Farmacología

El receptor adrenérgico beta 1 (ADRB1), también conocido como adrenoreceptor β₁, es una proteína integral de membrana que actúa como receptor beta adrenérgico. El término también denota al gen que codifica al receptor.- .....................................:http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=aab0392e0e96529e593edacef61181de8a0bf4ec&writer=rdf2latex&return_to=Receptor+adren%C3%A9rgico+beta+1

Los receptores β adrenérgicos en la enfermedad cardiovascular

The β Adrenergic Receptors in Cardiovascular Disease

D. Sanz-Rosa <sup>a, 

a</sup> Departamento de Epidemiología, Aterotrombosis e Imagen Cardiovascular, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, Madrid, España

Palabras Clave

Receptores β adrenérgicos. Bloqueadores beta. Sistema beta adrenérgico.

Keywords

β adrenergic receptors. β blockers. Beta adrenergic system.

Abstract

La activación del sistema β adrenérgico forma parte de un círculo vicioso que favorece la progresión de la insuficiencia cardiaca. Desde que se descubrieran los bloqueadores beta en los años 60, no han cesado los estudios centrados en descifrar el mecanismo de acción del sistema β adrenérgico, y qué consecuencias tiene el bloqueo de los receptores β adrenérgicos para mejorar los efectos deletéreos de la insuficiencia cardiaca. Actualmente se han descrito 4 isoformas de los β adrenérgicos. Los receptores más importantes en el sistema cardiovascular, debido a su densidad y a sus acciones fisiológicas, son los β1. Sin embargo, los receptores β2 y β3 adrenérgicos han tomado cierto protagonismo en las últimas décadas gracias a sus potenciales acciones cardioprotectoras. En esta revisión se quiere poner al día el sistema beta adrenérgico desde los aspectos moleculares más novedosos, polimorfismos que afectan a los receptores β adrenérgicos, hasta el bloqueo de la señalización β adrenérgica y las implicaciones clínicas que conlleva.

Abstract

Chronic β adrenergic activation is part of a vicious cycle that leads to heart failure. Following the invention of β blockers in the 60's, there have been unending studies focused on deciphering the action mechanism of the β adrenergic system and the consequences of the blockade of the β adrenergic receptors in order to improve the harmful effects of the heart failure. Currently, 4 isoforms of the β adrenoceptors have been described being the β1 the most important receptors in the cardiovascular system, due to their density and physiological actions. However, the β2 and β3 adrenergic receptors have taken on some importance in the last decades thanks to their potential cardioprotective actions. This review will provide updated information on the beta adrenergic system going from the most novel molecular aspects, β adrenergic receptors polymorphisms, up to the blockade of β adrenergic signaling and the clinical implications involved.

