El gen de la Ciclopia
Hijos de Poseidon y Afrodita, raza de indóciles y salvajes pastores que habitaban en la isla de Trinacria (probablemente Sicilia), y capitaneados por Polifemo, a quien cegó Ulises. Así describe Homero en la Odisea a los cíclopes, gigantes de fuerza hercúlea y con un solo ojo. Aunque los cíclopes forman parte de una de las muchas fábulas griegas perfectamente tramadas, la existencia de seres con un solo ojo central e impar sí que supera a la ficción, desmitificando, porque en este caso son crustáceos nadadores y dulciacuícolas del género Cyclops.
A excepción de estos copépodos singulares, es clara la preferencia evolutiva de no encontrar en la naturaleza seres vivos que presenten en la región cefálica un solo ojo, mucho menos en humanos, aunque no por ello deja de ser posible. El hecho de que la mayoría de los animales tengamos dos ojos y no uno sólo es una decisión tan importante como cualquier otra que halla permitido una ventaja evolutiva tan consensuada. La decisión de originar ambas vesículas ópticas tiene mucho que ver con el desarrollo del cerebro y concretamente con mecanismos particulares por los cuales se forma la porción más rostral del cerebro o prosencéfalo.
El desarrollo del prosencéfalo en humanos puede ser entendido siguiendo una serie de fases cronológicas, como son fases de inducción dorsal (3-4 semanas de gestación) y ventral (4-6 semanas), neurogénesis (8-16 semanas), migración (12-34 semanas), organización (de 24 semanas a postnatal) y mielinización (de 24 semanas a 2 años de postnatalidad), cada una de las cuales se caracteriza por particulares desórdenes durante el desarrollo. Elucidar los mecanismos por lo cuales tiene lugar cada fase nos permite comprender mejor los principales trastornos que ocurren en el desarrollo del cerebro en humanos, tales como la anencefalia, holoprosencefalia, microcefalia, desórdenes en la migración celular y displasias corticales, entre otras.
Durante la fase de inducción dorsal o neurulación primaria tiene lugar la formación y cierre del tubo neural, así como la aparición de las tres vesículas cerebrales principales (prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo). Defectos durante la neurulación primaria generan anomalias como espina bífida, anencefalia, mieloceles y encefaloceles. Pero es en la fase de inducción ventral o telencefalización cuando se forman los hemisferios cerebrales (telencéfalo) y el diencéfalo, las vesículas ópticas, los bulbos y tractos olfatorios, la glándula pituitaria y parte de la cara. Trastornos durante esta fase generan holoprosencefalia, que en términos generales consiste en una incompleta división del prosencéfalo en el telencéfalo y el diencéfalo, y una hipoplasia o ausencia de los bulbos y tractos olfatorios (arrinencefalia). Los casos de holoprosencefalia normalmente están acompañados de malformaciones craneofaciales como labios leporinos, malformaciones nasales, hipotelorismo (ojos anormalmente próximos) e incluso ciclopía. La ciclopía es una rara anomalía en la cual se produce una supresión del desarrollo organogénico de la separación de los dos ojos.
Como ya hemos mencionado las vesículas ópticas se forman durante la inducción ventral. Estas estructuras se forman expandiéndose desde el diencéfalo hasta alcanzar al ectodermo facial que lo recubre. Este contacto induce la activación de esa porción de ectodermo para formar las lentes oculares. Al mismo tiempo las paredes de las vesículas ópticas se diferencian en dos capas. Las células de la capa externa producen el pigmento melanina y constituyen la retina pigmentaria. Las células de la capa interna proliferan rápidamente y se diferencian en una variedad de tipos celulares como glía, células ganglionares, interneuronas y neuronas fotorreceptoras sensibles a la luz, constituyendo todas ellas la retina neural. Por último, los axones que proyectan las células ganglionares se reunen en la base del ojo para formar el nervio óptico.
