Agmatina: una amina biogénica poco conocida hasta el momento
Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoníaco por sustitución de uno o dos átomos de hidrógeno por radicales alifáticos o aromáticos. La agmatina es una amina sintetizada por la descarboxilación de L-arginina por la arginina descarboxilasa (ADC), de aquí el que sea un compuesto biogénico.
Observando la bibliografía disponible se puede comprobar cómo ha ido adquiriendo un mayor interés la agmatina y las enzimas implicadas en su metabolismo, la ADC y la agmatinasa.
El precursor de la agmatina, la L arginina, es además cabeza de síntesis de diversos compuestos como el óxido nítrico (NO), las poliaminas y la ornitina. Todos estos elementos y sus enzimas correspondientes forman un entramado que hacen cada vez más interesante su estudio.
Hasta hace muy poco la ornitina descarboxilasa (ODC) era considerada la única ruta para la biosíntesis de poliaminas en animales. La ruta de la ADC era conocida en bacterias, plantas y algunos otros organismos. Sin embargo, hace 3 o 4 años se descubrió la presencia de actividad ADC y agmatinasa en tejidos de mamíferos, concretamente en rata. Los tejidos en los que la actividad de la ADC son más significativos son el riñón y el cerebro.
Se ha demostrado que la agmatina actúa como un "secretagogo", y posiblemente como un neurotransmisor/modulador en el cerebro. Otro de los papeles que juega esta amina es el de inhibir todas las isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS) in vitro. Esta última función es de gran importancia en células como los macrófagos en las que la generación de una forma inducible de NOS (iNOS) es crítica para la formación de NO, un mediador fundamental de la citotoxicidad y acciones citostáticas de estas células.
El NO parece estar implicado también en procesos de angiogénesis.
La angiogénesis es un proceso en el que se generan nuevos capilares a partir de otros ya existentes. Para ello las células endoteliales tienen que invadir el tejido que las rodea y proliferar en el ápice del nuevo capilar. Ambos procesos, invasión y proliferación, se repiten de forma secuencial hasta que la nueva red capilar queda completamente establecida. La angiogénesis es un fenómeno que se da en procesos tales como la reproducción, el desarrollo embrionario normal, el crecimiento postnatal, la cicatrización de heridas, etc. En condiciones fisiológicas normales la angiogénesis está estrictamente regulada mediante un equilibrio entre señales positivas y negativas. Un desajuste entre las señales proangiogénicas y antiangiogénicas conduce a la adquisición de un fenotipo maligno. De ahí el importante papel que juega en el crecimiento progresivo y la dispersión metastásica de los tumores.
Con todo esto nos encontramos con una panorámica muy interesante en la que va adquiriendo gran importancia el metabolismo de la agmatina. Los mecanismos de regulación que llevan a la arginina a ser sustrato de una enzima o de otra (NOS, ADC y arginasa) nos depararán grandes sorpresas en el futuro.
Observando la bibliografía disponible se puede comprobar cómo ha ido adquiriendo un mayor interés la agmatina y las enzimas implicadas en su metabolismo, la ADC y la agmatinasa.
El precursor de la agmatina, la L arginina, es además cabeza de síntesis de diversos compuestos como el óxido nítrico (NO), las poliaminas y la ornitina. Todos estos elementos y sus enzimas correspondientes forman un entramado que hacen cada vez más interesante su estudio.
Hasta hace muy poco la ornitina descarboxilasa (ODC) era considerada la única ruta para la biosíntesis de poliaminas en animales. La ruta de la ADC era conocida en bacterias, plantas y algunos otros organismos. Sin embargo, hace 3 o 4 años se descubrió la presencia de actividad ADC y agmatinasa en tejidos de mamíferos, concretamente en rata. Los tejidos en los que la actividad de la ADC son más significativos son el riñón y el cerebro.
