apuntes de biología

Genómica

En el comienzo del tercer milenio estamos asistiendo a una revolución en el conocimiento y la comprensión de los procesos biológicos debido a la convergencia de dos áreas de la ciencia que han tenido un desarrollo tecnólogico enorme a finales del siglo XX: la Biología Molecular y la Informática. Un nuevo campo de investigación y desarrollo emerge a gran velocidad y sus aplicaciones empiezan a vislumbrarse en todos los ámbitos de la actividad humana relacionados con la Biología, como la Medicina, Farmacología, Ganadería, Agricultura y Silvicultura, Medio Ambiente, .... La era de la genómica ha comenzado.

En el mes de Febrero de 2001, la revista Nature [The Genome International Sequencing Consortium, Nature, 409, 860-921 (2001)] publica el primer borrador del genoma humano cuyo desciframiento completo se prevé para el año 2003, coincidiendo con el cincuenta aniversario de la publicación del modelo estructural del DNA por Watson y Crick [Watson JD y Crick F., Nature, 171, 737 (1953)]. A este logro hay que añadir el desciframiento en los últimos años de los genomas completos de procariotas (más de 30 bacterias) y varios eucariotas: un hongo, la levadura Saccharomyces cerevisiae [The Yeast Genome Directory, Nature, 387, supplement 1-105 (1997)], dos animales, el nematodo Caenorhabitis elegans [The Caenorhabitis elegans Sequencing Consortium. Science, 282, 2012-2018 (1998)], la mosca del vinagre Drosophila melanogaster [Varios autores, Science, 287, 2185-2195 (2000)] y una planta Arabidopsis thaliana [The Arabidopsis Genome Initiative, Nature, 408, 796-815 (2000)]. Actualmente están en marcha proyectos de secuenciación de los genomas de diferentes modelos animales (rata, ratón, perro, gato, cerdo,...) y vegetales (arroz, maíz, colza, soja.....) de gran importancia económica para el hombre. La Genómica puede ser definida como el estudio de los genomas, e incluye como objetivos catalogar todos los genes que tiene un organismo, estudiar la organización y estructura de cada uno de ellos pero también descubrir la función, los mecanismos implicados en la regulación de la expresión y el modo en que unos genes interaccionan con otros. Desde un punto de vista conceptual pero también metodológico los cambios que se están produciendo son muy importantes. Hasta ahora, con las tecnologías disponibles de Biología Molecular se estudiaban la estructura y función de genes individuales. Las aproximaciones de la genómica en cambio permiten el estudio conjunto de los miles de genes, proteínas y metabolitos que constituyen un organismo asi como las complicadas redes de interacciones que entre ellos se establecen en el interior de las células durante su ciclo vital. Como consecuencia de lo anterior, la cantidad de información que se está generando es enorme y es necesario por tanto el desarrollo paralelo de potentes herramientas bioinformáticas que permitan almacenar y analizar de forma conveniente los datos obtenidos. Este caudal de conocimientos va a permitir, cada vez más, interpretar en términos moleculares no sólo la biología del propio ser humano sino también la de aquellas especies animales y vegetales de interés para el hombre.

A continuación se presentará de una forma muy general como se articulan los estudios de genómica en eucariotas asi como algunas de las nuevas tecnologías que están emergiendo.

La secuenciación a gran escala del genoma

Generación de bancos de ESTs.

La complejidad de los genomas eucariotas hace aconsejable, como primera aproximación, no abordar el estudio del genoma completo. Es preferible estudiar sólo una fracción del mismo, es decir aquellos genes que se están expresando en un momento determinado de la biología del organismo. Para ello se obtienen poblaciones de cDNAs que se secuencian de forma masiva para generar miles de secuencias parciales o ESTs (Expressed Sequence Tags). Estas secuencias cortas (300-500 pb) suelen ser suficientes para la identificación de los genes mediante comparación con las secuencias existentes en las bases de datos públicas (ej. Genbank, EMBL) utilizando para ello poderosos programas de análisis informático. Si la información contenida en la secuencia parcial no es suficiente habría que determinar la estructura de cDNAs completos para estudiar su función por otros métodos. La realización de bancos de ETSs de diferentes tejidos en diferentes situaciones fisiológicas conduciría al descubrimiento sucesivo de nuevos genes hasta elaborar un catálogo de la mayoría de los que se expresan en un ser vivo.