Article

La estimulación del sistema β adrenérgico se ha asociado a la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC). En los seres humanos la activación adrenérgica crónica forma parte de un círculo vicioso que favorece la progresión de la insuficiencia cardiaca. Dicho proceso engloba un reducido gasto cardiaco, cambios en la estructura del ventrículo izquierdo y una progresiva disfunción cardiaca¹. En modelos animales se ha demostrado una situación similar: la activación β-adrenérgica con isoprenalina en ratas induce cambios importantes, alimentando los efectos deletéreos en el miocardio tales como la apoptosis de los cardiomiocitos, alteraciones en la transducción de señales y procesos hipertróficos². Este escenario favorece una reducción tanto en el número como en la sensibilidad de los receptores β adrenérgicos cardiacos y un aumento del peso relativo del corazón (relación peso del corazón/peso corporal)^{3,4,5,6,7,8,9}. Todos estos cambios se han asociado con la IC^10,11. Además, experimentalmente, la isoprenalina induce cambios estructurales tales como hipertrofia cardiaca, alargamiento de los cardiomiocitos y fibrosis cardiaca debido al aumento de la síntesis de colágeno¹². Por otra parte, estudios en ratas han puesto de manifiesto la estrecha relación entre la estimulación β-adrenérgica y el aumento de citoquinas proinflamatorias en el miocardio tales como IL-1 β, IL-6, TNF-α e IL-18^13,14. Este estado proinflamatorio se ha acompañado de una reducción de la capacidad antioxidante, debido a una disminución de la superóxido dismutasa y a la glutatión peroxidasa cardiaca en ratas tratadas con isoprenalina¹⁵.
La utilización de los antagonistas de los receptores β adrenérgicos (βAR), β1 principalmente, ha ayudado extensamente a prevenir dichas alteraciones en los humanos, mejorando la función ventricular izquierda, reduciendo el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares y la consiguiente hospitalización¹. No obstante, se ha descrito que la estimulación β1 adrenérgica aumenta la producción de citoquinas inflamatorias¹³, proteínas de remodelado cardiaco, la proliferación celular y la apoptosis^16,17 en los cardiomiocitos de ratas. Por tanto, se podría especular acerca del beneficio del bloqueo de los receptores β1 (β1AR) en la prevención de tales procesos en el corazón. Si analizamos uno de los últimos ensayos clínicos con bloqueadores beta, el estudio COMET, en el que más tarde se profundizará, existen posibles evidencias de la participación de los β1AR en la patología cardiaca.
Estructura y localización de los receptores beta adrenérgicosLos receptores beta adrenérgicos pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G con 7 dominios transmembrana de 22 a 28 aminoácidos cada uno. Actualmente hay 4 isoformas de βAR descritas en mamíferos, β 1, 2, 3 y 4 (Tabla 1). De manera general, se han descrito modificaciones postraduccionales en los βAR, tales como palmitoilaciones que ayudan al anclaje del extremo carboxilo terminal del receptor a la membrana plasmática, y glicosilaciones en el extremo amino terminal que favorecen la unión a los agonistas. Las catecolaminas son el estímulo principal de los receptores beta adrenérgicos. Sin embargo, dicha afinidad varía según el tipo de receptor; así, la noradrenalina (también llamada norepinefrina) tiene una afinidad mucho mayor por los receptores β1, mientras que en los receptores β2 es la adrenalina la que tiene mayor afinidad.

Tabla 1. Características moleculares y funcionales de los βAR

	β1AR	β2AR	β3AR
Localización cromosomal	10	5	8
Tamaño del ARNm (Kb)	2,6	2,2	2,3
Tamano de la proteína (aminoácidos)	477	413	402
Principal tejido donde se expresa	Cardiaco	Pulmonar	Adiposo
Distribución cardiaca	Todo el corazón	Ventrículos y aurículas	Lecho vascular coronario
Acoplador	Gs	Gs y Gi	Gi
Principal efector	Adenilato ciclasa	Adenilato ciclasa	Guanilato ciclasa
Preferencia de catecolaminas	Norepinefrina	Epinefrina	Norepinefrina
Agonista selectivo	Xamoterol	Procaterol	CGP12177A CL316243
Antagonista selectivo	CGP20712A	ICI 118,551	Bupranolol
Función general	Vasodepresión	Broncodilatador	Lipolisis. Termorregulación
Función cardiaca	Estimulación	Estimulación	Depresión

El receptor β1 adrenérgicoEn los seres humanos el gen que codifica para el receptor β1AR se encuentra en el cromosoma 10. Dicho gen codifica para una proteína que, tras los procesos de transcripción, genera un receptor de 65 KDa. Aunque tanto el β1 AR como el β2 AR tienen una secuencia de aminoácidos muy parecida, el β1AR tiene un mayor peso molecular debido a que posee una región extracelular N-terminal y un dominio L3 citoplasmático mayor¹⁸ (Figura 1). El β1AR se expresa en múltiples tejidos y células sanguíneas, siendo el corazón el órgano predominante (ver Tabla 1).

Figura 1. Esquema de la estructura molecular de los βAR, receptores caracterizados con 7 dominios transmembrana acoplados a proteína G que presentan sitios de glicosilación en el extremo amino-terminal y un sitio de palmitoilación de anclaje a la membrana en el extremo carboxilo-terminal. Los dominios transmembrana 3, 4, 5 y 6 contienen los residuos que participan en la unión a catecolaminas. En el dominio intracelular se acoplan las proteínas G y se regulan los βAR a través de la fosforilación mediada por PKA/C y las GRKs.

