Epidemiología Molecular de Enfermedades Infecciosas

Crecimiento y división celular

Las células se reproducen duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos. Para la mayoría de los constituyentes de la célula, la replicación no requiere un control exacto. Es suficiente que el número de copias se duplique aproximadamente en cada ciclo y que la célula parenteral en división reparta estas copias en partes aproximadamente iguales entre cada célula hija. La excepción es el DNA, que siempre debe duplicarse exactamente y se ha de dividir de forma precisa entre las dos células hijas.

Tipos de ciclos paralelos:

CICLO	CARACTERÍSTICAS
Cromosómico	Se alterna la SÍNTESIS de DNA, el DNA nuclear se duplica, con la MITOSIS; las copias duplicadas del genoma se separan.
Citoplasmático	Se alterna el CRECIMIENTO celular, en el cual los otros componentes de la célula duplican su cantidad, con la CITOCINESIS; las copias duplicadas se separan.

A. PASOS DEL CICLO CELULAR Y SUS CONEXIONES.

1. DEFINICIONES.

a) FASE M: Fase M o división celular (mitosis o cariocinesis o división del núcleo y citocinesis o división del citoplasma).

– MITOSIS: fase en la que el contenido del núcleo se condensa dando lugar a cromosomas visibles, a través de una serie orquestada de movimientos, se separan en dos grupos iguales. Hay una división del NÚCLEO.

– CITOCINESIS: la célula se divide en dos células hijas, cada una de las cuales recibe uno de los dos grupos de cromosomas. Hay una división del citoplasma.

b) INTERFASE: Periodo de tiempo entre dos mitosis sucesivas durante el cual la célula se limita a aumentar lentamente su volumen. La célula se prepara para la división. La actividad metabólica es muy alta y la célula aumenta de tamaño y duplica el material genético. Periodos o fases de la interfase:

• Fase G1 (Fase G₀)

• Fase S

• Fase G2

2. FASES DEL CICLO CELULAR.

TIEMPO DE GENERACIÓN es la duración del ciclo vital de la célula o ciclo celular. Se puede dividir en cuatro períodos: G1, S, G2 Y M.

PERÍODO	CARACTERÍSTICAS
G1 (6-12h)	• Es el período de tiempo que sigue a una división celular, previa a la síntesis del DNA.• Es la primera fase de crecimiento. Dura hasta la entrada en la fase S (síntesis de ADN)• Hay una intensa actividad biosintética.• Se sintetizan ARN (transcripción) y proteínas (traducción) para que la célula aumente de tamaño.• En las células que no entran en mitosis, esta fase es permanente y se llama G0 (estado de reposo o quiescencia). Sería una fase G1 permanente • G0 es un estado propio de células diferenciadas, que entran en quiscencia o que van a morir (apoptosis). • El principal punto de control se denomina punto de restricción y decide si la célula entra en fase S o no. Sería el periodo de transición entre las fases G1 y S Durante la fase G1 la célula comprueba las condiciones externas e internas y decide si continuar con el ciclo celular o no. Enmetazoos (animales), el avance del ciclo celular está condicionado por: • Señales externas: adhesión, factores tróficos o mitógenos que emiten otras células del organismo. • Señales internas: Son aquellas que informan del estado de salud de la célula, como una correcta dotación de elementos celulares tras la división, una segregación correcta de los cromosomas, etcétera. Si todas estas señales son propicias la célula crecerá en tamaño y se preparará para entrar en la fase S.
S (6-8h)	• Comienza cuando se inicia la síntesis de DNA y termina cuando el contenido de DNA del núcleo se ha duplicado y los cromosomas se han replicado (cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas idénticas).• Una vez doblado su tamaño se inicia laduplicación del ADN, la síntesis de histonas y la duplicación de los centrosomas (en células animales)• Aparecen loscromosomas con dos cromátidas cada uno, unidas por el centrómero.• Desde este momento hasta que finaliza la mitosis (fase M), la célula tiene el doble de ADN.• Durante esta fase se expresan algunos genes (histonas) necesarios para este proceso. • Este período se puede detectar con ayuda de timidina tritiada.
G2 (3-4h)	• Espacio de tiempo entre la fase S y la mitosis (la célula tiene 4n). Durante esta fase la célula se prepara para la excisión de en dos células hijas.• Es la segunda fase de crecimiento, hay un ligero aumento de tamaño.• Se sintetizan proteínas necesarias para la inminente división celular.• Acaba con el inicio de la condensación de los cromosomas (los cromosomas se hacen visibles) y la entrada en mitosis.• Durante esta etapa, sin embargo, se comprueba si ha habido errores durante la replicación del ADN y si se ha producido su duplicación completa. Si éstos defectos son detectados la célula no entrará en fase M y el ciclo celular se detendrá hasta que los daños sean reparados o el ADN sea completamente copiado. • Por tanto, existe un punto de control en esta fase.
M (1-2h)	• Incluye la mitosis (división del núcleo o cariocinesis) y la citocineisis (división del citoplasma).• El material genético y citoplasmático se distribuye equitativamente entre las células hijas.• Los cromosomas replicados se condensan y son fácilmente visibles.• La envoltura nuclear se desintegra.• Las cromátidas hermanas se separan. • Se forman dos nuevos núcleos. • El citoplasma se separa formando dos nuevas células hijas (citocinesis).
G0	Fase de reposo en lo que se refiere a división celular. La célula se sale del ciclo mitótico durante la fase G1 y puede permanecer un tiempo indefinido.

