PIF3: Una novia para cinco hermanos
Las plantas poseen varios sistemas de fotorreceptores que les permiten obtener información sobre diversos aspectos de la luz incidente, tales como intensidad, duración y periodicidad, dirección y color. Esta información les permite a las plantas modular un amplio rango de procesos de desarrollo a las nuevas condiciones ambientales. Además, las señales luminosas percibidas por estos fotorreceptores interaccionan con el reloj circadiano, permitiéndole a la planta ajustar su reloj interno a los cambios en la duración día-noche. Los procesos de desarrollo que son afectados por las condiciones luminosas abarcan todo el ciclo vital de la planta y van desde la germinación, pasando por el desarrollo de la plántula, múltiples cambios morfológicos y la floración. La luz a través de estos fotorreceptores altera la expresión de grupos de genes concretos, que determinan finalmente los cambios fisiológicos/morfológicos observados. Actualmente conocemos tres grupos de estos fotorreceptores: los receptores de luz UV-B, los criptocromos o receptores de luz UV-A y azul, y los fitocromos o receptores en la región del rojo (R) y el rojo lejano (RL) del espectro de luz. Estos últimos han sido durante años el objeto de estudio de diversos equipos de investigación, a pesar de lo cual sólo recientemente hemos empezado a tener una visión del mecanismo molecular por el que el fotorreceptor informa a la célula de la señal luminosa recibida. Los fitocromos son proteínas homodiméricas, en el que cada una de las cadenas polipeptídicas tiene un tetrapirrol lineal unido covalentemente a un residuo de cisteína situado en la mitad amino terminal. Es este tetrapirrol lineal el que actúa como una «antena receptora de fotones» iniciando el proceso de percepción. La función fotorreceptora del fitocromo se basa en su capacidad de existir en dos formas: una denominada Pr, que absorbe mayoritariamente fotones de luz roja, y la Pfr, que absorbe mayoritariamente luz roja lejana. Diversos estudios fisiológicos indicaron que la forma Pfr es la forma biológicamente activa, mientras que la forma Pr es inactiva. Ambas formas son interconvertibles entre sí de modo reversible por absorción de luz. Así la forma Pr se trasforma en la forma activa Pfr por absorción de luz roja, mientras que la absorción de luz roja lejana por la forma Pfr la transforma de nuevo en la forma inactiva Pr. Podemos ver la molecula de fitocromo como un interruptor molecular que se enciende o se apaga dependiendo de si iluminamos con luz roja o roja lejana. En condiciones naturales donde la planta está expuesta a distintas proporciones de luz roja a roja lejana, dependiendo de distintos factores como el momento del día o la presencia de cobertura vegetal, se creará un fotoequilibrio entre las formas Pr y Pfr que puede determinar la magnitud de la respuesta de la planta. Recientemente se ha mostrado que la forma inactiva (Pr) se localiza en el citosol de las células, mientras que la forma activa (Pfr) se localiza preferentemente en el núcleo celular. Uno de los grandes avances en el estudio de este fotorreceptor fue el identificar la presencia de diversas formas moleculares de fitocromos en plantas. En concreto numerosos trabajos fueron desarrollados en la planta modelo Arabidopsis thaliana, donde se demostró la presencia de hasta cinco fitocromos distintos (denominados fitocromos A-E) codificados por una pequeña familia de genes divergentes. Por otro lado, el análisis de mutantes deArabidopsis afectados en la percepción de luz roja y/o roja lejana permitió el aislamiento de, esencialmente, dos tipos de mutantes: aquellos en los que la mutación residía en la propia secuencia de alguno de los genes de los fitocromos y aquellos en los que la mutación reside en un gen que no codifica un fitocromo. Los primeros mutantes han permitido asignar funciones fisiológicas específicas a los distintos fitocromos y definir dominios funcionales en la cadena polipéptidica. Los segundos han permitido la identificación de un número de posibles componentes de la cadena de transducción de la señal, proteínas mensajeras que llevan la señal percibida a su destino, y moduladores (positivos o negativos) de la señal transmitida. Dentro del primer grupo de mutantes, aquellos afectados en el propio gen del fitocromo, resultaron especialmente interesantes un grupo de los mismos en los que la mutación causaba un cambio aminoacídico que si bien no afectaba