Los β1AR presentan una modificación en el aminoácido 389, en el que pueden presentar un residuo de glicina o una arginina (β1Arg389Gly). Dicho residuo está localizado en la zona citoplasmática del receptor, dentro de una α hélice formada entre el séptimo dominio transmembrana y la cisteína palmitoilada de anclaje a la membrana celular. Se ha descrito que el polimorfismo β1Arg389Gly en ratones transgénicos provoca un aumento de la señalización beta adrenérgica. Sin embargo, este aumento sólo se da a temprana edad, pues a medida que los ratones envejecen se activan los mecanismos que finalmente desembocan en una disminución de la señalización cardiaca y en insuficiencia cardiaca¹⁹. Tales polimorfismos se han estudiado en pacientes, encontrándose disparidad en los resultados. Así, no se ha asociado el polimorfismo β1Arg389Gly con un mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes afroamericanos, a menos que este fuera acompañado por otro polimorfismo de los receptores α_2c adrenérgicos (α_2c Del322-325)²⁰. Sin embargo, en otro estudio realizado en pacientes que presentaban la variante β1Arg389 con miocardiopatía isquémica o dilatada, y una fracción de eyección menor del 35%, se concluyó que dicha variante predispone al individuo a padecer un infarto de miocardio¹⁹. Recientemente se ha publicado un estudio más riguroso que concluye que ni la variante α_2c Del322-325 aislada ni en combinación con la β1Arg389Gly se asocian con un aumento del riesgo de los efectos adversos vinculados al infarto de miocardio²¹. En cualquier caso, se requieren más estudios para un mejor entendimiento de los polimorfismos de este receptor β1 AR.
El receptor β2 adrenérgicoEl cromosoma 5 de los seres humanos alberga el gen del β2AR. Una vez transcrito y traducido, este gen se transforma en un receptor GPCR de un peso molecular de aproximadamente 55KDa. Al igual que sus homólogos, los β1AR, es objeto de varias modificaciones postraduccionales tales como glicosilaciones y palmitoilaciones. Aunque su distribución es ubicua, los β 2AR se expresan principalmente en los pulmones, siendo una importante diana biológica para los fármacos broncodilatadores¹⁸. Sin embargo los β2AR también se expresan, en menor medida, en el corazón,donde como se verá más adelante poseen una doble función, dependiendo de cómo se activen tales receptores. El principal agonista natural de los β2AR es la adrenalina y ejerce unos efectos cardiacos similares a los β1AR en condiciones normales. No obstante, en condiciones de fallo cardiaco la señalización de los receptores β2AR se ve modificada y entran en escena distintos mensajeros de señalización ampliando el rango de respuesta fisiológica, como se discutirá en la siguiente sección.
Se ha descrito que los β2AR también presentan en el gen una serie de polimorfismos asociados al riesgo cardiovascular. El polimorfismo más común que presentan los β2AR consiste en la sustitución de la isoleucina del aminoácido 164 por una treonina (β2Ile164Thr) en el cuarto dominio transmembrana del receptor. Tal polimorfismo provoca una disminución en la afinidad del receptor por las catecolaminas y por algunos bloqueadores beta. Asimismo, produce una marcada reducción en la actividad de la adenilato ciclasa, causada principalmente por el desacoplamiento a la proteína Gs²². Otros polimorfismos que aparecen en los β2AR son la sustitución de una arginina por una glicina en el aminoácido 16 (β2Gly16Arg), o la sustitución de una glutamina por un glutámico en el aminoácido 27 (β2Glu27Gln). Se ha postulado que los pacientes que presentan la variante β2Ile389 tendrían un riesgo alto de padecer infarto de miocardio.
El receptor β3 adrenérgicoSe encuentra localizado en el cromosoma 8 en humanos. Tiene una homología de secuencia del 51% con el β1AR y del 46% con β2AR. A diferencia de los β1 y β 2, el gen que codifica para el β3AR contiene intrones, lo que favorecería la presencia de varias isoformas del receptor, tal y como se ha descrito en roedores, donde la existencia de la isoforma A y B del β3AR presenta una expresión variable dependiendo del tejido donde se exprese.
Respecto a los polimorfismos del β3AR se ha descrito una variante en el aminoácido 64 en el que se intercambia un triptófano por una arginina (β3Trp64Arg). Se ha asociado este polimorfismo a una mayor tendencia a desarrollar resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión²³.
