, pueden observarse en el prematuro paralizando los procesos de síntesis y posponer el desarrollo de los tejidos neonatales.
Estudios recientes han demostrado que la hipoglicemia en recién nacidos prematuros tiene consecuencias a largo plazo, como son: no aumento del perímetro cefálico y bajos puntajes en test de psicometría. Se tomaron 85 recién nacidos pretérmino pequeños
para su edad gestacional , con cifras de glicemia por debajo de 47 mg/dl (72.9 % de la población ). La hipoglicemia recurrente causó esta disminución del perímetro cefálico a los 18 meses de edad, a los 3.5 años y a los 5 años. Se concluyó que recurrentes episodios de hipoglicemia pueden llevar a déficits en el crecimiento físico y el desarrollo neurológico y de ahí la necesidad de realizar un tratamiento rápido para prevenir la hipoglicemia en estos niños (5).
En otro estudio se tomaron 79 recién nacidos pretérmino los cuales recibieron alimentación regular cada cuatro horas. Después de cuatro horas de la última comida se tomaron datos de glucosa, lactato, insulina, glucagón, corticotropina, cortisol, hormona del crecimiento , B-hidroxibutirato y acetoacetato. Los infantes fueron divididos en varios grupos de acuerdo con los niveles de glicemia: normoglicémicos, hipoglicemia leve e hipoglicemia persistente. Los resultados mostraron que los pesos eran más bajos en aquellos en quienes persistió la hipoglicemia al igual que la ingesta calórica fue mayor en ellos. De ahí la recomendación que aquellos recién nacidos que se encuentren en riesgo de presentar hipoglicemia, deben ser alimentados frecuentemente para evitar riesgos metabólicos mayores en ellos. Los niveles de cortisol y lactato fueron mayores en el grupo con severa hipoglicemia, al igual que los niveles de B- hidroxibutirato, siendo bajos en los niños sin hipoglicemia (2).
Inmediatamente después del nacimiento tiene lugar un período transitorio , la prelactancia, que ocurre desde el nacimiento hasta el acceso a la leche materna.
La prelactancia se caracteriza por un ayuno absoluto, en el que el neonato se ve obligado a vivir exclusivamente de sus reservas. Aunque el feto se ha preparado para este momento durante el último período de la gestación, la ausencia de suministro exógeno de substratos conduce a la penuria energética. El suministro de ácidos grasos se retrasa dejando a la glucosa como único substrato metabólico, lo cual no es suficiente, apareciendo la hipoglicemia. Aunque este es un proceso normal en la vida inmediata postnatal, es un proceso transitorio, gracias a la inducción de procesos compensadores de la glicemia, como la gluconeogénesis. Durante la primera hora de vida extrauterina la hipoglicemia se intenta compensar con la activación de la glucógenolisis , aunque el consumo es mucho mayor, permaneciendo la hipoglicemia durante la segunda hora de vida. Sólo hasta la tercera hora de vida alcanza sus niveles normales, cuando empieza a funcionar la gluconeogénesis.
En el recién nacido prematuro la situación se puede empeorar ya que no hay reservas suficientes de glucógeno y la glicemia no se normaliza hasta pasadas seis horas del nacimiento, cuando la gluconeogénesis empieza a funcionar. Las consecuencias patológicas que pueden derivarse de la persistencia de la hipoglicemia, pueden observarse en el prematuro paralizando los procesos de síntesis y posponer el desarrollo de los tejidos neonatales.
Estudios recientes han demostrado que la hipoglicemia en recién nacidos prematuros tiene consecuencias a largo plazo, como son: no aumento del perímetro cefálico y bajos puntajes en test de psicometría. Se tomaron 85 recién nacidos pretérmino pequeños
para su edad gestacional , con cifras de glicemia por debajo de 47 mg/dl (72.9 % de la población ). La hipoglicemia recurrente causó esta disminución del perímetro cefálico a los 18 meses de edad, a los 3.5 años y a los 5 años. Se concluyó que recurrentes episodios de hipoglicemia pueden llevar a déficits en el crecimiento físico y el desarrollo neurológico y de ahí la necesidad de realizar un tratamiento rápido para prevenir la hipoglicemia en estos niños (5).