a los niveles de la proteína, ni a su capacidad de absorber luz y cambiar entre las formas Pr y Pfr, generaba una proteína no funcional. Estas plantas dejaban de responder a la irradiaciones con luz roja o roja lejana. Curiosamente casi todas las mutaciones con este efecto se acumulan en una región muy concreta próxima al centro de la cadena polipéptidica y denominada region «core». Se hipotetizó que se trataría de un dominio implicado en transmitir la señal recibida a los componentes de la cadena de transducción. De manera que en estos mutantes el cambio aminoácidico en este dominio afectaría a la interacción con dicho componente. Si realmente el fitocromo se sirve de otras proteínas para transmitir la señal informativa, debe interaccionar con alguna(s) de estas, los componentes iniciales de la cadena de transducción. Esta interacción debería ocurrir como mínimo a través de la región core.Con esta idea en el laboratorio del profesor Peter Quail en la Universidad de California en Berkeley buscaron proteínas que pudieran interaccionar físicamente con la región core empleando el sistema del doble híbrido en levadura. Esta es una técnica que permite identificar proteínas que interaccionan in vivo con una proteína utilizada como «anzuelo», utilizando levaduras como sistema celular. En este caso, el anzuelo utilizado fue la mitad correpondiente al extremo carboxilo de la molecula de fitocromo B, que incluía la región core. Como resultado de este rastreo identificaron un número de proteínas que interaccionaban físicamente con el fragmento de fitocromo utilizado. Para determinar cuales de esas proteínas pudieran ser auténticos interactores del fitocromo con función en la señal de transducción, Quail y colaboradores sometieron a cada una de estas proteínas a exhaustivos «controles de calidad». Comenzaba el concurso «Miss Fitocromo». Las candidatas serían sometidas a duras pruebas que deberían superar para conseguir tan prestigioso título: debería interaccionar especificamente con fitocromo y no de forma promíscua con otras proteínas controles, no estaría mal tampoco si interaccionase en levadura con la región equivalente de fitocromos de otras especies, también debería ser capaz de mostrar interacción in vitro con el fitocromo (para evitar cualquier tipo de extraño artefacto en la técnica del doble híbrido), finalmente su interacción con el fitocromo debería verse afectada por las mutaciones identificadas en la región core que hace perder la actividad transmisora al fotorreceptor. De las 14 proteínas identificadas inicialmente tan sólo una, denominada PIF3, pasó todos los controles. Hasta el momento sólo se ha probado su interacción con dos de los fitocromos más abundantes en la planta, el fitocromo A y el B. La posible interacción con el resto queda por demostrar. Tres espectaculares resultados del mismo grupo de investigación confirmaron que estaban en el buen camino: 1) Por una increible casualidad, de forma simultánea en el mismo laboratorio una investigadora aisló un mutante de Arabidopsisafectado en la percepción de luz roja y roja lejana. Al identificar el gen afectado por la mutación resultó ser el gen de PIF3. 2) No menos espectacular fue el hecho de que ensayos in vitro demostraron que PIF3 se une al fitocromo entero y fotoactivo (es decir con el cromóforo unido y con capacidad de fotoconvertirse entre las fomas activa e inactiva). Además esta unión es fotorreversible y ocurre con la forma activa del fitocromo, Pfr, y no con la forma inactiva, Pr. Además, cuando el fitocromo contiene la región core mutada la interacción con PIF3 disminuye. 3) Cuando expresaron secuencias de cDNA de PIF3 en orientación sentido o antisentido en plantas transgénicas deArabidopsis obtuvieron el resultado que cabría esperar a un componente de la cadena de transducción de la señal de los fitocromos. Las plantas transgénicas con el RNA sentido son parcialmente hipersensibles a la luz, es decir que a la misma cantidad de luz presentan una mayor intensidad de respuesta que las plantas controles no transformadas. Por el contrario, en las plantas transgénicas en la que la expresión del gen de PIF3 es bloqueada por el RNA antisentido, el resultado fue una significativa ceguera de las plantas a la luz roja y roja lejana. Cuando estas plantas son germinadas en oscuridad no presentan ningún tipo de diferencia con los controles no transformados, mostrando que las diferencias fenotípicas son dependientes de luz.