Se ha demostrado que la agmatina actúa como un "secretagogo", y posiblemente como un neurotransmisor/modulador en el cerebro. Otro de los papeles que juega esta amina es el de inhibir todas las isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS) in vitro. Esta última función es de gran importancia en células como los macrófagos en las que la generación de una forma inducible de NOS (iNOS) es crítica para la formación de NO, un mediador fundamental de la citotoxicidad y acciones citostáticas de estas células.
La angiogénesis es un proceso en el que se generan nuevos capilares a partir de otros ya existentes. Para ello las células endoteliales tienen que invadir el tejido que las rodea y proliferar en el ápice del nuevo capilar. Ambos procesos, invasión y proliferación, se repiten de forma secuencial hasta que la nueva red capilar queda completamente establecida. La angiogénesis es un fenómeno que se da en procesos tales como la reproducción, el desarrollo embrionario normal, el crecimiento postnatal, la cicatrización de heridas, etc. En condiciones fisiológicas normales la angiogénesis está estrictamente regulada mediante un equilibrio entre señales positivas y negativas. Un desajuste entre las señales proangiogénicas y antiangiogénicas conduce a la adquisición de un fenotipo maligno. De ahí el importante papel que juega en el crecimiento progresivo y la dispersión metastásica de los tumores.
Con todo esto nos encontramos con una panorámica muy interesante en la que va adquiriendo gran importancia el metabolismo de la agmatina. Los mecanismos de regulación que llevan a la arginina a ser sustrato de una enzima o de otra (NOS, ADC y arginasa) nos depararán grandes sorpresas en el futuro.
ROS: un estímulo inductor común en apoptosis y carcinogénesis
Está ampliamente documentado que las especies reactivas de oxígeno (ROS) tienen un papel clave en la génesis de dos procesos aparentemente tan opuestos como son la activación de la apoptosis y de la carginogénesis.
La apoptosis o "suicidio" celular es un mecanismo de destrucción controlado de las células, diferente de la necrosis, que procede mediante diversos pasos discretos. Se pueden establecer tres estadios en el proceso apoptótico: fase inductora (génica, por ejemplo, una mutación en p53 ), fase efectora (donde entran en juego las ROS), y fase de degradación (con la producción de cuerpos apoptóticos). En esta última fase, y tras el estímulo inductor de apoptosis, se produce una compactación de la cromatina nuclear en masas bien definidas y una condensación del citoplasma. Las membranas permanecen intactas, formando unas protuberancias en sus superficies, que finalmente engloban los orgánulos celulares y otros componentes de la célula muerta, en forma de los llamados cuerpos apoptóticos que son fagocitados por las células adyacentes. Simultáneamente el núcleo se desintegra, dando lugar en muchos casos a pequeños fragmentos de DNA que se pueden detectar por electroforesis. Estos sucesos están asociados a la activación de ciertas proteasas específicas denominadas caspasas. Este mecanismo de muerte celular programada puede ser iniciada por una gran variedad de estímulos: hipertermia, radiación ionizante, distintas clases de agentes quimioterapéuticos y ausencia de ciertos factores de crecimiento u hormonas.
También las ROS desencadenan un programa de señal apoptótica que conduce a la célula a la muerte, estándo claramente establecido que el estrés oxidativo es causa de la apoptosis, y no al contrario. Algunas evidencias sugieren incluso que el H2O2 podría actuar como un mediador fisiológico de la respuesta intracelular o como un segundo mensajero, ya que en células de mamíferos activa indirectamente el NF-kB, un complejo multiproteico que regula una gran variedad de genes relacionados con la inmunidad, la inflamación y el cáncer.
Se ha demostrado que algunos mediadores de apoptosis son inhibidos por la adición de antioxidantes, y además dichos mediadores inducen la producción intracelular de ROS. También se ha relacionado el proto-oncogén bcl2, que bloquea en múltiples contextos la muerte celular apoptótica, con la regulación de una vía oxidante en la célula.