¿Pero qué tipo de información recibe esa región específica del ectodermo neural para convertirse en las vesículas ópticas? Parece ser que en este proceso están implicados un grupo de factores de transcripción (Six3, Pax6 y Rx1) que se expresan en el extremo anterior de la placa neural. Posteriormente, el dominio de expresión de estos factores de transcripción se bifurca en dos regiones simétricas cada una de las cuales origina una vesícula óptica. La proteína PAX6 es especialmente relevante en la formación de las lentes y la retina por lo que su ausencia afecta sensiblemente en los ojos. Mutantes heterocigóticos para este factor en humanos y ratón presentan ojos más pequeños, mientras que en los mutantes homocigóticos hay una ausencia de ojos.
Sin embargo, son otros los factores que intervienen en la separación de un único campo óptico en dos campos bilaterales. Principalmente, depende de la secreción de Sonic hedgehog (SHH). La proteína de secreción SHH está implicada directamente en el patrón de inducción ventral del prosencéfalo e induce la expresión de varios genes de desarrollo (Shh y Nkx-2.2) en la región ventral del tubo neural. Mutaciones en el gen Sonic hedgehog (Shh) o una inhibición en el procesado de su proteína forman una pequeña porción de casos que presentan holoprosencefalia y estos casos pueden estar acompañados incluso de ciclopía. Se piensa que la proteína SHH suprime la expresión de Pax6 en la región central del embrión dividiendo el campo de expresión de Pax6 en dos. El papel del gen Shh ha sido confirmado mediante dobles mutantes de ratón.
En ratones Shh-/- nos encontramos con la ausencia de las estructuras que derivan del prosencéfalo ventral, además no se divide el campo óptico prospectivo de las vesículas ópticas generando ciclopía, y aparece una sola e individible vesícula prosencefálica. Todos estos rasgos son característicos de varias holoprosencefalias en el hombre. Algunos casos de holoprosencefalia en el hombre son esporádicos, pero en otros se ha detectado una condición heredable en ciertas familias. En estas familias la holoprosencefalia se correlaciona con cromosomas rotos en ciertas posiciones (7q36 y 2p21) cuyos genes permiten un desarrollo normal del tubo neural. Se han descrito al menos tres genes holoprosencefálicos humanos, HPE3, HPE2 y ZIC2, localizados en los cromosomas 7q36, 2p21 y 13q32 respectivamente. Además de componentes genéticos, los factores medioambientales son críticos en los casos de holoprosencefalia. Los alcaloides de la planta Veratum californicum y los etanoles son drogas que pueden afectar al mesodermo precordal durante la gastrulación, y a la placa neural durante la gestación. (sigue en la página 2)
En definitiva, factores de inducción del desarrollo no sólo del cerebro sino también de todo el embrión generan patrones espacio-temporales de expresión que van a determinar los ejes morfogenéticos del individuo. De esta manera, la organización estructural del tejido está marcada principalmente por una inducción rostral y otra caudal (eje anteroposterior) y por una inducción dorsal y otra ventral (eje dorsoventral). Pero además, intervienen factores cuyos ejes de organización permiten una bilateralidad de las estructuras, como ocurre con las vesículas ópticas y posiblemente con otros órganos simétricos.
b-catenina y la formación de las válvulas cardiacas
En determinadas circunstancias del desarrollo b-catenina debe translocar al núcleo para activar determinados procesos. Este es el caso de la especificación del eje dorsoventral de anfibios o del mesodermo de erizos de mar, o muchos otros procesos en los que la entrada de b-catenina en el núcleo representa una señal esencial. En estos casos existe un mecanismo que inactiva la función controladora de APC y estabiliza b-catenina en el citoplasma. Dicho mecanismo está regulado por factores secretados pertenecientes a la familia Wnt, ligandos de receptores Frizzled, situados en la superficie celular. Frizzled está acoplado a una proteína, Disheveled, que resulta activada por la unión de Frizzled a su ligando. Disheveled, cuando está activa, inactiva un enzima del metabolismo de la glucosa (GSK3) que, curiosamente, es imprescindible para que APC fosforile a b-catenina y para la degradación de esta última. En definitiva, y aunque esto sea un simplificación de un proceso mucho más complejo, la señal Wnt va implicar que la forma libre de la b-catenina no sea degradada y pueda entrar en el núcleo. Hasta tal punto este mecanismo es activo, que basta con inhibir la enzima GSK3 en la zona ventral de un embrión de anfibio para que no sólo esa zona se reespecifique como dorsal, sino que además se crea un nuevo centro organizador, un segundo eje corporal y, en definitiva, una pareja de renacuajos siameses unidos por su parte ventral.