Dentro de los eucariotas, tenemos tres tipos de tejidos según el ciclo celular:

– Tejido embrionario: división rápida y sincrónica, no tienen G1 y/o G2.

– Tejido epitelial: después de la mitosis, se entra en G1 directamente, sin pasar por G0.

– Tejido neuronal: las células se dividen un número de veces y después pasan a G0, que se mantiene hasta la muerte de la célula.

3. CONTROL DEL CICLO CELULAR.

En el control del ciclo celular intervienen distintos factores:

• Regulación enzimática: el principal punto de control es el paso de G1 a S (punto de restricción).

• Factores de crecimiento: activan genes cuyos productos están implicados en la proliferación celular. Entre ellos los protooncogenes, inducen el paso de células en reposo a fase S (duplicación del ADN). Son genes celulares normales que pueden experimentar cambios en su secuencia o en sus mecanismos de regulación y convertirse en oncogenes (genes implicados en el desarrollo tumoral).

• Otros factores como el tamaño celular, contacto con otras células, temperatura, edad, que influyen en la duración del ciclo celular.

La existencia de puntos de control es clave. Permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la célula está correctamente preparada mediante una triple comprobación de que se han dado las condiciones necesarias para iniciar una nueva fase. Además, los puntos de control sirven de freno durante el ciclo, asegurando que una fase no se inicia antes de que la anterior haya finalizado, y permiten el control del ciclo por señales externas.

PUNTO DE CONTROL	FASE	CONTROLA	CARACTERÍSTICAS
R	G1	Inicio de la síntesis de DNA	La célula comprueba que ha generado la masa necesaria para seguir hacia adelante y sintetizar DNA y, también, que las condiciones ambientales son favorables: presencia de nutrientes, sales y temperatura adecuada, y de factores que induzcan crecimiento actuando sobre receptores en la membrana celular. Es el punto de control y decisión más importante.
G2-M	G2	Entrada en mitosis	La célula debe comprobar que se ha duplicado la masa de modo que pueda dar lugar a dos células hijas, que ha completado la replicación del DNA, y sólo lo ha hecho una vez, y que las condiciones ambientales son favorables.
M	M	Final de división celular	Sólo permite seguir adelante si todos los cromosomas están alineados sobre el huso correctamente.

Se cree que hay tres tipos de factores que regulan este proceso:

FACTOR	CARACTERÍSTICAS
Factor activador de la fase S	Se encuentra en el citoplasma de las células en fase S, activa la síntesis de DNA
Factor de retraso de la fase M	Es dependiente de DNA y posiblemente idéntico al activador de la fase S, que inhibe la producción del factor promotor de la fase de M.
Factor promotor de la fase M (MPF)	Presente en el citoplasma de las células en fase M, activa la condensación de cromosomas y la entrada en mitosis. El MPF es la proteína p34, que es una quinasa.

4. ÍNDICE MITÓTICO es el porcentaje de células de una población que se encuentra en división mitótica. Para conocer el número de células en mitosis podemos usar un marcaje con:

– Timidina tritiada que solo captan las células en fase S, que más tarde van a pasar a fase M (medir la radiación beta)

– Fluorocromo que se una al DNA: la fluorescencia se mide por citometría de flujo, las células en fase S tendrán el doble de fluorescencia que las otras.

B. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

1. CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS CONTROLAN EL CICLO CELULAR.

La maquinaria básica del ciclo celular está constituida por PK capaces de fosforilar a otras proteínas mediante la transferencia de grupos fosfato a aminoácidos específicos, provocando un cambio de actividad en la proteína fosforilada. Cada PK puede fosforilar un cierto número de proteínas sustrato, y por ello, producir un amplio rango de respuestas simultáneas. La eliminación del grupo fosfato, que revierte el efecto de la fosforilación, se lleva a cabo por enzimas fosfatasas.

Las quinasas que coordinan los complejos procesos de control del ciclo celular se denominan quinasas dependientes de ciclinas o CDKs porque su actividad está regulada por la asociación reversibles a ciclinas. Las oscilaciones en las concentraciones de ciclinas son críticas, existiendo un ciclo de síntesis y degradación durante cada ciclo de división. Además, las CDKs pueden ser reguladas al ser fosforiladas por otras quinasas.

Durante las distintas fases del ciclo celular se forman y destruyen diferentes complejos activados de ciclinas y CDKs, cuya actividad, fosforilando determinadas proteínas, dirige el avance del ciclo celular. El control se ejerce a distintos niveles, sobre la transcripción de los genes de las ciclinas, su degradación y sobre la modificación de las CDKs por fosforilización e inhibición de su actividad.

2. TIPOS DE CICLINAS.

CICLINAS	TIPOS	REGULAN	MECANISMO
Ciclinas G1	Ciclinas D y E	Regulan el punto de restricción R	Se unen a CDKs durante G1 y son necesarias para el inicio de la fase S. Tienen una vida media corta y sus niveles se regulan por transcripción.
Ciclinas mitóticas	Ciclinas A y B	Regulan el punto G2-M	Se unen a CDKs durante G2 siendo esenciales para la entrada en mitosis. Son estables durante la interfase, pero son degradadas rápida y específica-mente durante la mitosis.

3. REGULACIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINAS-CDK. Existe un mecanismo de regulación de los complejos ciclina-CDK que juega un papel crucial: la unión de proteínas que inhiben directamente la actividad quinasa, llamadas CDIs o inhibidores de complejos ciclinas-CDK. Estas proteínas funcionan como supresoras de la división celular, y por lo tanto de tumores.

C. LA TRANSMISIÓN DE LA SEÑAL MITOGÉNICA AL NÚCLEO CELULAR.

1. SEÑALES QUE ESTIMULAN LA PROLIFERACIÓN CELULAR.

La proliferación está regulada por proteínas presentes en el suero que son activas a concentraciones muy bajas (en el orden de nanomolar), que reciben el nombre de factores de crecimiento. También regulan la diferenciación o adquisición de un fenotipo diferenciado y toda una serie de respuestas celulares como la movilidad, adhesividad, transmisión del impulso nervioso, etc.

Las células normales proliferan en respuesta a señales que estimulan su ciclo celular. Por el contrario, las células cancerosas han perdido la restricción al crecimiento, necesitando concentraciones menores de factores de crecimiento, o siendo totalmente independientes de ellos, lo que las confiere una ventaja para proliferar respecto a las células normales. En otras ocasiones, las células cancerosas estimulan la síntesis de factores de crecimiento por células vecinas, o incluso las producen ellas mismas.

Los factores de crecimiento actúan mediante su unión, reversible y con alta afinidad, a receptores específicos presentes en la membrana citoplasmática celular. Como consecuencia de esa unión se inducen una serie de procesos bioquímicos conocidos genéricamente como transducción de la señal mitogénica. Dicha señal llega finalmente al núcleo, donde se produce la modulación del ciclo de división celular. Además de los factores de crecimiento, existen otros mecanismos reguladores del crecimiento o proliferación celular, como son los contactos célula-célula y célula-matriz extracelular, que, por diferentes procesos suele inhibir la proliferación celular.

El factor de crecimiento mejor conocido es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y se forma en grandes cantidades cuando se produce una herida, para potenciar el crecimiento de los fibroblastos del tejido conectivo adyacente y favorecer así una rápida cicatrización. Además, aumenta la proliferación de las células endoteliales y las células gliales. El PDGF es una proteína compuesta por dos cadenas: A y B, que pueden formar homo o heterodímeros.