En otro estudio se tomaron 79 recién nacidos pretérmino los cuales recibieron alimentación regular cada cuatro horas. Después de cuatro horas de la última comida se tomaron datos de glucosa, lactato, insulina, glucagón, corticotropina, cortisol, hormona del crecimiento , B-hidroxibutirato y acetoacetato. Los infantes fueron divididos en varios grupos de acuerdo con los niveles de glicemia: normoglicémicos, hipoglicemia leve e hipoglicemia persistente. Los resultados mostraron que los pesos eran más bajos en aquellos en quienes persistió la hipoglicemia al igual que la ingesta calórica fue mayor en ellos. De ahí la recomendación que aquellos recién nacidos que se encuentren en riesgo de presentar hipoglicemia, deben ser alimentados frecuentemente para evitar riesgos metabólicos mayores en ellos. Los niveles de cortisol y lactato fueron mayores en el grupo con severa hipoglicemia, al igual que los niveles de B- hidroxibutirato, siendo bajos en los niños sin hipoglicemia (2).
13.2.4. HIPOXIA
Durante la vida intrauterina el feto recibe el oxígeno por vía transplacentaria, gracias a la diferente afinidad por el oxígeno que presentan la hemoglobina materna y fetal. El acceso a la vida extrauterina conlleva el cese del aporte materno de oxígeno, obligando a la inmediata puesta a punto de la ventilación pulmonar. Tras el nacimiento la presión parcial de oxígeno aumenta rápidamente hasta alcanzar valores estables después de la segunda hora de vida extrauterina. El prematuro sin embargo, muestra una persistencia de la hipoxia, prolongándose esta aún después de las dos horas de vida postnatal.
La incidencia de la hipoxia en los neonatos de alto riesgo fue observada en los años 50, aconsejando la oxigenoterapia como tratamiento en estos recién nacidos. Sin embargo, el descubrimiento de la asociación entre oxígenoterapia y retinopatía de la prematurez, ha hecho que se reevalue la utilización del oxígeno y se haga de una manera prudente.
El origen de la hipoxia en el prematuro tiene diversas causas; la existencia de un retraso en la oclusión del ductus arterioso, la deficiencia de surfactante pulmonar, etc.
El ductus arterioso patente se caracteriza por la oclusión tardía del conducto arterioso, que se acompaña de hipertensión pulmonar y problemas respiratorios, aunque no es un
síndrome asociado directamente con la prematuridad. Inmediatamente tras el nacimiento existe un período transitorio de hipercapnia, que en el a término tiene una duración aproximada de 30 minutos. Dicho período podría coincidir con la oclusión del conducto arterioso. Esta oclusión impulsaría gran cantidad de sangre a los pulmones cuyo primer efecto sería la espiración del CO2 acumulado. Si esto es así, se podría
concluir que el prematuro tiene un ligero retraso en la oclusión del ductus, puesto que el período de hipercapnia es más largo, alcanzándose los valores normales después de los 60 minutos de vida extrauterina. Sin embargo, si se compara la evolución de las PO2 y las PCO2 , se puede observar que el período hipóxico del prematuro no coincide con el tiempo de la hipercapnia. La hipoxia continua después de la remisión de la oclusión del ductus arterioso . Por consiguiente, la hipoxia que sufre el prematuro no parece estar relacionada con un presumible retraso en la oclusión del ductus.
Otra de las enfermedades que se puede relacionar con la hipoxia es la enfermedad de membrana hialina, causada por un déficit del surfactante pulmonar. Este es un complejo lipoproteico en el que los fosfolípidos constituyen la totalidad de la fracción lipídica. Se sitúan en la superficie luminal del alvéolo, disminuyendo la tensión superficial y permitiendo una enorme flexibilidad de la superficie alveolar en los movimientos respiratorios. Los fosfolípidos se sintetizan en los últimos meses de gestación , siendo su síntesis interrumpida en el parto prematuro. Uno de los tratamientos es la utilización de corticoides en la madre, para aumentar el contenido total de fosfolípidos pulmonares en el prematuro. En la vida extrauterina, ya se utilizan surfactantes para aplicarlos a los prematuros y así mejorar su condición.
Estudios recientes han mostrado la necesidad de vigilar y analizar muy bien los patrones respiratorios en recién nacidos pretérmino a través de la observación clínica, de exámenes de laboratorio y de aparatos para poder llevar a tiempo la intervención más adecuada y así evitar complicaciones mayores en estos niños. Un gran número de eventos severos hipóxicos no asociados a verdaderas apneas ó bradicardias, sugieren que los eventos hipóxicos así como las desaturaciones asociadas a apneas/hipoapneas deberían ser reportadas durante la monitorización clínica así como el tiempo en que ocurren para prevenir el no adecuado desarrollo del sistema nervioso central (4).
