INMUNIDAD.
1.- INTRODUCCIÓN.
Una parte significativa de los microorganismos de nuestra biosfera son parásitos de otros organismos y muchos de ellos tienen además carácter patógeno y originan enfermedades en los organismos parasitados. Para defenderse de ellos, los animales han desarrollado a lo largo de su evolución biológica una serie de mecanismos defensivos que constituyen el sistema inmunitario. El área de la ciencia biológica que se ocupa de este conjunto de mecanismos defensivos se denomina inmunología.
Aunque la inmunología surgió y se desarrolló como ciencia sólo en los dos últimos siglos, de la mano de la microbiología, sus antecedentes históricos se remontan ya a la Grecia clásica. Así, el historiador Tucídides (464-404 a.C.) relata que durante las guerras del Peloponeso los soldados aquejados de una cierta enfermedad eran atendidos solamente por aquellos compañeros que ya la habían sufrido, en el convencimiento de que éstos estaban de algún modo protegidos frente a ella. Asimismo, en la China del siglo XI a.C. se había constatado que la inhalación de polvo procedente de escaras de la viruela protegía frente a esa enfermedad. Esta práctica fue introducida en Europa durante el siglo XVIII por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador británico en Constantinopla, tras probar sus resultados experimentando, de manera muy poco rigurosa, con un grupo de prisioneros de guerra.
El primer estudio riguroso acerca de las defensas naturales frente a las enfermedades infecciosas fue el del médico inglés Edward Jenner (1749-1823). Jenner observó que las vacas se veían afectadas por una enfermedad con síntomas similares a la viruela y que la transmitían a humanos en una forma benigna, la “viruela vacuna”, la cual sólo producía pústulas en las manos a las personas que las manipulaban, y no en todo el cuerpo como ocurría con la viruela humana. En 1798 Jenner (Figura 2.1) inyectó a un niño pus procedente de una pústula de viruela vacuna que padecía una mujer contagiada por una vaca enferma. A las pocas semanas inyectó al mismo niño pus procedente de una pústula de un paciente de viruela humana comprobando que aquél no contraía la enfermedad. Jenner pronosticó que su método permitiría en el futuro erradicar la viruela, cosa que resultó ser cierta; sin embargo, la escasez de conocimientos acerca de la naturaleza de las enfermedades infecciosas que imperaba en la época de Jenner motivó que sus estudios permaneciesen en el olvido durante casi un siglo. Una vez más fue Louis Pasteur quien sentó las bases de la moderna inmunología cuando observó que la inyección en gallinas de cultivos envejecidos de la bacteria causante del cólera aviar (Pasteurella aviseptica) las protegía de contraer la enfermedad. Pasteur introdujo el término vacuna, en honor al estudio pionero de Jenner, para referirse a tales preparados a base de un germen atenuado que prevenían de la enfermedad causada por dicho germen. Los estudios de Pasteur fueron el punto de partida para las vacunaciones generalizadas frente a las principales enfermedades infecciosas.
Las investigaciones realizadas a lo largo de todo el siglo XX acerca de los mecanismos responsables de la respuesta inmunitaria convirtieron a la inmunología en una ciencia de importancia extraordinaria para nuestra comprensión de los sistemas vivos y de gran utilidad práctica en la lucha contra las enfermedades infecciosas.
2.- ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO.
El sistema inmunitario, entendido en un sentido amplio, integra todo un conjunto de mecanismos defensivos que lo animales han desarrollado para detectar y neutralizar a cualquier agente ajeno al organismo y potencialmente peligroso para él, trátese de microorganismos o de cualquier partícula o sustancia química que pueda ser reconocida como extraña. Este sistema está estructurado en una serie de barreras sucesivas o “líneas defensivas” que se oponen a la entrada del agente. Las primeras líneas defensivas las constituyen diferentes mecanismos que actúan de manera inespecífica contra cualquier agente ajeno al organismo. Todos los animales han desarrollado este tipo de mecanismos de defensa inespecíficos. Además, los vertebrados han desarrollado una serie de mecanismos con capacidad de reconocer de manera específica a los agentes invasores y de guardar memoria de ellos para afrontarlos más eficazmente en posteriores ocasiones. Tales mecanismos de defensa específicos constituyen lo que se conoce como el sistema inmunitario propiamente dicho y representan el principal foco de atención de la inmunología. Analizaremos a continuación los diferentes tipos de mecanismos defensivos.
Los mecanismos de defensa inespecíficos están organizados formando las primeras líneas defensivas y consisten en una serie de barreras anatómicas y físico-químicas, en la protección otorgada por la flora microbiana habitual del organismo y por la acción de las células fagocitarias.