MECANISMO	CARACTERÍSTICAS
ENDOCRINO	El factor es producido por unas células del organismo y actúan sobre otras que están distantes
PARACRINO	El factor actúa en células adyacentes a la secretora
AUTOCRINO	El factor estimula a la propia célula secretora
INTRACRINO	El factor actúa dentro de la célula, sobre receptores que hay en las vesículas del RE en la vía de transporte a la membrana
YUXTACRINO	El factor permanece anclado en la membrana de la célula que los sintetizan, desde donde pueden activar los receptores presentes en otras células con las que contacten

2. SEÑALES QUE INHIBEN EL CRECIMIENTO CELULAR.

Uno de los factores inhibidores mejor conocidos es el factor de crecimiento transformante (TGF-beta), que es en realidad una familia de factores con múltiples actividades reguladoras en el organismo. Es un factor estimulador del crecimiento en células mesenquimáticas e inhibidor en células epiteliales, linfoides y endoteliales, aparte de inducir la síntesis de proteínas de la matriz extracelular y tener la capacidad de atraer células (quimiotaxis).

Los interferones (IFNs) son una familia de proteínas producidas por leucocitos y fibroblastos que ejercen múltiples funciones: bloquean la multiplicación de virus, aumentan distintos tipos de respuestas inmunes e inhiben la proliferación celular.

3. RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO.

Los receptores de los factores de crecimiento son generalmente tirosin-quinasas. Tras la unión del factor de crecimiento, los receptores se asocian en la membrana formando dímeros, después se activan y por último se autofosforilan (transfosforilan). Esta autofosforilación activa los receptores, capacitándolos para fosforilar otras proteínas y transmitir así la información que inducirá el crecimiento celular.

TIPOS DE RECEPTORES CELULARES	Ejemplos de ligandos
Receptores con actividad tirosin-quinasa	PDGF, EGF
Receptores sin actividad tirosin-quinasa· Con actividad serin/treonin-quinasa· Asociados a tirosin-quinasas· Con actividad fosfotirosin-fosfatasa· Asociados a proteínas G heterotriméricas	TGF-betaCitoquinas (IFNs)Proteínas de la matriz Hormonas (catecolaminas)

La alteración de todos los tipos de receptores para factores de crecimiento puede dar lugar al crecimiento descontrolado de las células. Esto puede ocurrir porque se produzcan receptores anormales que están permanentemente activados.

El paso siguiente a la autofosforilización del receptor es la unión de diversas proteínas adaptadoras a los residuos de tirosinas que han sido fosforilados en el receptor, y después son fosforiladas por el receptor. Algunas de estas proteínas adaptadoras son enzimas que se activan tras unirse al receptor, y otras no los son, pero pueden asociarse a otras proteínas que si lo son. De estos dos modos se consigue la amplificación y diversificación de la señal desde el receptor que, por distintas vías bioquímicas acabará causando la división celular.

4. CONTROL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA POR FACTORES EXTERNOS.

Los agentes que causan lesiones en el DNA, y en general, estrés celular (compuestos químicos alquilantes, luz ultravioleta o citocinas como IL1 y el TNF-alfa) activan una vía análoga a la del PDGF.

FACTOR EXTERNO	MECANISMO
Estrés celular	La luz ultravioleta, actúan vía Src, asociada a membrana, que activa a una proteína G y posteriormente conduce a la activación de una cascada de kinasas. La kinasa JNC activada pasa al núcleo y fosforila y activa a la proteína Jun, que junto a Fos forma un importante factor de transcripción denominado AP-1. Jun y Fos son productos de sendos protoncogenes. El factor AP-1 actúa induciendo la expresión de genes cruciales para la proliferación celular y la adquisición de capacidad invasiva.Con las citocinas, los factores de transcripción se encuentran en el citoplasma en estado latente inactivo (como el NF-kB), y tras su activación se traslada al núcleo para regular la expresión de genes.
Factor de crecimiento.	El receptor une al ligando y se autofosforila, permitiendo la unión de una proteína adaptadora que va a unir a la proteína Ras (proteína G), produciéndose una cascada de kinasas que conducen a la activación de la kinasa Erk, la cual pasa al núcleo y activa la expresión de genes que regulan la proliferación y la diferenciación.