La pregunta inmediata que surge en este punto es: ¿qué clase de proteína es PIF3? Su secuencia muestra regiones de similitud a los dominios de unión al DNA y dominios de dimerización del tipo basic helix-loop-helix (bHLH). También presenta un dominio con la secuencia típica que actúa como señal para la localización nuclear de proteínas. En definitiva, que tiene todas las papeletas para ser un factor de transcripción. Para comprobar que la señal de localización nuclear era realmente funcional, transformaron celulas epidérmicas de cebolla con fusiones del gen marcador GUS y PIF3. De esta forma podrían localizar la presencia de la proteína por el color azul del producto de la reacción catalizada por el producto del gen GUS. La proteína quimérica se localizaba exclusivamente en el núcleo celular, mientras que la proteína GUS por si sóla se localizaba en el citosol. La interacción directa de un factor de transcripción como PIF3 con los fitocromos sugiere la posibilidad de que la vía de transducción de la señal que va desde la recepción de luz a los genes diana pudiera ser realmente corta. En el modelo propuesto por Quail y colaboradores tras la transformación de la forma inactiva (Pr) a la activa (Pfr) por absorción de luz roja, el fitocromo localizado en el citosol celular se transferiría al núcleo (como ha sido mostrado por otros grupos de investigación recientemente) donde interaccionaría con PIF3, tras lo cual actuarían sobre los promotores de los genes fotorregulados. Cabría esperar, por tanto, que PIF3 interaccionase con promotores de genes regulados por luz. En relación a esto, la regulación por luz de ciertos genes se ven afectados en las plantas que expresan el PIF3 en antisentido. Por otro lado, se sabe que los factores b-HLH se unen como un dímero a secuencias de DNA que contienen el motivo CANNTG conocido como E-box. En concreto el motivo CACGTG, un miembro de la familia de E-box presente en los promotores de muchos genes regulados por luz, podría ser el blanco de PIF3. Si realmente este es el mecanismo que opera en la regulación por luz de genes vegetales, habrá que explicar cuál es el papel de los distintos factores que han sido identificados por análisis génicos previamente como posibles componentes de la cadena de transducción. Por otro lado, ¿cómo puede explicarse la diferenciación de funciones entre los distintos fitocromos cuando un solo factor parece interaccionar con todos ellos?Tal vez algunos de los factores identificados por análisis genéticos sean moduladores de la acción de PIF3 o interaccionen también con los fitocromos iniciando diferentes cadenas de transducción de señal. Es posible también que PIF3 sólo interaccione con los fitocromos A y B y sean otros factores los que interaccionen con los fitocromos restantes.
La pregunta inmediata que surge en este punto es: ¿qué clase de proteína es PIF3? Su secuencia muestra regiones de similitud a los dominios de unión al DNA y dominios de dimerización del tipo basic helix-loop-helix (bHLH). También presenta un dominio con la secuencia típica que actúa como señal para la localización nuclear de proteínas. En definitiva, que tiene todas las papeletas para ser un factor de transcripción. Para comprobar que la señal de localización nuclear era realmente funcional, transformaron celulas epidérmicas de cebolla con fusiones del gen marcador GUS y PIF3. De esta forma podrían localizar la presencia de la proteína por el color azul del producto de la reacción catalizada por el producto del gen GUS. La proteína quimérica se localizaba exclusivamente en el núcleo celular, mientras que la proteína GUS por si sóla se localizaba en el citosol. La interacción directa de un factor de transcripción como PIF3 con los fitocromos sugiere la posibilidad de que la vía de transducción de la señal que va desde la recepción de luz a los genes diana pudiera ser realmente corta. En