3.1.- BARRERAS ANATÓMICAS Y FÍSICO-QUÍMICAS.
La primera barrera que han de sobrepasar los microorganismos infecciosos es la que constituyen la piel y las mucosas. Las capas más externas de la piel están constituidas por células muertas e impermeabilizadas por la queratina que representan una barrera prácticamente infranqueable para la mayoría de los microorganismos. Sólo algunos patógenos que utilizan insectos picadores como vectores de transmisión pueden salvar esta barrera. Las secreciones de las glándulas sudoríparas y sebáceas contribuyen a crear sobre la piel un ambiente químico hostil para la mayoría de los microorganismos (Figura 21.2).
Algunos órganos externos como los ojos o las cavidades internas comunicadas con el exterior están recubiertos por epitelios denominados mucosas. Las mucosas son más fácilmente franqueables que la piel para la mayoría de los microorganismos; de hecho es a través de ellas por donde se inician la mayoría de las infecciones. No obstante, estos epitelios cuentan también con recursos para combatir a los gérmenes, como la secreción de fluidos que se renuevan constantemente y ayudan así a su eliminación. Además las secreciones de las mucosas suelen presentar propiedades químicas incompatibles con la proliferación de los microorganismos, como el pH ácido del jugo gástrico o de las secreciones vaginales, o bien agentes químicos antibacterianos como en enzima lisozima presente entre otras en la secreción lacrimal.
Por otra parte, la temperatura corporal también constituye una barrera frente a los microorganismos, pues muchos de ellos no pueden vivir a determinadas temperaturas. La fiebre es también un mecanismo defensivo que utiliza este factor.
3.2.- ACCIÓN DE LA FLORA BACTERIANA INTERNA.
En las distintas cavidades internas del organismo animal vive una flora bacteriana adaptada a vivir allí y que ha desarrollado relaciones de comensalismo e incluso simbiosis con el organismo hospedador. Así ocurre en la boca, en el intestino, tracto genital, etc. Estos microorganismos adaptados a las condiciones físico-químicas de su hábitat compiten eficazmente con los posibles invasores e incluso segregan sustancias antibióticas para combatirlos.
3.3.- ACCIÓN DE LAS CÉLULAS FAGOCITARIAS.
Cuando un microorganismo o cualquier otro agente ajeno al organismo hospedador llega a sobrepasar las líneas defensivas que representan las barreras anatómicas y físico-químicas y la flora bacteriana habitual, y accede a los tejidos internos, se desencadena otro mecanismo de defensa inespecífico basado en la acción de células fagocitarias presentes en la sangre. Dos tipos de leucocitos especializados desempeñan esta función: los neutrófilos polimorfonucleares, también llamados micrófagos, y los macrófagos, que se diferencia a partir de los monocitos.
Los micrófagos son los más abundantes y acuden a los tejidos infectados para fagocitar a los agentes invasores atravesando la pared de los capilares sanguíneos. Los macrófagos constituyen una reserva de células fagocitarias presente en los tejidos denominada sistema retículo-endotelial, que además de fagocitar gérmenes participa también en la eliminación de células viejas o deterioradas y en la regeneración de tejidos dañados.
El destino de los microorganismos o partículas fagocitados es su destrucción por los enzimas hidrolíticos presentes en los lisosomas de las células fagocitarias en un proceso típico de digestión heterofágica. En el caso de los micrófagos el proceso termina con la lisis celular, resultado de la liberación de los enzimas lisosómicos, que afecta tanto a los microorganismos fagocitados como al propio micrófago. El conjunto de gérmenes y micrófagos destruidos constituye el pus característico de los tejidos infectados.
Además de micrófagos y macrófagos existe un tercer tipo de leucocitos implicados en este mecanismo de defensa inespecífico. Son las células asesinas naturales (células NK). Se trata de unos linfocitos, diferentes de los implicados en los mecanismos de defensa específicos, que reconocen y destruyen células del propio organismo hospedador que se encuentran infectadas por virus o que se han malignizado (células cancerosas). Las células NK no son fagocitarias, sino que eliminan a las células sobre las que actúan inyectándoles sustancias citotóxicas que provocan su destrucción.
La eficacia de los mecanismos de defensa inespecífica basados en la fagocitosis se ve aumentada por una serie defactores humorales, es decir, no celulares. Los factores humorales son una serie de proteínas solubles que se encuentran en la sangre entre las que destaca el denominado sistema del complemento. El sistema del complemento está constituido por unas veinte proteínas solubles que actúan unas sobre otras produciendo un efecto cascada. Cuando este sistema se activa actúa sobre la superficie de los microorganismos invasores colocando sobre ella moléculas señal que facilitan la acción de las células fagocitarias, en un proceso denominado opsonización. El sistema del complemento forma parte también de los mecanismos de defensa específica que analizaremos más adelante en este capítulo.