Existen otros hechos documentados que reafirman la relación ROS apoptosis:
De hecho, existe un gran número de hechos documentados que indican la existencia de una relación estrecha entre las ROS y la carcinogénesis.
Por una parte, se ha relacionado el daño oxidativo del DNA, causado por las ROS, con la inducción de la carcinogénesis, demostrándose que la cantidad del producto de oxidación del DNA (8-oxo-2´-desoxiguanosina) es altamente mutagénico. Incluso, la generación de estas especies "in vivo" puede contribuir a la capacidad de algunos tumores para mutar, inhibir antiproteasas y dañar tejidos locales, promoviendo así la heterogeneidad, invasión y metástasis del tumor.
Además, se piensa que las ROS interfieren en los sistemas de cascadas de señales celulares relacionadas con la proliferación celular, incluyendo entre otros el factor de transcripción NF-kB, la proteína activada-1 (AP-1), fosfolipasa-A2, MAPKs y c-Jun quinasa.
También se ha observado una relación entre el descenso de las actividades enzimáticas antioxidantes y el incremento de los niveles de lesión del DNA debido al daño oxidativo en varios tipos de cánceres. Como ejemplo, se ha observado que los niveles de glutatión peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa en linfocitos de pacientes con leucemias linfoblásticas agudas (ALL) son menores que en los sujetos sanos. Esta observación implica que las reacciones radicalarias podrían darse en mayor proporción en las células malignas.
La apoptosis o "suicidio" celular es un mecanismo de destrucción controlado de las células, diferente de la necrosis, que procede mediante diversos pasos discretos. Se pueden establecer tres estadios en el proceso apoptótico: fase inductora (génica, por ejemplo, una mutación en p53 ), fase efectora (donde entran en juego las ROS), y fase de degradación (con la producción de cuerpos apoptóticos). En esta última fase, y tras el estímulo inductor de apoptosis, se produce una compactación de la cromatina nuclear en masas bien definidas y una condensación del citoplasma. Las membranas permanecen intactas, formando unas protuberancias en sus superficies, que finalmente engloban los orgánulos celulares y otros componentes de la célula muerta, en forma de los llamados cuerpos apoptóticos que son fagocitados por las células adyacentes. Simultáneamente el núcleo se desintegra, dando lugar en muchos casos a pequeños fragmentos de DNA que se pueden detectar por electroforesis. Estos sucesos están asociados a la activación de ciertas proteasas específicas denominadas caspasas. Este mecanismo de muerte celular programada puede ser iniciada por una gran variedad de estímulos: hipertermia, radiación ionizante, distintas clases de agentes quimioterapéuticos y ausencia de ciertos factores de crecimiento u hormonas.
También las ROS desencadenan un programa de señal apoptótica que conduce a la célula a la muerte, estándo claramente establecido que el estrés oxidativo es causa de la apoptosis, y no al contrario. Algunas evidencias sugieren incluso que el H2O2 podría actuar como un mediador fisiológico de la respuesta intracelular o como un segundo mensajero, ya que en células de mamíferos activa indirectamente el NF-kB, un complejo multiproteico que regula una gran variedad de genes relacionados con la inmunidad, la inflamación y el cáncer.
Se ha demostrado que algunos mediadores de apoptosis son inhibidos por la adición de antioxidantes, y además dichos mediadores inducen la producción intracelular de ROS. También se ha relacionado el proto-oncogén bcl2, que bloquea en múltiples contextos la muerte celular apoptótica, con la regulación de una vía oxidante en la célula.
Existen otros hechos documentados que reafirman la relación ROS apoptosis:
- La proliferación de linfocitos humanos es inhibida por dosis bajas de oxígeno y H2O2 debido a la producción de radicales .OH, que induce apoptosis.
