Epidemiología Molecular de Enfermedades Infecciosas

Defensa inmune contra bacterias intracelulares

 BACTERIAS INTRACELULARES.

Características generales:

· Afectan a especies específicas. El patógeno esta adaptado para coexistir con el huésped enfermo.

· Vías de entrada:

o Mordiscos de insectos Ritketsia.

o Mucosa respiratoria M tuberculosis y Legionella pneumophilla.

o Mucosa intestinal Salmonella entérica y Listeria monocytogenes.

o Incubación suele ser larga.

· La infección persiste frente a la respuesta inmune. Tienen capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos. Las infecciones que suelen causar son crónicas gracias a mecanismos de escape que han desarrollado y a la protección que les supone su localización intracelular. La ausencia de producción de toxinas justifica la falta de sintomatología por su presencia.

· Son poco toxicas las células infectadas sobreviven. Sistema inmune puede abortar infección antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crónicas por un equilibrio entre la proliferación del patógeno y su eliminación.

· La patogénesis es fuertemente dependiente de la respuesta inmune. La enfermedad la causa la interacción del sistema inmune y el patógeno. Estas infecciones estimulan hipersensibilidad de tipo retardado por linfocitos T y macrófagos. Provocan reacciones tisulares granulomatosas, su ruptura provoca la diseminación de las bacterias.

· Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagocitosis. Las bacterias intracelulares resisten la maquinaria de muerte intracelular, permaneciendo vivas en su interior, protegiéndose de la acción extracelular de los Ac y complemento.

· Incubación larga y enfermedad persistente. La infección potencialmente puede producir daños acumulativos y más severos en estadios tardíos

Existen dos grupos de bacterias intracelulares: facultativas y obligadas.

– Las bacterias intracelulares facultativas pueden vivir tanto en el medio intra como extracelular. Suelen preferir las células de la estirpe macrofágica como célula huésped, ya que aprovechan la capacidad de fagocitosis para penetrar en ellas. Ej: Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Legionella, Listeria, Francisella infectan fagocitos mononucleares pero también otras células

– Las bacterias intracelulares obligadas necesitan del medio interno celular para sobrevivir y multiplicarse. No sobreviven fuera de células y prefieren fagocitos no profesionales como las células endoteliales. Tienen moléculas de invasión que les facilitan entrar en fagocitos no profesionales en los que es más fácil sobrevivir. Ej: Rickettsia y Chlamidiae.

3.2.1. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES.

• Inmunidad natural: Fagocitosis por neutrófilos y macrófagos. Algunas resisten degradación por macrófagos.

• Su eliminación depende de mecanismos de inmunidad celular dependiente de células T

• Detectadas por células T que reconocen antígenos presentados en MHC II a células T CD4 que activan fagocitos y en MHC I y CD1 a CTL CD8+ y células T dobles negativas gamma/delta.

• Respuestas de TCD4 y macrófagos son muy importantes, también respuestas de CTL tanto de tipo alfa/beta como gamma/delta.

3.2.2. CINÉTICA DE LA RESPUESTA.

Estadio inicial:

• Atracción de fagocitos a lugares de replicación bacteriana por citocinas proinflamatorias y citocinas fagocitosis y muerte intracelular.

• Activan a las células NK y estas estimulan la producción de IL-12 (en células dendríticas y macrófagos)

• Monocitos se diferencian en células dendríticas y producen IL-12.

Estadio intermedio:

• Intervienen NK, NKT y células T gamma/delta que producen IFNg. Activan al macrófago para que destruya las bacterias fagocitadas.

• Lisis de las células infectadas por linfocitos T CD8+ citotóxicos tanto ab (péptidos) como gd (lipo-polisacaridos) KO de perforina es susceptible a Listeria.

Estadio tardío:

• Células T convencionales antígeno especificas expandidas estimulan formación de granulomas que controlan.

• Estos clones expandidos son responsables de la memoria inmune.

3.2.3. EFECTOS PERJUDICIALES DE LA RESPUESTA INMUNE

• La persistencia de la infección produce una estimulación antigénica crónica y activación de células T y macrófagos.

• Los macrófagos activados producen daño tisular e hipersensibilidad retardada.

• Cuando el patógeno intracelular o sus constituyentes no son totalmente eliminados se forman GRANULOMAS.

• Formación de granulomas localiza la infección, evita la diseminación, produce necrosis y fibrosis, y alteración funcional.

Diferentes patrones de respuesta inmune producen distintas manifestaciones clínicas

• Respuesta Th2 (IL-4) como en la lepra lepromatosa

• Títulos elevados de anticuerpos específicos

• Respuesta celular débil

• Proliferación bacteriana descontrolada en los macrófagos

• Lesiones destructivas en piel

• Respuesta Th1 (IFNg) como en la lepra tuberculoide

• Intensa respuesta celular

• Niveles bajos de anticuerpos

• Granulomas alrededor de los nervios

• Menor número de bacterias

• Neuropatía periférica

• Menos destrucción tisular

3.2.4. ACTIVACIÓN POR PRODUCTOS MICROBIANOS (acción adyuvante de las bacterias).

Los productos mejor caracterizados son:

– Pepetido fMet-Leu-Phe y péptidos afines.