Secuenciación genómica

La aproximación anterior, sin embargo no permitía identificar genes que se expresan a bajo nivel o en situaciones fisiológicas no consideradas. La única forma de tener un catálogo completo de los genes de un individuo es secuenciar su genoma. Para ello el DNA genómico total se digiere con enzimas de restricción apropiadas para generar fragmentos de gran tamaño (100-300 kb) que se clonan en vectores apropiados (p.ej BACs, cromosomas artificiales bacterianos) para construir genotecas que contienen, al menos, una representación completa del genoma distribuida en decenas de miles de volúmenes diferentes que se pueden estudiar con detalle y secuenciar uno a uno. Un gran problema en el estudio de las secuencias genómicas es distinguir las zonas codificantes para genes (que en muchos organismos representa un porcentaje bastante pequeño del genoma), de las no codificantes. Ello se consigue mediante comparación con las secuencias de ESTs y cDNAs previamente estudiadas.

El análisis funcional de los genes

Una vez avanzadas las etapas de secuenciación a gran escala se habrá identificado una parte importante o, en extremo, el catálogo completo de los genes que constituyen el genoma de una especie. Los estudios estructurales conducentes a la determinación de la estructura de las proteínas codificadas por los genes constituyen el objeto de estudio de la denominada genómica estructural. Pero, ¿cuál es la función de cada uno de estos genes y como interaccionan para definir un fenotipo determinado? La genómica funcional intenta responder a estas preguntas. A continuación se describirán algunas de las aproximaciones experimentales que se están siguiendo.

Transcriptoma

El término transcriptoma se refiere al estudio de los perfiles de expressión de todos los genes presentes en el genoma. Los estudios de expresión sugieren pistas sobre la función de los genes. Aunque son muchos los métodos para estudiar el transcriptoma el más utilizado es el microarray de DNA, que permite el análisis simultáneo de la expresión de miles de genes. Por ejemplo 6400 genes (ESTs, cDNAs, oligonucleótidos) de levadura se pueden disponer utilizando un sistema robotizado sobre un portaobjetos (18x18 mm) de microscopio [DeRisi JL et al., Science, 278, 680-686 (1997)]. Sobre este chip de DNA se realizan experimentos de hibridación con muestras marcadas radiactivamente o con fluoróforos apropiados, y los resultados se cuantifican mediante análisis con ‘phosphorimager’ o microscopía confocal. De esta manera se pueden identificar, de forma simultánea, patrones de expresión de miles de genes en un momento del desarrollo o en respuesta a diferentes estímulos ambientales. El análisis bioinformático de estos datos permite asociar grupos de genes que se expresan de forma coordinada y proporciona información importante sobre la función de los mismos.

Proteoma

El término proteoma describe el conjunto total de proteínas expresadas por un genoma completo, incluyendo las modificadas después de la traducción. El estudio del transcriptoma debe ser complementado con el análisis de expresión de las proteínas codificadas por los transcritos, puesto que esta macromoléculas están al final de la ruta de expresión génica. Por el momento, el método más utilizado para estudiar la abundancia relativa de cientos de proteínas es la electroforesis bidimensional en geles de poliacrilamida (2D-PAGE) [Humphery-Smith I y Blackstock W. J Protein Chem, 16, 537-544 (1997)]. Este método permite separar con gran resolución la mayoría de los polipéptidos celulares combinando de forma secuencial diferencias en carga y en masa molecular. Utilizando sistemas computerizados de análisis de imagen se seleccionan las proteínas cuya abundancia relativa cambia durante el desarrollo o en respuesta a diferentes estímulos ambientales. Los polipéptidos se purifican y digieren con proteasas para generar una colección de péptidos que se analizan por espectrometría de masas o se secuencian a partir del extremo amino. Para identificar la proteína, los perfiles de masa molecular o secuencias de aminoácidos obtenidos se comparan con las bases de datos de proteínas existentes utilizando potentes programas bioinformáticos. Estas aproximaciones experimentales permiten la identificación de miles de proteínas implicadas en la biología de la célula.