- El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) tiene un efecto oxidativo beneficioso en ciertas condiciones fisiológicas para destruir células cancerosas o infectadas por virus. Estos efectos pueden resultar anulados en situaciones de deficiencia de algunos antioxidantes. Los radicales libres inducidos por TNF-alfa pueden incrementar la replicación de algunos virus, como el HIV-1, y destruir células inmunocompetentes, como las T. Este hecho explica el efecto inmunoestimulante de muchos antioxidantes, y la inmunodepresión observada en células que sufren estrés oxidativo. En este caso, la catalasa es la enzima que ejerce el principal efecto protector, mientras que la Cu/Zn-superóxido dismutasa posee un papel menos importante .
- La respiración mitocondrial genera además de un gradiente de protones, una apreciable cantidad de radicales superóxido, sugiriendo una interesante correlación entre el estrés oxidativo, la integridad mitocondrial y la apoptosis inducida por alcalosis. La Mn superóxido dismutasa retira los radicales superóxido en la mitocondria, protegiéndola así del daño oxidativo.
- Los efectos antiproliferativos inducidos por TNF-alfa y la activación de la caspasa-3, indicativa de apoptosis, son completamente suprimidos por transfección de células con Mn-superóxido dismutasa.
- Está igualmente establecido que la apoptosis de neutrófilos normales se inhibe por la reducción de los niveles intracelulares de H2O2. Además, la adición de catalasa produce el mismo efecto inhibidor.
De hecho, existe un gran número de hechos documentados que indican la existencia de una relación estrecha entre las ROS y la carcinogénesis.
Por una parte, se ha relacionado el daño oxidativo del DNA, causado por las ROS, con la inducción de la carcinogénesis, demostrándose que la cantidad del producto de oxidación del DNA (8-oxo-2´-desoxiguanosina) es altamente mutagénico. Incluso, la generación de estas especies "in vivo" puede contribuir a la capacidad de algunos tumores para mutar, inhibir antiproteasas y dañar tejidos locales, promoviendo así la heterogeneidad, invasión y metástasis del tumor.
Además, se piensa que las ROS interfieren en los sistemas de cascadas de señales celulares relacionadas con la proliferación celular, incluyendo entre otros el factor de transcripción NF-kB, la proteína activada-1 (AP-1), fosfolipasa-A2, MAPKs y c-Jun quinasa.
También se ha observado una relación entre el descenso de las actividades enzimáticas antioxidantes y el incremento de los niveles de lesión del DNA debido al daño oxidativo en varios tipos de cánceres. Como ejemplo, se ha observado que los niveles de glutatión peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa en linfocitos de pacientes con leucemias linfoblásticas agudas (ALL) son menores que en los sujetos sanos. Esta observación implica que las reacciones radicalarias podrían darse en mayor proporción en las células malignas.
¿Una alternativa esperanzadora a los transplantes de médula ósea?
A principios de los años 50, antes de empezar a intuirse la futura posibilidad de la realización de trasplantes de médula ósea entre seres humanos o del cualquier tipo de trasplantes, se realizaron varias observaciones experimentales interesantes en ratones que demostraron que se podían prevenir los efectos mortales de la aplasia medular (falta de desarrollo o destrucción de la médula ósea) causada por irradiación, protegiendo el bazo de los ratones mediante un apantallamiento exterior de plomo o sustituyendo la médula ósea aplásica de los ratones irradiados por médula ósea normal de ratones donadores no irradiados (fuente de nuevas células madre hematopoyéticas). Tras estas observaciones se produjeron numerosos intentos de sustituir la médula ósea en humanos con leucemias en fase terminal, pero en aquel entonces no era conocida la biología de las causas del rechazo, y todos los pacientes fallecían.