– Muramildipeptidos (MDP) derivado de las micobacterias.

– Endotoxina (LPS) de Gram negativos.

– Threolasa dimicolato (TDM) de las micobacterias (glucolípido).

– Derivados poliméricos de H de C como los beta-glicanos, mureina y cápsulas.

– Arabinogalactano y glucolípidos de las micobacterias.

Los macrófagos secretan citocinas y quimioquinas en respuesta a los productos bacterianos.

3.2.5. ACTIVACIÓN MEDIADA POR LINFOCINAS.

a) L. monocytogenes experimenta una rápida destrucción por los niveles basales de los mecanismos oxígeno-dependientes de monocitos y PMN. La atracción al lugar de la infección, es el mecanismo más importante.

b) M. tuberculosis necesita, para su destrucción, de fagocitos activados por IFN-gamma. El IFN-gamma favorece los mecanismos independientes y dependientes del oxígeno. Estimula mucho más a los macrófagos que a los monocitos frente a M. tuberculosis.

El IFN-gamma en humanos hace que se exprese la enzima 1-hidrolasa que activa la Vit D3 a 1,25-dihidroxicolcalciferol que activa los mecanismos microbianos de macrófagos. El IFN-gamma en los macrófagos de ratones activa la vía del NO (se cree que a nivel del SNC humano también activa la vía del NO).

3.2.6. MECANISMOS BACTERIANOS PARA EVITAR LA DESTRUCCIÓN MEDIADA POR LA FAGOCITOSIS.

a) Secreción de sustancias repelentes o toxinas para los fagocitos: inhiben la quimiotaxis.

b) Cápsulas o cubiertas externas: inhiben la unión al fagocito.

c) Secretan moléculas que inhiben la unión a lisosomas como las micobacterias: secretan amoniaco y suben el pH de la vesícula de endocitosis.

d) Cubiertas externas altamente resistentes como la de M. leprae: se rodea de un glucolípido fenólico que elimina radicales libres.

e) Las micobacterias secretan un lipoarabinomano que bloquea la capacidad de los macrófagos para responder al IFN-gamma.

f) Diversos gérmenes escapan del fagosoma y se multiplican en el citoplasma (M. leprae).

g) Las células infectadas pueden perder su capacidad de presentar los Ag.

h) El microorganismo puede destruir el fagocito (M. tuberculosis).

i) Inhibición de la explosión oxidativa por realizarse la fagocitosis por una vía independiente de IgG.

3.2.7. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CÉLULAS NO FAGOCÍTICAS.

a) CONTACTO DIRECTO. Las bacterias Gram (-) pueden ser destruidas por las NK y LTc, al actuar sobre la bicapa lipídica.

b) DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS INFECTADAS MEDIANTE LTc. Las micobacterias que medran dentro de los fagocitos, son liberadas para que así se pongan en contacto con otros mecanismos de destrucción.

c) CÉLULAS T (gamma/delta). Proliferan en respuesta a Ag bacterianos. Son citotóxicas sobre células infectadas.

d) ACTIVACIÓN DE LOS MECANISMOS PROTECTORES EN LAS CÉLULAS HÍSTICAS. La activación de los fibroblastos por el IFN-gamma puede inhibir el crecimiento de parásitos intracelulares (micobacterias, Shigella, Salmonella, Rhickettsia, Chlamydia).

Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares

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Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos al presentar una pared cérea que impide su acción. Así, ellas bacterias pueden sobrevivir y permanecer en el interior de dichas celulas, especialmente de macrófagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria monocitogena pertenecen a esta categoría de bacterias intracelulares.
Como es de esperar, los mecanismos inespecíficos de defensa, fagocitosis y complemento y la respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la eliminación de estos microorganismos. La respuesta T o celular en sus versiones citotóxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las encargadas de combatir a las bacterias intracelulares. Sin embargo en muchas ocasiones estas respuestas producen gran daño al organismo.
Los antígenos protéicos bacterianos son presentados a linfocitos T CD4+ en MHC II de macrófagos (1) y a linfocitos T CD8+ en MHC I de células nucleadas infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se ativan y luego de proliferar, secretan citoquinas especialmente interferón gamma (IFNþ). Estas citoquinas atraen y activan macrófagos estimulando su poder fagocítico y microbicida. También contribuyen a estimular la producción de anticuerpos. Esta respuesta se manifiesta como una inflamación productiva difusa y puede erradicar completamente a los agentes infecciosos. Sin embargo, cuando las bacterias persisten debido a su resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas atraen más macrófagos originando granulomas (3) que intentan localizar la infección impidiendo su diseminación. Los granulomas están constituidos de células gigantes multinucleadas (4) que contienen micobacterias en su interior, rodeadas de células epitelioideas (5), linfocitos y fibroblastos. Las células gigantes se forman por fusión y multiplicación de macrófagos y las células epitelioideas son macrófagos atípicos. El portador de estas estructuras suele desarrollar hipersensibilidad retardada que se manifiesta como una respuesta más vigorosa que conduce a necrosis y fibrosis del granuloma. De esta manera, la respuesta del huésped es la principal causa de daño tisular y efectos sistémicos propios de la enfermedad.
El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotóxicos no está claro. Se ha postulado que lisan células infectadas que están permanentemente presentando antígenos.