Por este motivo puede resultar sorprendente el resultado recién publicado acerca de una mutación con pérdida de función de APC en el pez cebra (Hurlstone et al.,Nature 425, 633 [2003]). Los peces cebra sin APC funcional completan la gastrulación y avanzan en la organogénesis, aunque muestran un gran número de malformaciones en ojos, oídos, mandíbulas, vísceras, etc. La causa de la muerte es probablemente una insuficiencia cardiaca de la que hablaremos luego. Una cuestión que sí es importante es explicar cómo los peces cebra superan las fases críticas de la gastrulación y la formación del mesodermo, fases en las que las señales mediadas por b-catenina se han revelado como esenciales. La respuesta probablemente hay que buscarla en la presencia de proteína APC materna en el ovocito. Hay que recordar que en los embriones de mamíferos la expresión de genes cigóticos es muy temprana, comienza prácticamente tras la primera segmentación. En cambio, en los grandes ovocitos de peces o anfibios existe una importante cantidad de mRNA de origen materno, lógicamente no afectado por la mutación que pueda existir en el núcleo del cigoto. Es probable que la síntesis de proteína APC procedente de dicho mRNA materno mantenga bajo control a b-catenina hasta que las reservas se agotan, comienza a transcribirse el gen mutado, un gen que produce APC defectuoso, y con ello se precipita la entrada al núcleo de b-catenina y las malformaciones.
Sea cual sea la explicación, lo importante es que estos resultados han puesto de relieve la implicación de la vía de señalización mediada por b-catenina en el desarrollo cardiaco. Lo que ocurre en el pez cebra deficiente en APC es una malformación de las válvulas cardiacas. Estas válvulas, que impiden el reflujo de sangre de una cámara a otra, se forman, básicamente, a partir de un mesénquima derivado de la transformación localizada del endocardio. El endocardio está formado por células endoteliales, pero es bien conocido que en zonas muy concretas del corazón (tracto de salida y canal atrioventricular) células endoteliales se transforman en un mesénquima que puebla la matriz extracelular subyacente, produce componentes fibrosos de la matriz y después de un complicado proceso de remodelación, forma las válvulas cardiacas. Se sabe también que determinadas moléculas, como los factores de crecimiento de la superfamilia TGFb, están implicadas en la señal que desde el miocardio induce la transformación localizada del endocardio. De forma inesperada, el experimento de inactivación de APC en pez cebra ha implicado también a b-catenina y probablemente la vía de los Wnts, en este proceso. En peces cebra normales, sólo las células que van a transformarse en el mesénquima de las válvulas cardiacas muestran la presencia de b-catenina en el núcleo, mientras que en el resto del endocardio b-catenina se encuentra asociado a las uniones intercelulares (probablemente a la VE-cadherina, una forma específica de cadherina en el endotelio). En cambio, en los mutantes de APC, b-catenina entra en el núcleo de todas las células endocárdicas, lo que implica una masiva transformación a mesénquima. La cavidad cardiaca se ve, por tanto, obliterada por una gran cantidad de tejido valvular sin remodelar, causando insuficiencia cardiaca y la muerte de los embriones.