No fue hasta 1968 cuando fueron por fin caracterizadas las glucoproteínas responsables de la identidad antigénica de cada individuo, presentes en todas sus células y que, en términos generales, determinan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC por major histocompatibility complex). De entre todos los antígenos, aquellos que tienen mayor relevancia clínica en el trasplante de médula ósea (TMO) son: HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 (de human leucocyte antigens) tres productos génicos con elevado polimorfismo. Gracias a este importante descubrimiento fruto del esfuerzo de multitud de científicos durante quince años, pudo procederse a la programación rigurosa y objetiva de los trasplantes de órganos y, en el caso que nos ocupa, de los trasplantes de médula ósea. Desde entonces a la actualidad se ha avanzado considerablemente y se ha empleado el TMO en el tratamiento de gran variedad de males como leucemias, hemoglobinopatías, deficiencias inmunológicas congénitas, aplasias medulares, entre otras. A pesar de esto, subyace el problema de la escasez de donantes, no por la falta de voluntad de éstos sino por la dificultad de encontrar entre ellos uno con compatibilidad antigénica plena con el receptor necesitado urgentemente de un trasplante. Normalmente se recurre en primer lugar a donantes emparentados familiarmente y como último recurso a donantes no emparentados. Actualmente existen 39 registros internacionales con el propósito de facilitar la búsqueda de donadores con el mayor grado posible de compatibilidad con el receptor. Una alternativa en el caso de TMO entre personas no emparentadas ha sido el uso de muestras con población de células T (principales responsables del rechazo) reducida artificialmente, lo que ha mejorado la calidad de vida de los receptores. Desafortunadamente, esta estrategia también tiene consecuencias negativas para el receptor en cuanto que merma su capacidad de defensa inmunológica.
Durante la pasada década se ha desarrollado con éxito una nueva fuente de células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que palía significativamente la falta de donadores en el caso de TMO. Esta nueva fuente es un producto desechable de las maternidades: la sangre del cordón umbilical (SCU). A principios de los 80 ya se comprobó su elevado contenido en células hematopoyéticas, con elevada capacidad proliferativa y con células linfoides aún inmaduras, y MHC poco definido. El primer trasplante de SCU umbilical (TSCU) efectuado con éxito fue en 1988 en un niño afectado de anemia de Fanconi, enfermedad de carácter hereditario, en el hospital Saint-Louis en Francia.
La principal ventaja del TSCU es la incidencia muy baja de rechazo. Este hecho se atribuye a la escasa funcionalidad de los linfocitos fetales en comparación con los adultos. Es la misma circunstancia que hace a los recién nacidos más susceptibles a determinadas infecciones virales. Incluso en casos de muy baja compatibilidad entre antígenos del donador y antígenos del receptor, emparentados o no emparentados familiarmente, se ha observado un enfecto prácticamente nulo de rechazo habiéndose producido un buen asentamiento del trasplante. Como comparación, vale mencionar que estudios de compatibilidad realizados en casos de TMO de compatibilidad antigénica completa entre individuos no emparentados, mostró hasta un 47% de incidencia de enfermedad aguda por rechazo y el 70% de éstos fallecieron eventualmente por rechazo agudo o crónico. Por contra, en estudios similares de TSCU entre individuos emparentados y no emparentados, desde plena compatibilidad hasta baja compatibilidad antigénica, la incidencia de enfermedad por rechazo sólo fue del 5% en el caso de individuos emparentados y del 20% en el de individuos no emparentados. Fue causa de muerte en el 1% y en el 6% de los casos respectivamente. Según estos datos se puede realizar con relativa seguridad trasplantes de SCU entre indivíduos no emparentados y con bajo grado de compatibilidad antigénica.