Metaboloma

Este término ha aparecido muy recientemente para denominar al conjunto total de metabolitos de una célula, consecuencia de la función de RNAs y proteínas. De acuerdo con lo expuesto hasta el momento, parece coherente la necesidad de aproximaciones de metabolómica que permitan identificar metabolitos en la célula y determinar perfiles de abundancia en relación a los estudios del transcriptoma y el proteoma. Por ejemplo, en plantas el metabolismo secundario produce una enorme variedad de compuestos diferentes de los que se han identificado 40.000 pero todavía se estima que alrededor de 100.0000 quedan por descubrir. Los investigadores que trabajan en este nuevo campo de la química aplicada a la biología defienden que sólo de esta forma se podría definir en términos moleculares un fenotipo concreto.

Si bien las nuevas tecnologías genómicas tienen aplicaciones muy diversas que incluyen entre otras, el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, la generación de nuevos y más efectivos fármacos, productos agroalimentarios de mayor calidad, etc, hasta el momento, la participación de nuestro país en las iniciativas y consorcios internacionales para desarrollar proyectos de genómica ha sido muy limitada, restringida sólo a algunos grupos de investigación. Sin embargo, la situación parece que puede cambiar a corto plazo. El Ministerio de Ciencia y Tecnología acaba de publicar una convocatoria de proyectos de investigación dentro de la Acción Estratégica de Genómica y Proteómica en el ámbito del Plan Nacional de Investigación 2000-2003.

Proteínas morfogenéticas óseas: la medicina que viene

En pocos meses se permitirá la utilización clínica de las proteínas óseas morfogenéticas BMP-2 y BMP-7 (esta última también conocida como proteína osteogenética uno, OP-1) en humanos. La futura disponibilidad comercial de estas proteínas producidas mediante ingeniería genética revolucionará la cirugía ósea restauradora, ya que mediante su utilización clínica será posible, por primera vez, inducir la formación de tejidos óseos en el sitio afectado, prescindiendo, en muchos casos, de los transplantes óseos autólogos o materiales de sustitución ósea.

Introducción

La historia de las BMPs comenzó en 1889 con las investigaciones del cirujano americano Senn, que utilizaba implantes óseos desmineralizados en la cirugía ósea restauradora. A mediados de la década de los sesenta, el profesor M.R. Urist, de la Universidad de California en Los Ángeles, descubrió que los huesos alógenos desmineralizados implantados entre el músculo formaban hueso nuevo [Urist M.R., Science 150: 893-899 (1965)]. En 1973, este investigador y su equipo lograron extraer del tejido óseo una mezcla proteica heterogénea con propiedades para formar hueso en partes blandas, y que recibió el nombre de "proteína morfogenética ósea". Cien años después de los estudios de Senn, Wang y cols. aislaron, mediante la extracción química de matriz ósea bovina, una fracción proteica altamente inductiva con un peso molecular de 30.000 Da [Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 220-224 (1990)]. Tras la secuenciación enzimática, Wozney y cols. lograron clonar las proteínas BMP-1 a BMP-14 [Wozney et al., Science 242: 1528-1534 (1988)]. Hasta la fecha se han aislado y clonado más de 40 BMPs de diferentes tejidos. Las proteínas BMP-1 a BMP-7 están presentes en los tejidos óseos humanos, y las BMP-2 a BMP-7 tienen propiedades osteoinductivas [Dudley et al., Genes Develop. 9: 2795-2807 (1995)]. Aproximadamente, existe un microgramo de cualquiera de estas proteínas por kilogramo de tejido óseo.

