apuntes de biología

Integración del metabolismo II: Función del páncreas en la regulación del metabolismo

En el control del metabolismo energético es factor decisivo el estado de fosforilación de determinadas proteínas cuya modificación covalente de la estructura primaria motiva aumento o pérdida de su actividad. El predominio de una u otra forma (fosforilada/no fosforilada) viene determinada por la relación de actividades catalíticas proteína cinasa/fosfoproteína fosfatasa, enzimas que, a su vez, están sometidas a un control hormonal: la insulina (I) estimula la actividad fosfoproteína fosfatasa y, por consiguiente, la desfosforilación de enzimas; el glucagón (G), por el contrario, estimula la fosforilación de las mismas a través de la activación de varias proteínas cinasa. Mediante el equilibrio entre la relación de concentraciones plasmáticas de insulina y de glucagón ([I]/[G]), el organismo mantiene la glucemia casi constante a pesar de las grandes fluctuaciones de la ingesta.

Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo

Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células b de los islotes pancreáticos de Langerhans.

Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células b del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca²⁺ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis.

Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas.

Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células a del páncreas secreten glucagón. Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica.

La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

ENZIMA	VÍA METABÓLICA EN LA QUE EJERCE SU EFECTO REGULADOR Y REACCIÓN QUE CATALIZA	LOCALIZACIÓN PRINCIPAL	FORMA ACTIVA	EFECTO DEL INCREMENTO DEL COCIENTE [I]/[G] SOBRE
				ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA	ACTIVIDAD DE LA VÍA METABÓLICA
Glucógeno fosforilasa	Degradación del glucógenoGlucógeno + Pi &127; Glucosa 1P + Glucógeno (n glucosa) ([n-1] glucosa)	HígadoMúsculo esquelético	P	( — )	Disminución de la glucogenólisis
Glucógeno sintasa	Biosíntesis de glucógenoUDP-Glucosa + Glucógeno&127; UDP + Glucógeno (n glucosa) ([n+1] glucosa)	Hígado Músculo esquelético	No-P	( + )	Activación de la glucogenosíntesis
Piruvato cinasa (isoforma L)	GlucolisisFosfoenolpiruvato + ADP + H+&127; Piruvato + ATP	Hígado	No-P	( + )	Activación de la glucólisis
AcetilCoA carboxilasa	Biosíntesis de ácidos grasosAcetil CoA + ATP + HCO3 -&127;Malonil CoA + ADP + Pi + H+	HígadoTejido adiposo	No-P	( + )	Activación de la biosíntesis de ácidos grasos
Triacilglicerol lipasa	Degradación de triacilgliceroles de los depósitos lipídicosTriacilglicerol + HOH &127; ácido graso + diacilglicerol	Tejido adiposo	P	( — )	Inactivación de la lipólisis

Enzimas cuya actividad catalítica se regula por fosforilación.

La tabla de más arriba recoge una serie de enzimas con importante función reguladora de diferentes vías metabólicas y cuya actividad catalítica depende de su estado de fosforilación, que a su vez viene determinado por la actividad de proteínas cinasa y fosfoproteínas fosfatasa dependiente de la señal hormonal [I]/[G].

Entre las enzimas indicadas, son sustratos de la PKA: la glucógeno sintasa, la piruvato cinasa, la acetilCoA carboxilasa y la triacilglicerol lipasa. La fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa depende de la glucógeno fosforilasa cinasa, enzima que es sustrato de la PKA. Todas las enzimas citadas en su estado fosforilado son sustrato de la fosfoproteína fosfatasa cuya actividad se estimula en respuesta a la insulina.

Son también sustratos de la PKA las proteínas que se citan a continuación y que desempeñan importantes funciones reguladoras:

1) La enzima bifuncional fructosa-6-P cinasa 2/fructosa-2,6-bifosfato fosfatasa 2encargada de sintetizar y degradar la fructosa-2,6-bifosfato. Este metabolito es importante activador de la fosfofructocinasa glucolítica, enzima clave en el control de esta vía. La fructosa-2,6-bifosfato es también inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfato 1 fosfatasa, reguladora de la gluconeogénesis. El incremento de la relación [I]/[G], regula la velocidad de ambas vías centrales del metabolismo de la glucosa, tanto por la detención de los procesos de fosforilación (inducidos por la proteína cinasa), como por la estimulación de la hidrólisis de enlaces éster fosfato (catalizada por la fosfoproteína fosfatasa).

2) La proteína inhibidora de la fosfoproteína fosfatasa que se activa por fosforilación. En su estado fosforilado, este inhibidor contribuye al mantenimiento de la glucógeno fosforilasa cinasa y de la glucógeno fosforilasa en su forma fosforilada y activa; a la vez, este estado de fosforilación inactiva a la glucógeno sintasa y como consecuencia, la glucogenolisis es muy activa. El incremento de la relación [I]/[G], favorece la desfosforiación de las enzimas del metabolismo del glucógeno y conduce a la estimulación de la glucogenosíntesis.