La obtención de la SCU es un proceso muy sencillo de baja invasividad que no tiene consecuencias negativas para la madre o para el recién nacido. Puede realizarse durante o después del alumbramiento (expulsión de la placenta) por canulación de la vena umbilical y depósito de la sangre en una bolsa conservadora provista de anticoagulante y medio nutritivo, obteniéndose unos 99 mL y 1,1 x 109 células madre hematopoyéticas, como valores medios. Posteriormente se procede a su crioconservación en volúmenes menores. Ventajas adicionales son el aumento del tamaño de la población donante, su constante renovación y la rapidez del proceso, pues ya no se depende tan directamente de la persona donante. En el caso de TMO se precisa la elaboración de campañas de donación convincentes (proceso que puede tardar varios meses). Tras la localización de los donantes potenciales, se requiere la asistencia de éstos al centro de donación para la extracción de muestras de sangre con el fin de realizar tipajes antigénicos y de enfermedades víricas. Tras ser seleccionado un determinado donante, tendría que someterse y superar varios pruebas físicas y finalmente se procede a la extracción de médula por punción lumbar. En el TSCU, todos estos análisis se reducen a la propia muestra donada. Por lo tanto, en pocos días se puede decidir la viabilidad de una determinada muestra, lo que puede salvar vidas en casos en los que el tiempo sea un factor crítico.
Otro factor a tener en cuenta es que aproximadamente el 80% de la población adulta es positiva a citomegalovirus (Herpesviridae). Mientras que clínicamente la infección es leve en individuos inmunocompetentes, en el caso de individuos inmunodeprimidos (como son los pacientes que participan en los programas de TMO), puede tener graves consecuencias. La SCU está protegida en la mayoría de los casos de la contaminación por citomegalovirus, aunque el feto pueda sufrir infección intrauterina (la infección por citomegalovirus es responsable de aproximadamente el 14% de las muertes en neonatología). Hasta el momento, se ha confirmado que sólo el 0,2% de las muestras de SCU están contaminadas por citomegalovirus.
Como cualquier técnica que se desarrolle dentro del campo de la clínica, el TSCU no sólo tiene ventajas, sino también inconvenientes. Entre las desventajas principales destaca la transmisión de enfermedades genéticas, enfermedades no mostradas inmediatamente por el recién nacido durante varios años pero que pueden manifestarse al cabo del tiempo, y que pueden haber sido transmitidas a un receptor de SCU. Algunas de estas enfermedades pueden ser: anormalidades de la función medular, inmunodeficiencias, talasemias o leucemias infantiles, dentro de las más graves. Por esto, es preciso un seguimiento del recién nacido durante los primeros 6-12 meses de vida, lo que supone una relación estrecha entre el donante y el receptor con el centro donde se realice el transplante, lo cual ha despertado polémicas y debates éticos. Otras cuestiones clínicas permanecen aún irresolubles. Una es la determinación del número mínimo de células madre hematopoyéticas por kilogramo de peso del receptor para conseguir un transplante satisfactorio, y de cómo varía este número con la edad y salud del paciente. Otra es en qué grado puede estar contaminada la SCU por linfocitos maternos inmunocompetentes y que por lo tanto no presentan una carga antigénica idéntica a la de la SCU (parece que sólo alrededor del 2% de las muestras de SCU están contaminadas). Otras cuestiones están relacionadas con la viabilidad de las muestras conservadas en nitrógeno líquido durante mucho tiempo, es decir, con la fecha de caducidad.
El marco de los TSCU, a nivel internacional, ha despertado numerosas cuestiones éticas relacionadas principalmente con la posesión, privacidad, reparto y seguridad del proceso de obtención de las muestras. Cuando se discute la ética del TSCU hay que hacer una importante diferencia entre bancos creados para facilitar este transplante entre individuos no emparentados, y otras entidades que ofrecen la posibilidad de conservación de la SCU de una determinada persona con el fin de ser utilizada por ésta misma en el futuro (transplante autólogo).
Al margen de estas cuestiones éticas sólo queda mencionar la necesidad de coordinar objetivamente las donaciones y tratar la SCU como un objeto de necesidad para la salud pública y como una alternativa esperanzadora de menor invasividad, mayor seguridad y mejores resultados que la donación de médula ósea.