Las BMPs son proteínas formadas por dos cadenas polipeptídicas idénticas. Tras la disociación de las correspondientes secuencias de propéptidos se produce la proteína biológicamente activa. Con excepción de la BMP-1, que es idéntica a la proteinasa de procolágenos C, todas las BMPs presentan restos de cisteína en su extremo C7 terminal y, en consecuencia, se engloban en la familia de proteínas del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-ß). Entre los miembros de esta amplia familia, emparentados con las BMPs, se encuentran, entre otros, la activina y la inhibina. En la familia BMP también se incluyen los llamados factores de crecimiento/diferenciación (growth differentiation factor, GDF). La BMP-12 y BMP-13 representan el homólogo humano del GDF-7 y GDF-6 de rata, respectivamente. Éstos están emparentados con el GDF-5 (BMP-14), que colabora en el desarrollo de cartílago y hueso en las extremidades de la rata. En virtud de sus propiedades de formación de cartílago, el GDF-5 y GDF-6 también han sido relacionadas con las propiedades derivadas de cartílago 1 y 2 (cartilage derived morphogenetic protein, CDMP-1 y CDMP-2) [Chang et al., J. Biol. Chem. 269: 28227-28234 (1994)]. En la tabla 1 se representan los miembros de la familia de BMPs de mamíferos descubiertos hasta ahora.

En los últimos años, también se han identificado los genloci para BMP-2 a BMP-7 humanas, habiéndose localizado en el cromosoma 20, el genlocus para BMP-3 en el cromosoma 4, el genlocus para el BMP-4 en el cromosoma 14, así como los genloci para el BMP-5 y BMP-6 en el cromosoma 6 [Kübler N.R., Biomaterials 1: 11-17 (2001)]. Recientemente, además, se ha logrado el análisis de estructuras radiográficas de BMP-2 y BMP-7 cristalizadas. La estructura tridimensional de ambas proteínas muestra una gran similitud con el TGF-ß2 y el TGF-ß3, respectivamente [Scheufler et al., J. Mol. Biol. 287: 103-115 (1999)].

Receptores de BMPs y células diana

Los estudios de Urist demostraron que la diferenciación de las células mesenquimáticas pluripotentes son los efectores de las propiedades osteoinductoras de las BMPs. En ese proceso de diferenciación dichas células constituyen lugares diana de las BMPs en tejidos blandos, tales como músculo, periosteo y tejido blando subcutáneo, así como en las células madre de la médula ósea. Las BMPs desarrollan su actividad biológica mediante unión a los receptores de superficie de estas células diana. Diversos estudios han revelado que los receptores de TGF- ßs y BMPs están emparentados. Las proteínas se unen a los receptores transmembranales serina/treonina/quinasa de Tipo I y Tipo II específicos, que forman complejos heterodímeros en las superficies de las membranas de las células diana [Nohno et al., J. Biol. Chem. 270: 22522-22526 (1995)]. A resultas de la fosforilación del complejo proteína-receptor Tipo II, se produce una fosforilación de proteínas segundo mensajero específicas, localizadas en el citosol, las llamadas proteínas Smad. Éstas constituyen trímeros que, tras su translocación al núcleo, inician la transcripción del llamado "gen de respuesta" [Kretzschmar et al., Genes Dev. 11: 984-995 (1997)]. Hasta la fecha se conocen cinco proteínas Smad citosólicas diferentes en vertebrados. Las Smad 1, Smad 4 y Smad 5 se consideran los marcadores intracelulares esenciales de las BMPs para la formación de heterodímeros o heterotrímeros.

Los monocitos humanos presentan entre 750 y 1000 complejos-receptores de BMP. Basta un enlace de dos o tres receptores por célula con la BMP-4, a muy bajas concentraciones, para producir un estímulo quimiotáctico en esas células. Este estímulo es necesario para que las células diana indiferenciadas migren hacia el lugar del implante de BMP-4. Allí, de acuerdo con la elevada concentración local de TGF- ßs y BMPs, se produce la proliferación y diferenciación de las células mesenquimales [Cunningham et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11740-11744 (1992)].