Durante la vida intrauterina el feto recibe el oxígeno por vía transplacentaria, gracias a la diferente afinidad por el oxígeno que presentan la hemoglobina materna y fetal. El acceso a la vida extrauterina conlleva el cese del aporte materno de oxígeno, obligando a la inmediata puesta a punto de la ventilación pulmonar. Tras el nacimiento la presión parcial de oxígeno aumenta rápidamente hasta alcanzar valores estables después de la segunda hora de vida extrauterina. El prematuro sin embargo, muestra una persistencia de la hipoxia, prolongándose esta aún después de las dos horas de vida postnatal.
La incidencia de la hipoxia en los neonatos de alto riesgo fue observada en los años 50, aconsejando la oxigenoterapia como tratamiento en estos recién nacidos. Sin embargo, el descubrimiento de la asociación entre oxígenoterapia y retinopatía de la prematurez, ha hecho que se reevalue la utilización del oxígeno y se haga de una manera prudente.El origen de la hipoxia en el prematuro tiene diversas causas; la existencia de un retraso en la oclusión del ductus arterioso, la deficiencia de surfactante pulmonar, etc.
El ductus arterioso patente se caracteriza por la oclusión tardía del conducto arterioso, que se acompaña de hipertensión pulmonar y problemas respiratorios, aunque no es un
síndrome asociado directamente con la prematuridad. Inmediatamente tras el nacimiento existe un período transitorio de hipercapnia, que en el a término tiene una duración aproximada de 30 minutos. Dicho período podría coincidir con la oclusión del conducto arterioso. Esta oclusión impulsaría gran cantidad de sangre a los pulmones cuyo primer efecto sería la espiración del CO2 acumulado. Si esto es así, se podría
concluir que el prematuro tiene un ligero retraso en la oclusión del ductus, puesto que el período de hipercapnia es más largo, alcanzándose los valores normales después de los 60 minutos de vida extrauterina. Sin embargo, si se compara la evolución de las PO2 y las PCO2 , se puede observar que el período hipóxico del prematuro no coincide con el tiempo de la hipercapnia. La hipoxia continua después de la remisión de la oclusión del ductus arterioso . Por consiguiente, la hipoxia que sufre el prematuro no parece estar relacionada con un presumible retraso en la oclusión del ductus.
Otra de las enfermedades que se puede relacionar con la hipoxia es la enfermedad de membrana hialina, causada por un déficit del surfactante pulmonar. Este es un complejo lipoproteico en el que los fosfolípidos constituyen la totalidad de la fracción lipídica. Se sitúan en la superficie luminal del alvéolo, disminuyendo la tensión superficial y permitiendo una enorme flexibilidad de la superficie alveolar en los movimientos respiratorios. Los fosfolípidos se sintetizan en los últimos meses de gestación , siendo su síntesis interrumpida en el parto prematuro. Uno de los tratamientos es la utilización de corticoides en la madre, para aumentar el contenido total de fosfolípidos pulmonares en el prematuro. En la vida extrauterina, ya se utilizan surfactantes para aplicarlos a los prematuros y así mejorar su condición.
Estudios recientes han mostrado la necesidad de vigilar y analizar muy bien los patrones respiratorios en recién nacidos pretérmino a través de la observación clínica, de exámenes de laboratorio y de aparatos para poder llevar a tiempo la intervención más adecuada y así evitar complicaciones mayores en estos niños. Un gran número de eventos severos hipóxicos no asociados a verdaderas apneas ó bradicardias, sugieren que los eventos hipóxicos así como las desaturaciones asociadas a apneas/hipoapneas deberían ser reportadas durante la monitorización clínica así como el tiempo en que ocurren para prevenir el no adecuado desarrollo del sistema nervioso central (4).
13.2.5. HIPERLACTIACIDEMIA
Durante el último período de la gestación, el feto acumula considerables cantidades de lactato en sangre, que llegan a ser de 5 mM en el momento del parto.