Por otra parte, toda la acción de las células fagocitarias se inscribe en un mecanismo de mayor amplitud, denominado respuesta inflamatoria, que facilita la llegada a los tejidos infectados de los recursos celulares y humorales adecuados. La respuesta inflamatoria consiste en una vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar que provoca un edema local, acompañado de fiebre y dolor, en la zona infectada. El líquido extravasado que inunda los tejidos es rico en células fagocitarias y factores humorales necesarios para combatir la infección.
4.- MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICOS.
Los vertebrados, y muy especialmente los mamíferos, han desarrollado a lo largo de la evolución biológica una línea defensiva adicional frente a los agentes invasores basada en la capacidad de distinguir “lo propio” de “lo ajeno”. Esta línea defensiva comprende un conjunto de mecanismos de defensa específicos que integran el sistema inmunitario propiamente dicho. Los procesos que se desencadenan cuando un agente invasor es detectado por el sistema inmunitario se conocen con el nombre de respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria exhibe tres propiedades que la caracterizan:
- Especificidad.- El sistema inmunitario genera una respuesta específica para cada agente invasor. La respuesta generada frente a un determinado agente no es activa frente a otros.
- Memoria.- La respuesta generada frente a un determinado agente queda registrada por el sistema inmunitario de manera que las respuestas frente a posteriores invasiones del mismo agente son más intensas y eficaces.
- Tolerancia.- El sistema inmunitario no debe generar respuestas frente a células o moléculas del propio organismo. La tolerancia ante “lo propio” se desarrolla durante las primeras semanas del desarrollo embrionario. El sistema inmunitario es potencialmente capaz de generar respuesta ante cualquier molécula, por lo que durante este período debe “aprender” a reconocer las moléculas del propio organismo y a desarrollar tolerancia ante ellas. Los errores en este mecanismo dan lugar a enfermedades autoinmunes, que suelen tener consecuencias graves.
La acción del sistema inmunitario se basa en su capacidad para reconocer moléculas ajenas al organismo, que pueden encontrarse disueltas en la sangre y líquido intersticial o bien ancladas en la superficie de los microorganismos invasores. El sistema inmunitario no reconoce pues a los microorganismos invasores como tales sino a estructuras moleculares que éstos presentan en la superficie celular. Las moléculas capaces de generar una respuesta inmunitaria se denominan antígenos.
Por supuesto, no todas las moléculas ajenas a un organismo dado tienen capacidad antigénica. Ésta depende de varios factores, algunos intrínsecos a la propia molécula y otros relativos al organismo hospedador. Entre los factores intrínsecos cabe destacar los siguientes:
- Similitud con moléculas propias.- En general, las moléculas con un gran parecido estructural a moléculas propias del organismo receptor carecen de capacidad antigénica. Así, proteínas cuya secuencia de aminoácidos ha divergido mucho evolutivamente entre especies diferentes suelen generar respuesta inmunitaria, mientras que no lo hacen aquellas cuya secuencia se ha conservado más o menos constante, como es el caso del citocromo C o el colágeno.
- Tamaño.- Para tener capacidad antigénica las moléculas deben ser relativamente grandes, aunque este factor depende también de la naturaleza química. Las biomoléculas de bajo peso molecular, como aminoácidos y monosacáridos carecen de capacidad antigénica. Aunque no existe una regla fija se puede afirmar que las moléculas de peso molecular inferior a 10.000 dalton no suelen ser buenos antígenos.
- Naturaleza química.- Los distintos tipos de biomoléculas tienen diferentes capacidades antigénicas. En general, las proteínas son mejores antígenos que los polisacáridos y éstos que los lípidos y ácidos nucleicos.
- Heterogeneidad química.- Los polímeros monótonos suelen presentar menos capacidad antigénica que los de composición más heterogénea.
- Degradabilidad.- Sólo las moléculas que son degradables por el metabolismo del organismo receptor tienen capacidad antigénica. Ello se debe a que el mecanismo que desencadena la respuesta inmunitaria requiere la presencia de fragmentos del antígeno.
En cuanto a los factores extrínsecos al antígeno que afectan a su capacidad antigénica hay que destacar la constitución genética del organismo receptor. Unos organismos son genéticamente más sensibles a determinados antígenos de lo que lo son otros.