Una proteína citoplasmática regulada por fosforilación dependiente de la señal de insulina pero, a diferencia de las anteriores, a través de la vía de señalización de la fosfatidil-inosiltol 3 cinasa, es la glucógeno sintasa cinasa 3. Esta enzima, que se encuentra entre las proteínas con más participación en la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintasa, es activa en su forma no fosforilada. Su fosforilación implica su incapacitación para fosforilar y con ello inactivar a la glucógeno sintasa que a su vez cataliza la etapa la limitante de velocidad en la síntesis de glucógeno. Como consecuencia, el incremento de la relación [I]/[G], tiene como efecto metabólico, la estimulación de la glucogenosíntesis.

Conclusión

El páncreas es el órgano esencial para el control de la glucemia haciendo posible el mantenimiento, prácticamente constante, de la concentración de glucosa en sangre. Esa función clave la desempeña a través de modificaciones en la relación de concentraciones plasmáticas de dos hormonas, insulina y glucagón que el propio órgano biosintetiza y secreta.

La primera de las hormonas citadas reduce la glucemia y estimula los procesos anabólicos: síntesis de lípidos, glucogenosíntesis y síntesis de proteínas, mientras que la segunda, motiva aumento de la concentración de glucosa en plasma y estimula la glucogenólisis en el hígado, la lipólisis en el tejido adiposo y la degradación de las proteínas en el músculo esquelético.

Integración del metabolismo III: adaptación del organismo a la disponibilidad de los nutrientes

La alteración de los valores normales de la concentración plasmática de la glucosa se asocia a una serie de manifestaciones patológicas: la hipoglucemia puede motivar la pérdida de la conciencia y, en situaciones críticas, la muerte —a causa de la dependencia del cerebro de la glucosa como fuente energética—. Por el contrario, la hiperglucemia sostenida, como ocurre en la diabetes, origina desequilibrios metabólicos e induce daños en los tejidos, a través de la glucosilación de las proteínas, ocasionando insuficiencia renal, ceguera y lesiones cardiovasculares, entre otras enfermedades.

Para adaptarse a las distintas situaciones fisiopato-lógicas que alteran la glucemia, el organismo ha desarrollado una serie de mecanismos homeostáticos intrínsecos que le permiten mantener los valores de la concentración de glucosa en la sangre en el margen fisiológico que asegura nuestra salud.

Para la coordinación de esos mecanismos, el metabolismo de cada órgano y tejido debe estar estrictamente regulado e integrado con el del resto del organismo. En el ciclo alimentación-ayuno (estados: postabsortivo, ayuno y realimentación) las hormonas pancreáticas insulina y glucagón son las principales señales que alertan a las células del estado de la glucemia, para que, mediante un metabolismo integrado, se mantengan disponibles las fuentes energéticas y los precursores biosintéticos que el organismo necesita para sobrevivir.

Integración metabólica en el estado postabsortivo

Los glúcidos, los lípidos y las proteínas que se ingieren sufren la digestión, a través de hidrólisis enzimáticas, en el tubo digestivo. En el enterocito se resintetizan los triglicéridos, que se transportan incluidos en los quilomicrones, a través de la vía linfática, a la sangre, desde donde se distribuyen a los tejidos extrahepáticos.

La mayor parte de los azúcares y los aminoácidos acceden al hígado a través de la vena porta: los hepatocitos captan estos nutrientes, en mayor o menor cantidad, dependiendo de factores como el tipo de dieta y el intervalo de tiempo entre cada ingesta. Estas células transforman dichos nutrientes en los combustibles y precursores biosintéticos necesarios para otros tejidos, cuyas necesidades varían con la actividad del organismo. En este sentido, el hígado tiene gran flexibilidad metabólica para adaptarse a las distintas circunstancias y mantener la homeostasia de la glucosa.

La glucosa que no captan los hepatocitos se distribuye a otros tejidos u órganos que utilizan este azúcar como fuente de energía, como el cerebro, y al tejido adiposo y al muscular, donde se almacena en forma de triacilgliceroles y de glucógeno, respectivamente. Los tejidos extrahepáticos captan la mayor parte de los aminoácidos y el excedente se utiliza en el hígado para la síntesis de proteínas o se degrada en este órgano.

La elevación de la concentración de la glucosa en el plasma y la consiguiente liberación de la insulina por el páncreas motiva, en el hígado, la activación de: la síntesis de glucógeno, la glucólisis y la transformación del piruvato generado en acetilCoA, molécula, esta última, que se utiliza como sustrato para la síntesis de los ácidos grasos, cuyo destino inmediato es su oxidación mitocondrial y la consiguiente generación de energía. Los ácidos grasos excedentes se esterifican y, en forma de triacilgliceroles, se incluyen en las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) que hacen posible su distribución desde el hígado a los tejidos extrahepáticos.

En definitiva, la insulina favorece la captación de la glucosa por las células y el almacenamiento de su exceso en forma de glucógeno. Así mismo, estimula los procesos que hacen posible la transformación del azúcar en lípidos de reserva (triacilgliceroles).