La procedencia y destino de dicho lactato están muy discutidos, pero parece ser que constituye en excelente sustrato metabólico incluso como precursor de los fosfolípidos del surfactante pulmonar. La hiperlactiacidemia en el recién nacido se ha relacionado con problemas perinatales. Un aumento del lactato en sangre fetal se reconoce como un síntoma de sufrimiento del feto, y un aumento del lactato en sangre del recién nacido indica problemas respiratorios. La persistencia de hiperlactiacidemia en el recién nacido indica la existencia de una inhibición del consumo de lactato, cuyas implicaciones en el desarrollo cerebral parecen evidentes. Al parecer el lactato podría incorporarse a los lípidos cerebrales específicos, lo que aumentaría las implicaciones patológicas de la lactiacidemia del prematuro.
Parece evidente que la hiperlactiacidemia esta directamente relacionada con la hipoxia, puesto que la administración de oxígeno al prematuro aumenta la utilización de lactato hasta alcanzar los niveles del neonato a término. Las concentraciones de oxígeno y lactato en sangre están correlacionadas estadísticamente, mientras que la hipoxia experimental produce hiperlactiacidemia en el neonato a término. Esto, junto con el descubrimiento de que el lactato no es un sustrato gluconeogénico, durante las dos primeras horas de vida extrauterina, sugiere que el lactato es oxidado como fuente de energía ó empleados sus carbonos en la lipogénesis de novo. Ambos procesos son
sensibles a la disminución del suministro de oxígeno, de donde se colige la relación existente entre la hipoxia y la hiperlactiacidemia en el prematuro.
Durante el último período de la gestación, el feto acumula considerables cantidades de lactato en sangre, que llegan a ser de 5 mM en el momento del parto.
La procedencia y destino de dicho lactato están muy discutidos, pero parece ser que constituye en excelente sustrato metabólico incluso como precursor de los fosfolípidos del surfactante pulmonar. La hiperlactiacidemia en el recién nacido se ha relacionado con problemas perinatales. Un aumento del lactato en sangre fetal se reconoce como un síntoma de sufrimiento del feto, y un aumento del lactato en sangre del recién nacido indica problemas respiratorios. La persistencia de hiperlactiacidemia en el recién nacido indica la existencia de una inhibición del consumo de lactato, cuyas implicaciones en el desarrollo cerebral parecen evidentes. Al parecer el lactato podría incorporarse a los lípidos cerebrales específicos, lo que aumentaría las implicaciones patológicas de la lactiacidemia del prematuro.
Parece evidente que la hiperlactiacidemia esta directamente relacionada con la hipoxia, puesto que la administración de oxígeno al prematuro aumenta la utilización de lactato hasta alcanzar los niveles del neonato a término. Las concentraciones de oxígeno y lactato en sangre están correlacionadas estadísticamente, mientras que la hipoxia experimental produce hiperlactiacidemia en el neonato a término. Esto, junto con el descubrimiento de que el lactato no es un sustrato gluconeogénico, durante las dos primeras horas de vida extrauterina, sugiere que el lactato es oxidado como fuente de energía ó empleados sus carbonos en la lipogénesis de novo. Ambos procesos son
sensibles a la disminución del suministro de oxígeno, de donde se colige la relación existente entre la hipoxia y la hiperlactiacidemia en el prematuro.
13.2.6. HIPERAMONEMIA
El amonio es una forma muy soluble de eliminación de nitrógeno pero que plantea graves problemas a los animales no acuáticos por su gran toxicidad.
El feto y el neonato poseen cantidades considerables de amonio en sangre, lo que plantea la necesaria atoxicidad del amonio en estas circunstancias.
Se ha detectado una rata hiperamonemia en recién nacidos de bajo peso, relacionado con la hipoxemia y la hipoglicemia. Los datos indican una fuerte hiperamonemia en ratas prematuras claramente relacionada con su inmadurez metabólica. Al parecer este aumento estaría relacionado con la hiperlactiacidemia como un mecanismo compensatorio de pH, manteniéndolo dentro de los limites tolerables por el prematuro.
El amonio es una forma muy soluble de eliminación de nitrógeno pero que plantea graves problemas a los animales no acuáticos por su gran toxicidad.
El feto y el neonato poseen cantidades considerables de amonio en sangre, lo que plantea la necesaria atoxicidad del amonio en estas circunstancias.
Se ha detectado una rata hiperamonemia en recién nacidos de bajo peso, relacionado con la hipoxemia y la hipoglicemia. Los datos indican una fuerte hiperamonemia en ratas prematuras claramente relacionada con su inmadurez metabólica. Al parecer este aumento estaría relacionado con la hiperlactiacidemia como un mecanismo compensatorio de pH, manteniéndolo dentro de los limites tolerables por el prematuro.
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