La capacidad de un antígeno para desencadenar una respuesta inmunitaria no reside en la molécula antigénica en su conjunto, sino en determinados grupos químicos situados sobre su superficie denominados determinantes antigénicos oepitopos. Estos grupos químicos pueden grupos de aminoácidos o motivos estructurales en las proteínas, determinadas ramificaciones en los polisacáridos y otras estructuras de tamaño reducido en comparación con el de la molécula antigénica completa. Los epitopos, además de ser los responsables de la puesta en marcha de la respuesta inmunitaria, son los lugares por los que los antígenos se unen a las moléculas específicas generadas en dicha respuesta.
Existen compuestos de bajo peso molecular, denominados haptenos, que no tienen capacidad antigénica por sí solos, pero que se transforman en determinantes antigénicos cuando se encuentran unidos a una macromolécula. Los haptenos han sido de gran utilidad en la investigación de la respuesta inmunitaria.
La respuesta inmunitaria se produce por la actividad de una estirpe de células sanguíneas del grupo de los leucocitos, llamadas linfocitos. En el proceso de formación de las células sanguíneas, la hematopoyesis (Figura 21.3: click para ampliar), los linfocitos se originan en el individuo adulto a partir de células madre de la médula ósea y maduran después en distintos órganos linfoides. La respuesta inmunitaria tiene lugar en dos fases sucesivas, denominadas respectivamente respuesta inmunitaria humoral y respuesta inmunitaria celular, que analizaremos a continuación.
4.1.- RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL.
Las células responsables de la respuesta inmunitaria humoral son los linfocitos B, que en los mamíferos maduran en la propia médula ósea (la “B” es la inicial de bone, hueso en inglés). Los linfocitos B tienen la capacidad de sintetizar unas proteínas, denominadas inmunoglobulinas, que constituyen la base de la respuesta inmunitaria. Hay dos tipos principales de inmunoglobulinas: las inmunoglobulinas de membrana (mIg) y las inmunoglobulinas circulantes, también llamadas anticuerpos, que son los auténticos efectores de la respuesta inmunitaria humoral
Formando parte de la membrana de los linfocitos B se encuentran unos complejos receptores de las células B (BCR), cuya parte específica es una inmunoglobulina de membrana. La misión de estos complejos receptores es reconocer a los antígenos como etapa inicial de la respuesta inmunitaria. Existen unos 150.000 moléculas de mIg la membrana de cada linfocito, siendo todas ellas específicas del mismo antígeno. Cuando un antígeno entra en contacto con los complejos receptores se desencadena una reacción intracelular que da lugar a la síntesis de numerosas moléculas de anticuerpos específicos que son secretados al medio extracelular, donde pueden ejercer su acción sobre las moléculas del antígeno.
El análisis de la secuencia de aminoácidos de las inmunoglobulinas y de su conformación tridimensional mediante cristalografía de rayos X, ha proporcionado un amplio conocimiento de estas proteínas, lo que ha contribuido en gran medida a nuestra comprensión de los mecanismos de la respuesta inmunitaria.
Las inmunoglobulinas son proteínas oligoméricas formadas por cuatro cadenas polipeptídicas (Figura 21.5). De ellas, dos son “cadenas pesadas” (H), con un peso molecular de unos 50.000 daltons, y las otras dos son “cadenas ligeras” (L), con un peso molecular de unos 25.000 daltons. Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por un puente disulfuro, mientras que las dos cadenas pesadas están unidas entre sí por dos puentes disulfuro. El conjunto de las cuatro cadenas se encuentra plegado en una conformación tridimensional característica de las inmunoglobulinas que presenta forma de “Y”. Los brazos cortos de la “Y” están constituidos por la cadenas ligeras y por la porción amino terminal de las cadenas pesadas, se pueden escindir enzimáticamente de la molécula dando lugar a dos fragmentos que, por su capacidad de unirse a antígenos, se denominan fragmentos Fab (del inglés antigen-binding). El brazo largo de la “Y” está constituido por las porciones carboxi-terminales de las cadenas pesadas, también se puede separar enzimáticamente del resto de la molécula y, debido a que cristaliza con facilidad, se denomina fragmento Fc. La zona de unión de los tres fragmentos se conoce como región bisagra
Tanto en las cadenas pesadas como en las ligeras se distinguen dos regiones. Una de ellas, llamada región constante, se encuentra en la zona del extremo carboxi-terminal y presenta pocas variaciones en la secuencia de aminoácidos entre unas inmunoglobulinas y otras, mientras que en relación con la otra, próxima al extremo amino-terminal y denominada región variable, existen inmunoglobulinas con multitud de secuencias diferentes. Las regiones constantes de las cadenas pesadas presentan en humanos cinco tipos principales de secuencias que determinan los cinco tipos principales de inmunoglobulinas (isotipos) que se especificarán más adelante. Las regiones constantes de las cadenas ligeras aparecen en dos versiones diferentes con ligeras variaciones entre una y la otra; son las cadenas κ y las cadenas λ. Cada tipo de cadena pesada puede combinarse indistintamente con las cadenas ligeras κ o λ, pero en cada molécula individual de inmunoglobulina tanto las cadenas pesadas como las ligeras corresponden al mismo tipo. La formación de puentes disulfuro adicionales entre las regiones constantes de las cadenas pesadas puede dar lugar a asociaciones multiméricas de varias moléculas individuales de inmunoglobulina.