Queda clara, por tanto, la implicación de b-catenina en la formación de las válvulas cardiacas, pero esta respuesta inesperada no hace más que generar muchas preguntas. ¿Es suficiente una señal Wnt para iniciar la valvulogénesis cardiaca? ¿Qué relación existe entre las señales TGFb ya identificadas como promotoras de la transición y la vía de señales Wnt/b-catenina? ¿Cuáles son las dianas de b-catenina en el núcleo de las células endocárdicas? ¿Quizá genes implicados en la transformación epitelio-mesénquima, tales como Snail? Podríamos decir, metafóricamente, que la unión de Wnt con su receptor en el endocardio ha desencadenado una auténtica cascada de preguntas.
Esquizofrenia: la gran desconocida
A menudo, los medios de comunicación nos "bombardean" con noticias morbosas sobre homicidios violentos y casos de malos tratos llevados a cabo por personas que sufren una serie de alteraciones mentales. A la hora de relatar estos desafortunados sucesos se mencionan y mezclan multitud de trastornos psíquicos, que en muchos casos no tienen nada que ver con la realidad, y dan una visión equivocada sobre diversas enfermedades mentales. Tal es el caso de la esquizofrenia. Noticias de este tipo, en algunas ocasiones, nos llevan a pensar que las personas que sufren esquizofrenia son violentas, altamente peligrosas y "asesinos en potencia", sin detenernos a reflexionar sobre la posibilidad de que quizás la violencia no sea un síntoma de la enfermedad y que puede que no todas las personas que sufren este transtorno mental sean violentas. Otro de los grandes tópicos que se relacionan frecuentemente con esta enfermedad es el "desdoblamiento de la personalidad", y verdaderamente este trastorno tiene poca relación con la esquizofrenia. La realidad es bien distinta, las personas que padecen este trastorno psíquico ni son peligrosas ni tienen doble personalidad, incluso pueden llevar una vida relativamente normal cuando reciben el tratamiento adecuado.
La esquizofrenia es un trastorno cerebral serio que sufre más del 1% de la población mundial y parece afectar con más frecuencia y de una forma más grave a los hombres. La edad de aparición suele estar comprendida entre los 15 y los 45 años, aunque también hay casos de aparición durante la infancia.
De la esquizofrenia se ha escrito y hablado mucho, pero en realidad es la gran desconocida. Para tener información más precisa de cuales son sus síntomas y sus causas, así como para conocer con más detalle el comportamiento de esta enfermedad tan grave y llamativa se han realizado numerosas investigaciones que han obtenido resultados parciales, pero ¿cómo se expresa realmente esta enfermedad?, ¿cuáles son sus síntomas?
En 1911 Bleuler introduce el término esquizofrenia, pero este trastorno ya fue identificado por Kraepelin con el nombre de demencia precoz. Para Bleuler la esquizofrenia era una fragmentación de la mente de manera que los procesos cognitivos estaban separados de la voluntad, el comportamiento y la emoción.
La esquizofrenia se caracteriza por episodios psicóticos durante los cuales los enfermos son incapaces de examinar sus creencias y percepciones de una manera realista y de compararlos con lo que realmente sucede a su alrededor, además sufren una serie de alteraciones en las funciones mentales superiores que suelen provocarle los denominados síntomas positivos de la esquizofrenia: delirios, alucinaciones (auditivas, visuales, olfativas y táctiles), así como pensamientos incoherentes, alteraciones de la memoria y, en ocasiones, confusión. El primer episodio psicótico de la esquizofrenia a menudo va precedido de los denominados signos prodrómicos como son el aislamiento social, el retraimiento, las conductas e ideas extrañas y poca capacidad de excitación emocional. A todos estos signos se les denominan síntomas negativos de la enfermedad.