Clonación de BMPs

La mayoría de los conocimientos bioquímicos y de actividad biológica de las diferentes BMPs se han obtenido de proteínas producidas mediante ingeniería genética, ya que la concentración de estas proteínas en tejidos es extremadamente baja. La mayoría de las BMPs se han expresado en células de mamíferos: la BMP-2 generalmente se expresa en células de ovario de hámster (células CHO), a través de su secreción al medio de cultivo. La BMP-4 se ha expresado hasta la fecha en líneas celulares embrionarias de riñón humano, así como en células de una línea de células madre sanguíneas de mono (células BSC) o en células CHO. La expresión del heterodímero xBMP-4/BMP-7 se ha realizado en células de insectos.

En el laboratorio del Profesor Sebald en Wurzburg (Alemania) se logró expresar por primera vez BMP-2 y BMP-4 en un sistema bacteriano utilizando E. coli. Para ello, se aisló el cRNA de la línea celular de osteosarcoma humano U2Os, y de ésta se obtuvo la poli A(+)mRNA, a partir de la cual se sintetizó un cDNA como patrón. Tras confeccionar los primers oligonucleótidos correspondientes, se amplificó el cDNA mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El fragmento de DNA de las BMP-2 o BMP-4 se clonó en un vector de expresión, se transformó en la bacteria y se indujo la expresión de la proteína correspondiente en forma de monómeros, dentro de cuerpos de inclusión citoplasmáticos. Tras la renaturalización de la proteína, el proceso acaba con la purificación cromatográfica de la misma [Ruppert et al., Eur. J. Biochem. 236: 295-302 (1996)].

Como veremos en el artículo "Proteínas Óseas Morfogenéticas: La Medicina que viene (II)" de un próximo número de esta revista, la base biológica para que las proteínas BMP-2 y BMP-7 estén a punto de ser aprobadas para su uso clínico radica en que, en general, las BMPs desempeñan un papel decisivo en la diferenciación embrionaria de tejidos y órganos, así como en su capacidad osteoinductiva postfetal.

Proteínas Morfogenéticas Óseas: La Medicina que viene

Proteínas señal en la diferenciación embrionaria tisular

Mediante hibridación in situ se pudo demostrar que las BMP-2, -3, -4, -6 y –7 participan en el desarrollo embrionario del esqueleto [Kingsley y Grubber, Cell 71: 399-410 (1992)]. Además, las diferentes BMPs se expresan parcialmente en momentos diferentes en los segmentos del esqueleto durante la embriogénesis, y de ello se deduce que las diferentes BMPs desempeñan funciones de control específicas. Pudo demostrarse también que, por ejemplo, en embriones humanos la BMP-3 (también denominada osteogenina) se expresa durante el desarrollo del pulmón, el riñón y el intestino [Vukicevic et al., J. Histochem. Cytochem. 42: 869-875 (1994)]. La BMP-6 desempeña un importante papel en el desarrollo del sistema nervioso central. La expresión de BMP-7 representa un hecho decisivo durante el desarrollo embrionario del riñón y el ojo en mamíferos [Dudley et al., Genes Develop. 9: 2795-2807 (1995)]. En parte, diferentes BMPs se expresan en momentos diferentes en el desarrollo del mismo órgano o en la correspondiente diferenciación de los tejidos, de manera que el patrón temporal de las expresiones de las BMPs también desempeña claramente un importante papel en los procesos de diferenciación embrionaria.

Hasta qué punto es importante la función de las BMPs individuales como proteínas señal queda particularmente demostrado a través de la inactivación de los respectivos genes knockout en animales de laboratorio. Mediante el aislamiento de los genes BMP-2 en rata se pudo demostrar que los animales homocigotos mueren antes de los 9 días de gestación [Zhang y Bradley, ICBMP, Baltimore (1994)]. Parece probable que las combinaciones de BMPs y moléculas similares a éstas controlan durante la embriogénesis la forma, cantidad, tamaño y posición de las células responsables de la formación de los órganos y el desarrollo de los tejidos.