Mecanismos moleculares y regulación de los receptores beta adrenérgicosLos receptores β1 y β2 AR, como ya se ha mencionado, están presentes en el corazón, siendo la población de los β1 AR mayor que los β2 AR, con una relación de 3:1. Sin embargo, se ha demostrado que tras la IC la densidad de los β1AR disminuye a la mitad, mientras que la densidad de los β2AR permanece igual o incluso llega a aumentar ligeramente^24,25,26. En dicha situación, los β2 AR podrían tener una mayor participación en el proceso apoptótico y fibrótico en el corazón infartado, que se ha asociado con un remodelado miocárdico que incluye hipertrofia de los cardiomiocitos y fibrosis miocárdica, donde participan múltiples factores como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), el factor de crecimiento de tejido conjuntivo (CTGF) y la cardiotrofina 1 (CT-1). El TGF-β actúa como una citoquina profibrótica o como un factor de crecimiento que participa en múltiples procesos fisiopatológicos. El CTGF es un mediador del TGF-β en las células del tejido conjuntivo durante el proceso fibrótico^27,28,29. En este sentido, se ha descrito un aumento de los niveles de ARN mensajero y proteína del CTGF en los corazones de ratas infartadas y en las aortas de ratas hipertensas^30,31. Por otro lado, la CT-1 es un miembro de la superfamilia de la interleuquina 6, y es un potente inductor de la hipertrofia del cardiomiocito mediante un mecanismo de dirección de los sarcómeros para ensamblarse en serie. Así, un aumento de la expresión miocárdica de CT-1 podría explicar en parte el mecanismo molecular de la hipertrofia patológica y el remodelado en los fenotipos de miocardiopatía dilatada^32,33.
La activación de los receptores β1 y β2 adrenérgicos por las catecolaminas posee un efecto cronotrópico e inotrópico positivo a través de diversos mecanismos, pero principalmente a través de la ruta «clásica» de señalización, favoreciendo un aumento del AMP cíclico y la consiguiente activación de la proteína quinasa A (PKA). Posteriormente, la PKA fosforila múltiples proteínas tales como proteínas contráctiles, canales de calcio, fosfolamban y múltiples factores de transcripción nuclear que van a ejercer las acciones fisiológicas en el corazón³⁴. Concretamente, el fosfolamban puede ser fosforilado en tres sitios distintos por la PKA, PKC y las proteínas quinasas dependientes de calcio/calmodulina. Se tiene entendido que las formas no fosforiladas de fosfolamban interaccionan y reducen la actividad de la bomba de ATP dependiente de Ca²⁺ del sarcómero (SERCA2a), responsable del bombeo de Ca²⁺ del citoplasma al retículo sarcoplásmico (RS). La inhibición de dicha bomba resulta en un efecto inotrópico y lusitrópico negativo^35,36. Por otro lado, cuando fosfolamban es fosforilado se forma un pentámero incapaz de inhibir la bomba de Ca²⁺ y, por tanto, aumentar la contractilidad y relajación del miocardio. La troponina es otro sustrato de la PKA y es capaz de regular la contractilidad cardiaca, aunque de manera menor que el fosfolamban. La troponina está formada por tres subunidades denominadas I, C y T respectivamente, que cuando se unen forman la tropomiosina y determina la posición de esta molécula respecto a las subunidades de actina del filamento delgado del músculo de manera Ca²⁺ dependiente. La troponina I es fosforilada por la PKA, desensibilizando la respuesta a Ca²⁺ del complejo actomiosina, y por consiguiente proporcionando otro mecanismo para la relajación cardiaca.
Sin embargo, estudios recientes han demostrado la existencia de rutas alternativas o «no clásicas» de señalización. Tales rutas están mediadas por una fosforilación de los β2AR, que induce el cambio de la activación de las proteínas Gs («s» de estimuladoras) por las proteínas Gi («i» de inhibidoras)^26,37,38,39. Dicho efecto está regulado principalmente por la PKA (Figura 2). Adicionalmente, las quinasas de los receptores acoplados a proteínas G (GRK) desempeñan un papel importante en la regulación de los βAR. Así, la fosforilación del βAR activo y unido al agonista, por parte de las GRK, es un proceso rápido que favorece la desensibilización del receptor. En el corazón se expresan de manera abundante la GRK-2 y la GRK-5, y en menor medida la GRK-3 y GRK-6. El sitio de fosforilación de los βAR en el extremo citoplasmático carboxilo-terminal es distinto de los que utilizan la PKA o PKC. Una vez fosforilado por la GRK, el βAR se une a β-arrestina, favoreciendo una inhibición estérica de la activación de las proteínas Gs¹⁸.