el modelo propuesto por Quail y colaboradores tras la transformación de la forma inactiva (Pr) a la activa (Pfr) por absorción de luz roja, el fitocromo localizado en el citosol celular se transferiría al núcleo (como ha sido mostrado por otros grupos de investigación recientemente) donde interaccionaría con PIF3, tras lo cual actuarían sobre los promotores de los genes fotorregulados. Cabría esperar, por tanto, que PIF3 interaccionase con promotores de genes regulados por luz. En relación a esto, la regulación por luz de ciertos genes se ven afectados en las plantas que expresan el PIF3 en antisentido. Por otro lado, se sabe que los factores b-HLH se unen como un dímero a secuencias de DNA que contienen el motivo CANNTG conocido como E-box. En concreto el motivo CACGTG, un miembro de la familia de E-box presente en los promotores de muchos genes regulados por luz, podría ser el blanco de PIF3. Si realmente este es el mecanismo que opera en la regulación por luz de genes vegetales, habrá que explicar cuál es el papel de los distintos factores que han sido identificados por análisis génicos previamente como posibles componentes de la cadena de transducción. Por otro lado, ¿cómo puede explicarse la diferenciación de funciones entre los distintos fitocromos cuando un solo factor parece interaccionar con todos ellos?Tal vez algunos de los factores identificados por análisis genéticos sean moduladores de la acción de PIF3 o interaccionen también con los fitocromos iniciando diferentes cadenas de transducción de señal. Es posible también que PIF3 sólo interaccione con los fitocromos A y B y sean otros factores los que interaccionen con los fitocromos restantes.
Psiconeuroinmunología, o la relación entre salud y enfermedad
La Psiconeuroinmunología o, más propiamente, la Psiconeuroendocrinoinmunología, es una rama de la Ciencia que estudia las complejas interrelaciones entre el sistema nervioso central (que controla procesos biológicos y psíquicos) y el sistema inmune. Esta doctrina se basa en la idea de que el establecimiento y el curso de una enfermedad dependen de dos factores: la agresividad del agente patógeno y el grado de vulnerabilidad del organismo atacado; dependiendo esto último del estado, tanto físico como psíquico, del organismo en cuestión.
Por supuesto, esta idea no es nueva. Hipócrates afirmaba que las enfermedades son consecuencia de un desequilibrio de los "humores internos", que puede ser restablecido con buena alimentación y con reposo del cuerpo y del espíritu. Pasteur, que creía en el origen microbiano de las enfermedades, pasó media vida discutiendo con Claude Bernard (que defendía la importancia del equilibrio del medio interno) acerca de este asunto para, en su lecho de muerte, darle la razón: "Bernard tiene razón. La semilla no es nada; el terreno lo es todo". Sin tener que recurrir a científicos ni a profesionales de la Medicina, las ideas en que se basa la Psiconeuroinmunología pueden encontrarse incluso en el saber popular. Como muestra, valgan la madre que insta al niño a tomarse la leche para "estar fuerte y no coger enfermedades", o el chiste en el que el médico le dice al paciente: "Sus achaques no tienen importancia; procure tener dinero y verá cómo se le pasa todo". En el primer ejemplo, se trata de fortaleza física frente a la enfermedad; en el segundo, de fortaleza psíquica o anímica.
La historia de la Psiconeuroinmunología no es tan corta como, en un principio, podríamos sospechar. Ya en los años veinte, los investigadores soviéticos Metalnikov y Chorine, habían empezado a trabajar en el condicionamiento de respuestas inmunológicas. Sin embargo, esta ciencia no comenzó a ser conocida hasta los trabajos de Ader y Cohen, en la década de los setenta, y la publicación de una monografía sobre el tema por parte de Ader, en 1981 [Ader, R., Psychoneuroimmunology, New York Academic Press (1981)].