No fue hasta 1968 cuando fueron por fin caracterizadas las glucoproteínas responsables de la identidad antigénica de cada individuo, presentes en todas sus células y que, en términos generales, determinan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC por major histocompatibility complex). De entre todos los antígenos, aquellos que tienen mayor relevancia clínica en el trasplante de médula ósea (TMO) son: HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 (de human leucocyte antigens) tres productos génicos con elevado polimorfismo. Gracias a este importante descubrimiento fruto del esfuerzo de multitud de científicos durante quince años, pudo procederse a la programación rigurosa y objetiva de los trasplantes de órganos y, en el caso que nos ocupa, de los trasplantes de médula ósea. Desde entonces a la actualidad se ha avanzado considerablemente y se ha empleado el TMO en el tratamiento de gran variedad de males como leucemias, hemoglobinopatías, deficiencias inmunológicas congénitas, aplasias medulares, entre otras. A pesar de esto, subyace el problema de la escasez de donantes, no por la falta de voluntad de éstos sino por la dificultad de encontrar entre ellos uno con compatibilidad antigénica plena con el receptor necesitado urgentemente de un trasplante. Normalmente se recurre en primer lugar a donantes emparentados familiarmente y como último recurso a donantes no emparentados. Actualmente existen 39 registros internacionales con el propósito de facilitar la búsqueda de donadores con el mayor grado posible de compatibilidad con el receptor. Una alternativa en el caso de TMO entre personas no emparentadas ha sido el uso de muestras con población de células T (principales responsables del rechazo) reducida artificialmente, lo que ha mejorado la calidad de vida de los receptores. Desafortunadamente, esta estrategia también tiene consecuencias negativas para el receptor en cuanto que merma su capacidad de defensa inmunológica.
Durante la pasada década se ha desarrollado con éxito una nueva fuente de células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que palía significativamente la falta de donadores en el caso de TMO. Esta nueva fuente es un producto desechable de las maternidades: la sangre del cordón umbilical (SCU). A principios de los 80 ya se comprobó su elevado contenido en células hematopoyéticas, con elevada capacidad proliferativa y con células linfoides aún inmaduras, y MHC poco definido. El primer trasplante de SCU umbilical (TSCU) efectuado con éxito fue en 1988 en un niño afectado de anemia de Fanconi, enfermedad de carácter hereditario, en el hospital Saint-Louis en Francia.
La principal ventaja del TSCU es la incidencia muy baja de rechazo. Este hecho se atribuye a la escasa funcionalidad de los linfocitos fetales en comparación con los adultos. Es la misma circunstancia que hace a los recién nacidos más susceptibles a determinadas infecciones virales. Incluso en casos de muy baja compatibilidad entre antígenos del donador y antígenos del receptor, emparentados o no emparentados familiarmente, se ha observado un enfecto prácticamente nulo de rechazo habiéndose producido un buen asentamiento del trasplante. Como comparación, vale mencionar que estudios de compatibilidad realizados en casos de TMO de compatibilidad antigénica completa entre individuos no emparentados, mostró hasta un 47% de incidencia de enfermedad aguda por rechazo y el 70% de éstos fallecieron eventualmente por rechazo agudo o crónico. Por contra, en estudios similares de TSCU entre individuos emparentados y no emparentados, desde plena compatibilidad hasta baja compatibilidad antigénica, la incidencia de enfermedad por rechazo sólo fue del 5% en el caso de individuos emparentados y del 20% en el de individuos no emparentados. Fue causa de muerte en el 1% y en el 6% de los casos respectivamente. Según estos datos se puede realizar con relativa seguridad trasplantes de SCU entre indivíduos no emparentados y con bajo grado de compatibilidad antigénica.