Dentro de las regiones variables, la variabilidad en la secuencia de aminoácidos se concentra en determinados tramos denominados regiones hipervariables. La presencia de estas regiones, junto con el hecho de que se encuentran en los extremos de dos cadenas diferentes (H y L) que pueden adoptar distintas posiciones una con respecto a la otra, da lugar a una gran variedad de posibilidades en lo que se refiere a la conformación tridimensional de estas regiones. Se ha podido comprobar que estos extremos variables de las inmunoglobulinas son los lugares a través de los cuales éstas interactúan con las moléculas de antígeno. La gran diversidad estructural de los extremos variables permite a las inmunoglobulinas reconocer e interactuar con una cantidad enorme de antígenos diferentes.
En la especie humana las inmunoglobulinas circulantes (anticuerpos) aparecen en cinco clases principales o isotipos (Figura 21.7), que difieren en la secuencia de aminoácidos de la región constante de sus cadenas pesadas. Son las siguientes:
- Inmunoglobulina G (IgG).- Son con mucho las más abundantes en la sangre y líquidos intersticiales, llegando a representar un 80% de las inmunoglobulinas totales. Son las más persistentes y responsables de la memoria inmunitaria.
- Inmunoglobulina A (IgA).- Representan un 5-10% de las inmunoglobulinas totales. Puede aparecer como moléculas individuales o formando dímeros unidos por puentes disulfuro. Este tipo de inmunoglobulina aparece fundamentalmente en las secreciones de todo tipo (saliva, lágrimas, mucus respiratorio) por lo que desempeñan un papel esencial en la defensa de los epitelios mucosos. También están presentes en la leche materna y en el calostro, contribuyendo así a la protección del lactante frente a las infecciones.
- Inmunoglobulina M (IgM).- Representan un 10-15% de las inmunoglobulinas totales. Se sintetizan en forma de pentámeros de forma estrellada con las regiones variables hacia el exterior. Debido a su gran tamaño no se extravasan y permanecen confinadas en el suero sanguíneo. Son las primeras en aparecer ante la presencia de un antígeno.
- Inmunoglobulina D (IgD).- Aparece como un componente de la membrana de los linfocitos junto con la inmunoglobulina de membrana mIg. Su presencia en el suero sanguíneo es insignificante.
- Inmunoglobulina E (IgE).- Se encuentran en el suero sanguíneo en cantidades muy pequeñas. Son las responsables de los fenómenos de hipersensibilidad (alergias). Su papel reside en su eficacia frente a patógenos grandes como los helmintos (Tenia, Trichinella y otros).
4.1.2.- REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO.
La interacción antígeno-anticuerpo es un caso particular de la interacción que se produce entre un ligando específico y su proteína correspondiente, es decir, se trata de una interacción no covalente, reversible y basada en interacciones débiles del tipo de los puentes de hidrógeno, interacciones iónicas o hidrofóbicas y fuerzas de Van der Waals. La especificidad de la interacción se debe a la complementariedad estructural entre los epitopos del antígeno y las regiones variables del anticuerpo.
Las interacciones entre antígenos y anticuerpos dan lugar a complejos estables antígeno-anticuerpo. Cada molécula individual de inmunoglobulina tiene dos lugares de unión al antígeno. Cuando estas moléculas forman dímeros o multímeros como en la IgA e IgM el número de lugares de unión por complejo aumenta. Por otra parte, cada antígeno puede presentar varios epitopos mediante los que interactuar con el anticuerpo. El resultado es que, en el caso de los antígenos solubles, los complejos antígeno-anticuerpo pueden formar redes tridimensionales que incluyen muchas moléculas de uno y otro tipo (Figura 21.8). Cuando los antígenos se encuentran anclados en la superficie de microorganismos invasores los complejos antígeno-anticuerpos son más simples y de menor tamaño.
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