En su primer experimento, publicado en 1975 [Ader, R. and Cohen, N. , Psychosom Med, 37(4):333-340 (1975)], Ader y Cohen, que estaban estudiando los efectos producidos por la variación del volumen de una solución de sacarina en la adquisición y extinción de una aversión gustatoria condicionada, inyectaban intraperitonealmente ciclofosfamida, -un estimulador aversivo incondicionado-, 30 minutos después de que las ratas ingirieran 1, 5, ó 10 ml. de solución de sacarina. La magnitud de la respuesta condicionada, y su resistencia a la extinción, fueron directamente proporcionales al volumen de solución edulcorada consumida, por la asociación "sacarina-ciclofosfamida". De forma imprevista, algunos de los animales condicionados murieron en el transcurso de las pruebas de extinción, en las cuales se suministraba a los animales sacarina sin inyectarles ciclofosfamida. La importancia de esta observación se puso de manifiesto al averiguarse que la ciclofosfamida posee propiedades inmunosupresoras, lo que sugirió que, durante las pruebas de extinción, los animales habían reaccionado con inmunosupresión condicionada al serles suministrada la sacarina; inmunosupresión que les habría hecho vulnerables a los microorganismos patógenos oportunistas existentes en el medio y que, en condiciones normales, son combatidos por el sistema inmune. De esta forma, Ader y Cohen obtuvieron, antes de su aparición en Occidente, un modelo de laboratorio de uno de los mecanismos de actuación de la llamada "plaga del siglo XX": el SIDA.
Los experimentos de Ader y Cohen fueron replicados, obteniéndose siempre resultados similares: la simple asociación de la ingesta de sacarina y fármaco inmunosupresor confirió a la solución de sacarina la propiedad de provocar una respuesta inmunosupresora.
El fenómeno de inmunosupresión condicionada ha sido observado por otros autores en múltiples experimentos, demostrándose que los cambios de reactividad inmunológica producidos por condicionamiento pueden darse en ambos sentidos, es decir, tanto disminuyendo como intensificando la respuesta inmune.
Russell y colaboradores aportaron nuevos datos en favor de la capacidad de aprendizaje del sistema inmune al demostrar que la liberación de histamina (considerada como uno de los mecanismos autorreguladores de las respuestas de inflamación e inmunidad), puede producirse ante la presentación de un estímulo neutro que haya sido previamente asociado a una agresión inmunológica [Russell M. et al., Science, 225:733-734(1984)].
Smith y McDaniel [Smith, GR Jr and McDaniel, SM. Psychosom Med, 45:65-70 (1983)] estudiaron la posibilidad de que puedan atenuarse por condicionamiento (o aprendizaje), en humanos, las respuestas inflamatorias mediadas por los linfocitos T. Smith y McDaniel trabajaron con un grupo de 7 voluntarios, que se sometieron seis veces a la prueba de la tuberculina (una sustancia que produce una respuesta inflamatoria al ponerse en contacto con la piel) a intervalos mensuales. En las cinco primeras sesiones, una enfermera, que desconocía el protocolo experimental, efectuó siempre la misma operación: uno de los brazos de cada individuo (siempre el mismo) era tratado con una sustancia procedente de un vial de color verde (tuberculina) mientras que el otro se trataba con una sustancia procedente de un vial de color rojo (placebo). En la sexta sesión, el contenido de los viales fue invertido sin conocimiento de la enfermera, de forma que la tuberculina fue aplicada al brazo que anteriormente recibía el placebo y viceversa. El tratamiento con placebo (solución salina), no produjo inflamación, -cosa que también hubiera podido esperarse-, pero el brazo que recibió la tuberculina, y que antes recibía placebo, experimentó una respuesta inflamatoria mucho menor de lo normal (es decir, muy inferior al nivel de respuesta registrado en las sesiones precedentes).
Kiecolt-Glaser y sus colaboradores publicaron en 1985 [Kiecolt-Glaser et al., Health Psychol, 4:25-41 (1985)] los resultados de un experimento en el cual pudieron mejorar, mediante intervención psicológica, las funciones del sistema inmune de un grupo de ancianos. Asignaron, al azar, a 45 residentes de varias instituciones geriátricas a uno de estos tres tratamientos:
1.- Adiestramiento en relajación progresiva
2.- Contacto social
3.- Ninguna intervención
A los tres grupos se les extrajo sangre antes del tratamiento, al finalizar el mes de tratamiento, y un mes después de haber finalizado el mismo. Los resultados del experimento mostraron un significativo aumento de la actividad de los células K citotóxicas ("Killers") en los individuos del primer grupo al terminar el mes de tratamiento, en tanto que no se apreciaron cambios significativos en los componentes de los otros dos grupos. En el primer grupo, después de un mes sin practicar los ejercicios de relajación, la actividad de las células K volvió a su nivel basal.