La causa exacta de la esquizofrenia aún se desconoce, hay una larga tradición en buscar para ella un factor genético que la hiciera transmitirse tal cual de padres a hijos. Los indicios que hacen pensar en la heredabilidad de la enfermedad son varios, el principal es la gran incidencia en la población. Se ha visto que la herencia es compleja ya que se verían implicados de tres a diez genes. Si bien, no es tan importante el tener un alelo determinado, lo más importante son las relaciones funcionales que se establecen entre ellos, es decir, hay una fuerte influencia del componente epistático en la herencia del carácter. Aún cobran más relevancia en la aparición de la enfermedad los estímulos externos, que modifican las redes neuronales y el modo en que se llevan a cabo las comunicaciones y el procesamiento de la información que aportan los sentidos. Esto implica que el entorno social y familiar en el desarrollo, el estrés, y las vivencias a lo largo de la vida de un individuo intervienen en el establecimiento de las conexiones neuronales y en definitiva en el funcionamiento del cerebro y el modo en el que se procesa la información. Por tanto una esquizofrenia siempre será fruto de una multiplicidad de factores.
También se han buscado anomalías anatómicas en el cerebro de personas que sufren este trastorno. Técnicas actuales como la exploración por tomografía asistida por ordenador (TAC), la resonancia magnética y los estudios de flujo sanguíneo, que permiten examinar el cerebro in vivo han permitido relacionar ciertas anomalías con la enfermedad, tales como dilatación de los ventrículos, alteración en los lóbulos frontales, corteza del lóbulo temporal medio más delgada, parte anterior del hipocampo más pequeña de lo normal, y también se detecta una disminución del flujo sanguíneo en algunas regiones del estriado. Estudios post-morten muestran además pequeños cambios en la distribución y número de células cerebrales en determinadas regiones lo que podría deberse a alguna alteración en el proceso de migración celular durante el desarrollo. Es importante destacar que estas anomalías no se detectan en todos los enfermos, lo que conlleva a pensar que existen otras causas funcionales implicadas.
Uno de los fenómenos que ocurren, y parece ser que tiene gran relevancia en la aparición de la enfermedad, es una hiperactividad dopaminérgica, bien por exceso de producción de dopamina, por fallos en su eliminación o por un exceso de receptores dopaminérgicos. De hecho, ciertas drogas como la cocaína y las basadas en anfetaminas como las llamadas drogas de diseño, provocan alteraciones en las vías dopaminérgicas dando como resultado cuadros psicóticos semejantes a la esquizofrenia. Las regiones que presentan esta anomalía en el metabolismo dopaminérgico son principalmente el estriado y el sistema límbico.
Para saber qué papel juega la dopamina en la esquizofrenia es necesario conocer los componentes del sistema dopaminérgico, cuáles están alterados y relacionarlos con los defectos neuroanatómicos y con los síntomas de esta enfermedad. Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro: negro-estriado, tuberoinfundibular y el mesolímbico-mesocortical. Este último es el que parece jugar un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia. El sistema mesolímbico-mesocortical participa en procesos de memoria y control emocional y tiene su origen en los cuerpos celulares del área tegmental ventral del mesencéfalo que envían proyecciones hacia distintos componentes del sistema límbico (núcleo acumbens, estriado ventral, amígdala, hipocampo, corteza entorhinal, corteza cingular y corteza frontal). Especial relevancia tienen las conexiones con el núcleo acumbens, debido a que este núcleo recibe e integra información que le llega desde amígdala, hipocampo, corteza entorhinal, corteza cingular anterior y partes del lóbulo temporal. Parece ser que las proyecciones mesolímbicas dopaminérgicas hacia el accumbens regulan la entrada de información hacia este núcleo y en consecuencia influye en las proyecciones de este núcleo hacía pálido ventral, hipotálamo, corteza cingular y los lóbulos frontales. La falta de regulación de las vías dopaminérgicas provocarían una descoordinación en el núcleo accumbens, que a su vez sobre-estimularía ciertas regiones implicadas en el procesamiento de la información de los sentidos contribuyendo a los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, pensamientos incoherentes...). Por otro lado, en el caso del sistema mesocortical las células del área tegmental ventral envían sus proyecciones principalmente hacía la corteza frontal, esta corteza está implicada en la motivación, la planificación y la conducta social, y el sistema mesocortical dopaminérgico juega un papel fundamental en el buen funcionamiento cognitivo de la corteza prefrontal, por lo tanto este sistema puede ser importante en los síntomas negativos de la esquizofrenia (aislamiento social, retraimiento, falta de iniciativa).