La obtención de la SCU es un proceso muy sencillo de baja invasividad que no tiene consecuencias negativas para la madre o para el recién nacido. Puede realizarse durante o después del alumbramiento (expulsión de la placenta) por canulación de la vena umbilical y depósito de la sangre en una bolsa conservadora provista de anticoagulante y medio nutritivo, obteniéndose unos 99 mL y 1,1 x 109 células madre hematopoyéticas, como valores medios. Posteriormente se procede a su crioconservación en volúmenes menores. Ventajas adicionales son el aumento del tamaño de la población donante, su constante renovación y la rapidez del proceso, pues ya no se depende tan directamente de la persona donante. En el caso de TMO se precisa la elaboración de campañas de donación convincentes (proceso que puede tardar varios meses). Tras la localización de los donantes potenciales, se requiere la asistencia de éstos al centro de donación para la extracción de muestras de sangre con el fin de realizar tipajes antigénicos y de enfermedades víricas. Tras ser seleccionado un determinado donante, tendría que someterse y superar varios pruebas físicas y finalmente se procede a la extracción de médula por punción lumbar. En el TSCU, todos estos análisis se reducen a la propia muestra donada. Por lo tanto, en pocos días se puede decidir la viabilidad de una determinada muestra, lo que puede salvar vidas en casos en los que el tiempo sea un factor crítico.
Otro factor a tener en cuenta es que aproximadamente el 80% de la población adulta es positiva a citomegalovirus (Herpesviridae). Mientras que clínicamente la infección es leve en individuos inmunocompetentes, en el caso de individuos inmunodeprimidos (como son los pacientes que participan en los programas de TMO), puede tener graves consecuencias. La SCU está protegida en la mayoría de los casos de la contaminación por citomegalovirus, aunque el feto pueda sufrir infección intrauterina (la infección por citomegalovirus es responsable de aproximadamente el 14% de las muertes en neonatología). Hasta el momento, se ha confirmado que sólo el 0,2% de las muestras de SCU están contaminadas por citomegalovirus.
Como cualquier técnica que se desarrolle dentro del campo de la clínica, el TSCU no sólo tiene ventajas, sino también inconvenientes. Entre las desventajas principales destaca la transmisión de enfermedades genéticas, enfermedades no mostradas inmediatamente por el recién nacido durante varios años pero que pueden manifestarse al cabo del tiempo, y que pueden haber sido transmitidas a un receptor de SCU. Algunas de estas enfermedades pueden ser: anormalidades de la función medular, inmunodeficiencias, talasemias o leucemias infantiles, dentro de las más graves. Por esto, es preciso un seguimiento del recién nacido durante los primeros 6-12 meses de vida, lo que supone una relación estrecha entre el donante y el receptor con el centro donde se realice el transplante, lo cual ha despertado polémicas y debates éticos. Otras cuestiones clínicas permanecen aún irresolubles. Una es la determinación del número mínimo de células madre hematopoyéticas por kilogramo de peso del receptor para conseguir un transplante satisfactorio, y de cómo varía este número con la edad y salud del paciente. Otra es en qué grado puede estar contaminada la SCU por linfocitos maternos inmunocompetentes y que por lo tanto no presentan una carga antigénica idéntica a la de la SCU (parece que sólo alrededor del 2% de las muestras de SCU están contaminadas). Otras cuestiones están relacionadas con la viabilidad de las muestras conservadas en nitrógeno líquido durante mucho tiempo, es decir, con la fecha de caducidad.
El marco de los TSCU, a nivel internacional, ha despertado numerosas cuestiones éticas relacionadas principalmente con la posesión, privacidad, reparto y seguridad del proceso de obtención de las muestras. Cuando se discute la ética del TSCU hay que hacer una importante diferencia entre bancos creados para facilitar este transplante entre individuos no emparentados, y otras entidades que ofrecen la posibilidad de conservación de la SCU de una determinada persona con el fin de ser utilizada por ésta misma en el futuro (transplante autólogo).
Al margen de estas cuestiones éticas sólo queda mencionar la necesidad de coordinar objetivamente las donaciones y tratar la SCU como un objeto de necesidad para la salud pública y como una alternativa esperanzadora de menor invasividad, mayor seguridad y mejores resultados que la donación de médula ósea.
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