Son muchos más los experimentos que, junto con un sinfín de observaciones (aparición de enfermedades inmunes asociadas a enfermedades mentales, mayor incidencia de enfermedades en personas que padecen estrés o depresiones, etc.), han llegado a demostrar que, tal y como propugna la Psiconeuroinmunología, todas las enfermedades son el resultado de la interacción entre múltiples factores, que dependen tanto del agente agresor (bacteria, virus, agente carcinógeno), como del organismo agredido (genéticos, endocrinos, nerviosos, inmunológicos, emocionales y comportamentales). Todos estos datos, y en particular el experimento de Kiecolt-Glaser y colaboradores, abren nuevos caminos en Medicina clínica, al ofrecer la posibilidad de poder usar el tratamiento psicológico como apoyo al tratamiento farmacológico, o incluso como tratamiento preventivo de la enfermedad.
Por supuesto, esta idea no es nueva. Hipócrates afirmaba que las enfermedades son consecuencia de un desequilibrio de los "humores internos", que puede ser restablecido con buena alimentación y con reposo del cuerpo y del espíritu. Pasteur, que creía en el origen microbiano de las enfermedades, pasó media vida discutiendo con Claude Bernard (que defendía la importancia del equilibrio del medio interno) acerca de este asunto para, en su lecho de muerte, darle la razón: "Bernard tiene razón. La semilla no es nada; el terreno lo es todo". Sin tener que recurrir a científicos ni a profesionales de la Medicina, las ideas en que se basa la Psiconeuroinmunología pueden encontrarse incluso en el saber popular. Como muestra, valgan la madre que insta al niño a tomarse la leche para "estar fuerte y no coger enfermedades", o el chiste en el que el médico le dice al paciente: "Sus achaques no tienen importancia; procure tener dinero y verá cómo se le pasa todo". En el primer ejemplo, se trata de fortaleza física frente a la enfermedad; en el segundo, de fortaleza psíquica o anímica.
La historia de la Psiconeuroinmunología no es tan corta como, en un principio, podríamos sospechar. Ya en los años veinte, los investigadores soviéticos Metalnikov y Chorine, habían empezado a trabajar en el condicionamiento de respuestas inmunológicas. Sin embargo, esta ciencia no comenzó a ser conocida hasta los trabajos de Ader y Cohen, en la década de los setenta, y la publicación de una monografía sobre el tema por parte de Ader, en 1981 [Ader, R., Psychoneuroimmunology, New York Academic Press (1981)].
En su primer experimento, publicado en 1975 [Ader, R. and Cohen, N. , Psychosom Med, 37(4):333-340 (1975)], Ader y Cohen, que estaban estudiando los efectos producidos por la variación del volumen de una solución de sacarina en la adquisición y extinción de una aversión gustatoria condicionada, inyectaban intraperitonealmente ciclofosfamida, -un estimulador aversivo incondicionado-, 30 minutos después de que las ratas ingirieran 1, 5, ó 10 ml. de solución de sacarina. La magnitud de la respuesta condicionada, y su resistencia a la extinción, fueron directamente proporcionales al volumen de solución edulcorada consumida, por la asociación "sacarina-ciclofosfamida". De forma imprevista, algunos de los animales condicionados murieron en el transcurso de las pruebas de extinción, en las cuales se suministraba a los animales sacarina sin inyectarles ciclofosfamida. La importancia de esta observación se puso de manifiesto al averiguarse que la ciclofosfamida posee propiedades inmunosupresoras, lo que sugirió que, durante las pruebas de extinción, los animales habían reaccionado con inmunosupresión condicionada al serles suministrada la sacarina; inmunosupresión que les habría hecho vulnerables a los microorganismos patógenos oportunistas existentes en el medio y que, en condiciones normales, son combatidos por el sistema inmune. De esta forma, Ader y Cohen obtuvieron, antes de su aparición en Occidente, un modelo de laboratorio de uno de los mecanismos de actuación de la llamada "plaga del siglo XX": el SIDA.