De acuerdo a lo anterior se propone un modelo de alteración de los sistemas dopaminérgicos para explicar la esquizofrenia (Weinberger et al., 1992, Am.J.Psychiatry, 149:890). El modelo propone que un aumento de la actividad de la vía mesolímbica provocaría una disminución de la vía mesocortical por retroacción y como consecuencia se produciría un desequilibrio entre la transmisión dopaminérgica cortical y subcortical. Con el fin de paliar este desequilibrio dopaminérgico y poner encontrar algún remedio para esta enfermedad aparecen en la década de los 50 los antipsicóticos típicos, o llamados también convencionales o neurolépticos. Son fármacos que únicamente actúan aliviando los síntomas positivos de la enfermedad, como son los delirios y las alucinaciones. Sin embargo los antipsicóticos tienen efectos secundarios, algunos son reversibles y desaparecen con el tiempo como la somnolencia, vértigo y rigidez, mientras que otros son irreversibles como es el caso de la disquinesia tardía que provoca movimientos anormales involuntarios en boca, cara, brazos y piernas.
Los denominados antipsicóticos de nueva generación o atípicos aparecieron en los años 90 y son más efectivos que los anteriores, actúan sobre los síntomas negativos, además de los positivos y provocan menos efectos secundarios que los convencionales.
Los antipsicóticos alivian los síntomas de la enfermedad disminuyendo los efectos provocados por el exceso de dopamina, si tenemos en cuenta que la dopamina disminuye la excitabilidad de la célula postsináptica, bastaría con inhibir la acción de la dopamina a través del bloqueo de receptores para aliviar los síntomas de la enfermedad. Existen dos familias de receptores: familia tipo D1, compuesta por los subtipos D1 y D5 que son los que se unen a una proteína G que se encarga de activar a la adenilato ciclasa, que a su vez se encarga de aumentar los niveles intracelulares de AMPcíclico provocando la cascada de procesamiento de la señal y activando sistemas enzimáticos ligados más directamente a los efectos biológicos, y familia tipo D2 que comprende a los subtipos D2, D3 y D4; éstos se localizan en el soma y en las dendritas de las neuronas dopaminérgicas encargándose de regular la actividad de la propia célula, se expresan abundantemente en el caudado-putamen y en el núcleo accumbens y tienen una alta afinidad por los antipsicóticos.
Los neurolépticos típicos bloquean a los receptores D2, actuando sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, mejorando la conducta desorganizada del enfermo pero favoreciendo la aparición de efectos adversos. Sin embargo los antipsicóticos atípicos son débiles bloqueadores de los receptores D3 y D4 y además actúan sobre los receptores D1 y D5, y sobre receptores de serotonina; al parecer estos fármacos reducen selectivamente las descargas de la neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico, aliviando así el desequilibrio dopaminérgico y por consiguiente los efectos que este desajuste conlleva, teniendo al mismo tiempo escaso efecto sobre las vías estriatales involucradas en la función motora. Como vemos la acción es más selectiva y se ven implicados otros sistemas diferentes al dopaminérgico. Esto indica que el problema es más complejo si cabe y que las alteraciones en la transmisión dopaminérgica no explicarían todos los aspectos de la esquizofrenia.
En las últimas décadas se han producido grandes avances, tanto en el conocimiento como en el tratamiento de la enfermedad, aunque todavía quedan muchas incógnitas por resolver. Pero queda claro que estamos frente a una enfermedad no degenerativa, con tratamientos que en muchos casos son asombrosamente eficaces. Como en otras ocasiones, la desinformación conlleva al rechazo y a la discriminación de iguales. Valga este escrito para eliminar tópicos y entender que la persona esquizofrénica puede tener una vida perfectamente normal siguiendo el tratamiento adecuado.
No hay comentarios:
Publicar un comentario