Figura 2. Mecanismos moleculares de los β1 y β2 AR. Las catecolaminas son los agonistas naturales de los βAR y producen un aumento de la actividad de la proteína quinasa A (PKA), mediado principalmente por el acoplamiento de las proteínas Gs a los β AR. Esta es la denominada ruta clásica que ejerce un efecto cronotrópico e inotrópico positivo en el corazón. Sin embargo, la PKA y las GRK pueden fosforilar los β2AR, lo que provoca un cambio de las Gs por las Gi, favoreciendo la señalización a través de las rutas no clásicas de los βAR. Ver el texto para más detalles.

Recientemente se ha descrito que las rutas de señalización «no clásicas» también se pueden activar de acuerdo al modelo de los dos estados de activación de los receptores⁴⁰; es decir, que una fracción de los receptores β2 adrenérgicos puede encontrarse en un estado conformacional de actividad espontánea y estar acoplados a las proteínas G en ausencia de agonistas^41,42. Si nos centramos en lo que ocurre en los cardiomiocitos, el acoplamiento de los β2 AR con las proteínas Gi⁴³ induce la activación de las rutas no clásicas que se resumen en: a) activación de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), que bloquea la producción de AMP cíclico⁴⁴; b) activación de la ruta de la PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa) y la expresión del factor de transcripción NF-κB (factor nuclear kappa beta) y la activación de Akt/PKB (una de las rutas de supervivencia e reducción del proceso apoptótico). Hasta el momento hay una extensa información de los efectos de la activación del NF-κB, entre los que destacan el aumento de las citoquinas proinflamatorias (IL-1 β, IL-6, IL-18 e IL-13)^13,45,46, el aumento del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y de proteínas de remodelado cardiaco que aumentan la actividad de la colagenasa (colágeno, fibronectina y metaloproteinasas de la matriz extracelular [MMP]); y c) activación de las rutas de señalización de Ras/Raf/MEK/ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares)⁴⁷ y MAPK (proteínas quinasas activadas por mitógeno). Todas estas rutas participan en los procesos de proliferación celular, apoptosis e hipertrofia cardiaca⁴⁸. A priori, la integración de estos mecanismos de señalización sería crítica en la regulación cardiaca, ya que la activación de estas quinasas podría iniciar procesos apoptótico, fibrótico e inflamatorio característicos de los corazones con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, otros autores han sugerido que la activación de estas rutas podría conferir un papel cardioprotector y de salvación celular⁴⁹ en situaciones patofisiológicas, donde los β2 AR participarían más que en situaciones fisiológicas.
Al igual que los β2, los receptores β3AR pueden acoplarse a proteínas Gs y Gi, y dependiendo del tejido donde estén presentes van a ejercer efectos diferentes. Así, los β3AR de los adipocitos a través de las proteínas Gs van a favorecer los procesos de termogénesis vía activación de p38α por parte de la PKA, y finalmente la activación de factores de transcripción incluyendo el ATF2. Alternativamente la activación de la ruta de las ERK va a mediar la fosforilación de la hormona sensible a lipasa (HSL), que va a ser la mediadora de la lipólisis. En los cardiomiocitos la activación de los β3AR va a favorecer la fosforilación de los canales de Ca²⁺, y por tanto aumentar la I_Ca (Figura 3). Además, van a ejercer un efecto cronotrópico e inotrópico negativo que está relacionado con el acoplamiento a las proteínas Gi y la producción de óxido nítrico (NO). Dicho aumento del NO va a favorecer la síntesis de cGMP y, por consiguiente, la inhibición de la fosfodiesterasa 3 (PDE3), reduciéndose así la fuerza de contracción que normalmente está estimulada a través de la ruta del cAMP. En las arterias los β3AR son mediadores de la relajación vascular, principalmente a través de varios canales de potasio. Tal efecto se ha descrito también en el lecho vascular pulmonar y en la vena porta de ratas²³.

Figura 3. Señalización molecular a través de los β3 AR. En los cardiomiocitos la activación de los β3AR y el acoplamiento a las proteínas Gi va a favorecer la fosforilación de los canales de Ca²⁺, permitiendo la entrada de Ca²⁺ al interior de la célula. Además, van a ejercer un efecto cronotrópico e inotrópico negativo. En las arterias los β3AR ejercen un efecto vasodilatador a través de varios canales de potasio.