D. LA ADHESIÓN CELULAR.

Las células epiteliales, cuya transformación causa el 90% de los cánceres en el hombre, tienen como características esenciales la formación de estrechas uniones intercelulares y su asociación a la matriz extracelular. La formación y la preservación adecuada de estas uniones es imprescindible para el mantenimiento de la diferenciación de las células epiteliales y su desestabilización facilita la desdiferenciación y adquisición de la capacidad invasiva, con la consiguiente aparición de carcinomas. Varios componentes de las estructuras de unión intercelular parecen ser productos de genes supresores tumorales, y de modo opuesto, se ha demostrado que la mutación de varios protoncogenes desestabilizan dichas estructuras.

E. EL ENVEJECIMIENTO Y LA MUERTE CELULAR.

1. UN RELOJ CELULAR CUENTA EL NÚMERO DE DIVISIONES.

Las células tienen una capacidad intrínseca y finita de proliferar. In vivo, una célula se divide hasta que llega a un punto de diferenciación en que ha adquirido las características óptimas para desarrollar una función. El cese de la división supone un paso final de un proceso de senescencia o envejecimiento celular.

Sólo muy raramente una célula escapa a este proceso y se hace inmortal dividiéndose de modo indefinido. Para ello es necesario que acumule mutaciones en los oncogenes Rb y p53, y exprese la enzima telomerasa, ribonucleoproteína fetal que tiene como función extender los telómeros, evitando el acortamiento sucesivo de los cromosomas, e impedir la muerte celular.

Hoy se admite que la muerte celular es un fenómeno normal, que tiene una gran importancia en los procesos morfogenéticos y que acontecen en individuos sanos. Las células sanguíneas y epidérmicas están en continuo proceso de proliferación, diferenciación y muerte.

2. LA TOXICIDAD CONDUCE A LA MUERTE CELULAR POR NECROSIS.

• Se produce cuando la célula sufre un daño grave: daño mecánico, infección por virus, agentes químicos tóxicos, por acumulación de sustancias de desecho.

• No se puede mantener la integridad de la membrana plasmática y hay un escape de elementos citoplasmáticos, desnaturalización de las proteínas por autólisis o proveniente de enzimas líticas de leucocitos vecinos, ya que la necrosis atrae los componentes de la inflamación.

• Todos estos cambios condenan a la célula a perder su función específica, y quedan restos celulares que serán fagocitados por los macrófagos.

La célula se autodestruye y manifiesta variaciones morfológicas y bioquímicas. En la necrosis hay:

– Picnosis: cromatina compactada.

– Cariorrexis: rotura de la membrana nuclear y la cromatina forma acúmulos.

– Cariolisis: se pierde la basofilia nuclear y se produce la disolución de la cromatina.

– El citoplasma aparece vacuolizado y los orgánulos alterados.

– Afecta a las células vecinas y se forma un exudado que provoca la inflamación.

– Implica la disolución celular seguida de un colapso.

3. LA APOPTOSIS ES UNA MUERTE CELULAR PROGRAMADA.

Este tipo de muerte celular programada que implica la activación de mecanismos específicos. Las células reaccionan ante un estímulo (o ante su ausencia) decidiendo iniciar el proceso de muerte. La apoptosis representa la activación de una cascada de genes de la muerte específicos que, a su vez, inducen una particular vía de transducción de señales.

Es el tipo de muerte más frecuente. Se produce apoptosis de modo natural durante el desarrollo embrionario y postnatal temprano en múltiples tejidos para eliminar células superfluas en un lugar determinado. Afecta a células aisladas y suele mantener la integridad de los orgánulos. En un individuo adulto: para el recambio y renovación de tejidos, o la destrucción de las células que pueden presentar una amenaza para el organismo.

La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente. Es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas como deanimales pluricelulares. Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis.

Durante el ciclo celular, se produce apoptosis cuando el DNA que va a ser replicado presenta aberraciones. Solo las células cancerosas escapan a esta muerte y se dividen de forma incontrolada poniendo en peligro al organismo.

Se pueden distinguir arias fases:

1. La célula se arruga por pérdida de agua y se desprende de las células adyacentes. Los orgánulos pierden su estructura y la cromatina se condensa. La configuración nuclear es muy irregular y se forman fragmentos nucleares que conforman un patrón característico de degradación del DNA.

2-3. El núcleo se fragmenta y la célula queda reducida a cuerpos apoptóticos o fragmentos celulares (membrana que engloba a fragmentos del material nuclear y citoplasmático).

4. Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos o por células vecinas, sin que el contenido celular salga al exterior evitando la inflamación y daño tisular. No hay exudado inflamatorio.