Osteoinducción post-fetal

Tal como hemos dicho, las primeras BMPs fueron aisladas originalmente en virtud de sus propiedades de formación ósea. Esta acción osteoinductiva es llevada a cabo por las BMP-2 a BMP-7, localizadas en la matriz ósea, y también por la BMP-14 (GDF-5).

La implantación heterótoma, es decir, intramuscular de dichas BMPs, creadas mediante ingeniería genética, conduce en rata a la formación de hueso en tres semanas. Se trata de un proceso de formación de hueso endocondral en cascada: en los primeros cuatro días de implante se produce una migración de células diana pluripotentes y mesenquimales, que se encuentran en pequeñas cantidades en los tejidos blandos próximos al esqueleto, así como en el tejido de sostén. Este primer efecto se denomina quimiotaxis. A resultas de ello, hasta el final de la primera semana se produce una proliferación de células pluripotentes, seguida de su diferenciación en condrocitos. Dos semanas después del implante, el nuevo cartílago muestra una calcificación de su matriz, que es acompañada por una invasión capilar del tejido. Hacia la tercera semana desde el implante, ya aparece hueso, con evidentes trabéculas óseas individuales que aportan estabilidad biomecánica, así como partes de médula ósea hematopoyética activa. Para la activación de este proceso en cascada bastan unos pocos miligramos de las correspondientes BMPs. Tanto el volumen como la velocidad de formación ósea muestran una dependencia directa con la cantidad de proteína implantada. De la familia de las BMPs, la BMP-2 y BMP-7 son las que poseen mayor poder osteoinductivo. La BMP-4 tiene una acción osteoinductiva de alrededor del 50% respecto a la BMP-2. En comparación con esta última, las BMP-3 y BMP-5 presentan una acción significativamente retardada, siendo necesarias mayores dosis para conseguir la inducción ósea.

Diferentes modelos animales avalan la acción terapéutica de las BMPs. En algunos ensayos se han reconstruido defectos mandibulares de hasta 5 mm de diámetro, defectos óseos craneales de hasta 7 mm de diámetro y discontinuidades del fémur de hasta varios centímetros de longitud, mediante la combinación de BMP-2 con diferentes vehículos orgánicos e inorgánicos (colágeno, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, cerámica de vidrio, ácido poliláctico/poliglicólico, etc. Ver artículo "Osteoinducción y Osteoconducción" del número 57, octubre de 1999, de esta revista). Estudios experimentales con perros lograron fusiones de cuerpos vertebrales mediante implantes de BMP-2 combinado con poliláctico reabsorbible. La restauración estable ocurría en tiempos más cortos en relación a la situación control donde se utilizaba hueso autógeno [Sandhu et al., Spine 20: 2669-2682 (1995)]. La BMP-2 también ha sido utilizada con éxito en combinación con micropartículas de fosfato tricálcico reabsorbible en cirugía periodontal: dos meses después del implante en perros se consigue la regeneración del hueso y del cemento [Sigurdsson et al., J. Periodontol. 66: 131-138 (1995)]. Efectos similares se han obtenido utilizando BMP-7 [Ripamonti et al., Growth Factors 13: 273-289 (1996)]. Además de la inducción ósea post-fetal que venimos comentando, ciertas BMPs han desarrollado efectos terapéuticos en modelos odontológicos donde se realiza un recubrimiento directo de la cavidad pulpar con BMP-2, BMP-4 y BMP-7, lo que dio lugar a la formación completa de dentina [Rutherford y Fitzgerald, Crit. Rev. Oral Biol. Med. 6: 218-229 (1995)].