Los experimentos de Ader y Cohen fueron replicados, obteniéndose siempre resultados similares: la simple asociación de la ingesta de sacarina y fármaco inmunosupresor confirió a la solución de sacarina la propiedad de provocar una respuesta inmunosupresora.
El fenómeno de inmunosupresión condicionada ha sido observado por otros autores en múltiples experimentos, demostrándose que los cambios de reactividad inmunológica producidos por condicionamiento pueden darse en ambos sentidos, es decir, tanto disminuyendo como intensificando la respuesta inmune.
Russell y colaboradores aportaron nuevos datos en favor de la capacidad de aprendizaje del sistema inmune al demostrar que la liberación de histamina (considerada como uno de los mecanismos autorreguladores de las respuestas de inflamación e inmunidad), puede producirse ante la presentación de un estímulo neutro que haya sido previamente asociado a una agresión inmunológica [Russell M. et al., Science, 225:733-734(1984)].
Smith y McDaniel [Smith, GR Jr and McDaniel, SM. Psychosom Med, 45:65-70 (1983)] estudiaron la posibilidad de que puedan atenuarse por condicionamiento (o aprendizaje), en humanos, las respuestas inflamatorias mediadas por los linfocitos T. Smith y McDaniel trabajaron con un grupo de 7 voluntarios, que se sometieron seis veces a la prueba de la tuberculina (una sustancia que produce una respuesta inflamatoria al ponerse en contacto con la piel) a intervalos mensuales. En las cinco primeras sesiones, una enfermera, que desconocía el protocolo experimental, efectuó siempre la misma operación: uno de los brazos de cada individuo (siempre el mismo) era tratado con una sustancia procedente de un vial de color verde (tuberculina) mientras que el otro se trataba con una sustancia procedente de un vial de color rojo (placebo). En la sexta sesión, el contenido de los viales fue invertido sin conocimiento de la enfermera, de forma que la tuberculina fue aplicada al brazo que anteriormente recibía el placebo y viceversa. El tratamiento con placebo (solución salina), no produjo inflamación, -cosa que también hubiera podido esperarse-, pero el brazo que recibió la tuberculina, y que antes recibía placebo, experimentó una respuesta inflamatoria mucho menor de lo normal (es decir, muy inferior al nivel de respuesta registrado en las sesiones precedentes).
Kiecolt-Glaser y sus colaboradores publicaron en 1985 [Kiecolt-Glaser et al., Health Psychol, 4:25-41 (1985)] los resultados de un experimento en el cual pudieron mejorar, mediante intervención psicológica, las funciones del sistema inmune de un grupo de ancianos. Asignaron, al azar, a 45 residentes de varias instituciones geriátricas a uno de estos tres tratamientos:
1.- Adiestramiento en relajación progresiva
2.- Contacto social
3.- Ninguna intervención
A los tres grupos se les extrajo sangre antes del tratamiento, al finalizar el mes de tratamiento, y un mes después de haber finalizado el mismo. Los resultados del experimento mostraron un significativo aumento de la actividad de los células K citotóxicas ("Killers") en los individuos del primer grupo al terminar el mes de tratamiento, en tanto que no se apreciaron cambios significativos en los componentes de los otros dos grupos. En el primer grupo, después de un mes sin practicar los ejercicios de relajación, la actividad de las células K volvió a su nivel basal.
Son muchos más los experimentos que, junto con un sinfín de observaciones (aparición de enfermedades inmunes asociadas a enfermedades mentales, mayor incidencia de enfermedades en personas que padecen estrés o depresiones, etc.), han llegado a demostrar que, tal y como propugna la Psiconeuroinmunología, todas las enfermedades son el resultado de la interacción entre múltiples factores, que dependen tanto del agente agresor (bacteria, virus, agente carcinógeno), como del organismo agredido (genéticos, endocrinos, nerviosos, inmunológicos, emocionales y comportamentales). Todos estos datos, y en particular el experimento de Kiecolt-Glaser y colaboradores, abren nuevos caminos en Medicina clínica, al ofrecer la posibilidad de poder usar el tratamiento psicológico como apoyo al tratamiento farmacológico, o incluso como tratamiento preventivo de la enfermedad.
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