Integración metabólica en el estado de ayuno

Tras la ingesta, y como consecuencia de la rápida captación de la glucosa por las células de diferentes tejidos, la concentración plasmática del monosacárido desciende y se restablece el valor normal de la glucemia, lo que frena la tasa de liberación de la insulina por el páncreas.

Cuando el organismo entra en fase de ayuno, el descenso adicional de la concentración de la glucosa plasmática motiva que las células a de esta glándula secreten glucagón. La caída del cociente insulina/glucagon dirige el metabolismo celular de los distintos órganos y tejidos, así como su perfecta interconexión e integración, asegurando el suministro continuo de glucosa al cerebro.

En el estado de ayuno, la glucogenólisis hepática es la vía principal que mantiene la glucemia. La glucosa hepática liberada a la sangre constituye la fuente energética que captan las células del cerebro y del músculo. En este último, el piruvato y el lactato originados en la degradación glucolítica del monosacárido se transportan al hígado, donde se utilizan como precursores de la glucosa en la vía gluconeogénica, completándose así el denominado ciclo de Cori (glucosa-lactato). También la alanina, generada por la transaminación del piruvato, se puede convertir en glucosa en el hígado, cerrando el ciclo glucosa-alanina.

A medida que el ayuno se prolonga, las reservas hepáticas de glucógeno se agotan. La gluconeogénesis a partir de lactato y alanina continúa, si bien este proceso únicamente recupera la glucosa que previamente se había convertido en lactato y alanina en los tejidos periféricos. Como el cerebro consume glucosa continuamente, es necesaria su síntesis a partir de otras fuentes carbonadas. Uno de los sustratos que aporta carbonos es el glicerol liberado en la lipólisis en el tejido adiposo; los aminoácidos glutamina y alanina, cuyo origen se encuentra en la proteólisis muscular también son sustratos gluconeogénicos.

Los ácidos grasos que se movilizan del tejido adiposo constituyen una buena fuente energética que se utilizará con preferencia a la glucosa en la mayoría de los tejidos. En el hígado, la oxidación de los ácidos grasos aporta la mayor parte del ATP necesario para la gluconeogénesis. Sin embargo, en el estado de ayuno, sólo una pequeña parte del acetilCoA que se libera en la b-oxidación entra en el ciclo del ácido cítrico para su completa oxidación. El destino principal de esta molécula es la formación hepática de cuerpos cetónicos que se liberan a la sangre y que se captan en los tejidos que pueden utilizarlos como fuente energética. En el cerebro, aunque constituyen el combustible alternativo a la glucosa, los cuerpos cetónicos no satisfacen por completo las necesidades energéticas de sus células, para las cuales es siempre necesario el suministro del monosacárido. En el músculo esquelético, los cuerpos cetónicos evitan que se produzca la hidrólisis de las proteínas, ya que, a medida que los ácidos grasos se oxidan en el hígado, aumenta la concentración de los cuerpos cetónicos en el plasma y, en consecuencia, las células demandan menos glucosa y menos aminoácidos gluconeogénicos. En estas condiciones, no se activa la proteólisis ni tiene lugar, por tanto, la destrucción del fundamental tejido muscular.

Estas interrelaciones están coordinadas a través del glucagón, cuyo efecto es, en definitiva, la estimulación de la glucogenólisis y la liberación de la glucosa desde el hígado, así como la movilización de los ácidos grasos en el tejido adiposo.

Integración metabólica en el estado de realimentación

Con la realimentación, los triacligliceroles se metabolizan inmediatamente en la forma habitual propia del estado nutricional (postabsortivo), pero la glucosa requiere, en cambio, un tiempo de adaptación: inicialmente —debido a la baja concentración de este azúcar en la sangre— las células hepáticas apenas captan glucosa, por lo que la mayor parte de la que recibe el hígado a través de la vena porta se distribuye al cerebro y a otros tejidos periféricos que necesitan este combustible energético. Realmente, el hígado permanece en estado gluconeogénico durante algunas horas después de la ingesta con el fin principal, no de liberar glucosa a la sangre, sino de proporcionar glucosa fosforilada para restablecer las reservas del glucógeno hepático.

Pero, a medida que la concentración plasmática de la glucosa se eleva, también aumenta la velocidad de captación de este azúcar por el hígado que lo se utiliza para obtener energía mediante la glucólisis; su exceso, queda disponible para la síntesis de glucógeno y, seguidamente, los metabolitos procedentes de la degradación oxidativa de la glucosa se destinarán a la síntesis de ácidos grasos y de triacilgliceroles.

Estos ajustes metabólicos desencadenados por la insulina y el glucagón tienen lugar en cortos intervalos de tiempo. A más largo plazo actúan otros mecanismos reguladores para mantener en equilibrio la ingesta de nutrientes y el gasto energético, de manera que el organismo de los mamíferos se mantenga en una homeostasia perfectamente controlada.