"La medicina que viene"

Las proteínas BMP-2 y BMP-7 están a punto de ser aprobadas en Estados Unidos para su uso clínico. Dos empresas americanas, Genetics Institute y Stryker Biotech, que durante años han realizado los ensayos pre-clínicos y clínicos que avalarán dicha aprobación, se harán cargo de la comercialización de ambas proteínas, respectivamente. Como hemos podido comprobar en la Second Annual Conference On Regenerative Medicine, celebrada recientemente en Washington D.C., en un estudio en pacientes con pseudoartrosis, llevado a cabo por investigadores de aquellas empresas y todavía no publicado, tras una fractura de tibia fueron tratados con BMP-7 y, en la mayoría de los casos, se apreció una considerable consolidación ósea de los defectos. Resultados similares se han obtenido en otro estudio clínico en defectos fibulares causados por osteotomías. Digno de mención es el hecho de que, tanto en estos estudios como en otros publicados, los pacientes tratados con BMPs o con combinaciones de estas proteínas, nunca presentaron efectos secundarios significativos.

Además de las indudables aplicaciones a la clínica de la reparación ósea de las BMPs, otros estudios se ocupan actualmente del efecto protector de la BMP-7 en rechazos renales agudos, ya que estudios experimentales en animales han demostrado la eficacia de dicha proteína en estimular el proceso de reparación de nefronas dañadas. Especialmente alentador es la posible indicación clínica de la BMP-7 en los ataques cardíacos y en procesos de isquemia cerebral, ya que estudios in vitro han revelado que dicha proteína estimula los procesos de reparación de las fibras musculares cardíacas dañadas, así como la significativa activación de la rehabilitación motriz de ciertas áreas cerebrales afectadas, respectivamente. No en vano, este autor ha sido testigo en varias ocasiones de la defensa que grupos de científicos hacen de las siglas BMP; así, hay quienes las reclaman para sí como brain morphogenetic protein o, tratando de ser más equánimes, dejémoslas en, simplemente, body morphogenetic protein.

BMPs mutantes

Un requisito previo indispensable para que las BMPs ejerzan propiedades osteoinductoras es el mantenimiento de un gradiente de concentración adecuado en el lugar donde se las implanta. Para conseguir este efecto, es necesario un cierto tiempo medio de presencia de las BMPs en el sitio del implante, a lo cual se opone la propia metabolización de dichas moléculas.

Propiciar enlaces de estas proteínas con vehículos adecuados o aumentar la afinidad de las mismas sobre la matriz extracelular, son estrategias útiles que actualmente están siendo desarrolladas por diversos laboratorios. Nuestro grupo de investigación, en concreto, trata de dotar a algunas BMPs de un dominio molecular que confiere a la proteína capacidad para unirse específicamente, y de manera muy fuerte, al componente colagénico de la matriz extracelular, así como a algunos materiales, como la hidroxiapatita, que sirven de vehículos para que estas proteínas sean conducidas a los lugares en los que se las necesita [Andrades y Becerra. En: Advances In Skeletal Reconstruction Using Bone Morphogenetic Proteins (ed. T.S. Lindholm), World Scientific Publishing Co., Pte. Ltd., vol. 2, pp. 147-153 (2002)]. En este sentido también, el grupo del doctor N.R. Küble en Alemania ha conseguido por primera vez crear mutantes BMP-2 con afinidad modificada a la matriz extracelular y, como consecuencia, dotar a la proteína de propiedades farmacocinéticas peculiares: por ejemplo, el aumento de puntos de enlace con la heparina prolonga considerablemente la permanencia de BMP-2 en el lugar del implante. Los primeros resultados de estos trabajos, que serán presentados en la próxima Fourth International Conference on BMPs, a celebrar en Sacramento en octubre, demuestran que las propiedades osteoinductivas de dicha proteína son unas diez veces mayor que la BMP-2 natural (comunicación personal).Estas proteínas modificadas por ingeniería recombinante, no presentes en la naturaleza, representan la segunda generación de BMPs, dejando aún más abierto, si cabe, el camino hacia una medicina del futuro a la que asistiremos con expectación.