Los diversos acontecimientos que tienen lugar en la fase de ejecución están mediados por diferentes enzimas:

– Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PPasa), que dirige en colaboración con la DNA-girasa la reparación del DNA., opera como un mediador de la PCD en respuesta a diferentes agentes terapéuticos.

– Familia de proteasas de relacionadas con la enzima convertidora de la IL1-beta (ICE). Son cistin-proteasas que actúan sobre la Poli (ADP-Ribosa) Polimerasa.

– Endonucleasa Ca/Mg dependiente: fragmentación del DNA.

En casos de daño considerable del DNA, la PPasa puede consumir el NAD celular interfiriendo con la síntesis de ATP; la depleción de ATP provoca la muerte celular.

Los inhibidores de la DNA topoisomerasa I (top I) y de la top II, inducen muerte celular dependiendo del genotipo celular. Por ejemplo, un expresión incrementada del oncogen c-myc se asocia a una susceptibilidad mayor a los inhibidores de la topo II; por el contrario, la expresión de bcl-2, confiere resistencia a la apoptosis, aumentando la probabilidad de generación de células cancerosas.

Hoy se cree que la acción antitumoral de muchos agentes quimioterápicos citotóxicos empleados en clínica se debe a su acción inductora de apoptosis, a su efecto letal directo sobre células en crecimiento activo como consecuencia de dañar su DNA.

4. LA TELOMERASA (TERT)

Los telómeros se van acortando en cada división celular. Esto provoca la pérdida de genes decisivos y por tanto la célula termina muriendo.

Algunas células, como las células madre, sintetizan la telomerasa, una enzima capaz de alargar los extremos de los cromosomas (telómeros)

Es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Se trata de una ribonucleoproteína que contiene en su molécula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pierden en cada división.

Células transformadas para expresar la TERT muestran un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones.

En la mayoría de las células eucariotas el ciclo celular consta de cuatro fases:
G1: fase de crecimiento.
S: duplicación del ADN.
G2: fase preparatoria de la mitosis.
M: fase de división o mitosis.
Las tres primeras se agrupan en la interfase. Después de la fase M, algunas células que se encuentran en la fase G1 no continúan el ciclo y entran en una fase llamada G0 o fase de quiescencia, donde pueden estar días, meses, años o de por vida.
La duración del ciclo celular varía dependiendo de los diferentes seres vivos y de los diferentes tipos celulares. Como por ejemplo, en las bacterias es de unos 20 minutos, en las levaduras de 2 a 3 horas, un fibroblasto en cultivo unas 20 horas y las células hepáticas una vez al año...
En la fase G1 la célula crece hasta alcanzar una masa crítica, necesaria para poder repartir material entre dos células. En esta fase hay un punto sin retorno, punto de restrinción o punto R que una vez sobrepasado, conduce irremisiblemente a la división.
En esta fase aumenta la cantidad de ARN, ya que hay gran síntesis de proteínas, se produce alta expresión de toda la maquinaria enzimática implicada en la duplicación del ADN, empieza la síntesis de histonas y se duplica el centriolo en el final de esta fase.
Fase S: se produce la duplicación del ADN y continúa la síntesis de histonas. Primero replicara el ADN rico en Guanina y Citosina y después el rico en Adenina y Timina.
Fase G2: es la más corta de la interfase. Es la fase preparatoria de la mitosis, en esta fase hay otro punto de control del ciclo celular que se conoce como punto G2 donde se controla si la célula es suficientemente grande y se todo el ADN está replicado.
En la fase M tiene lugar el reparto del material genético y la citocinesis que es la división del citoplasma.
En esta fase también hay un punto de control del ciclo celular llamado punto M, donde se comprueba la correcta alineación de los cromosomas en la placa metafásica, lo que permite a la célula iniciar la anafase y posterior citocinesis.

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1.- Control del ciclo celular.
El sistema de control del ciclo celular tiene que activar las enzimas y otras proteínas responsables de llevar a cabo cada uno de los procesos en el momento idóneo y después desactivarlos cuando el proceso termina.
Además, se tiene que asegurar que cada etapa del ciclo haya acabado antes de iniciarse la siguiente.
Las moléculas ancargadas de regular el ciclo son las ciclinas y las kinasas dependientes de ciclinas ( CdK).
La ciclina no tiene actividad enzimática, pero es un componente del factor promotor de la mitosis (MPF) y para ser activa necesita la CdK mitótica.
Así, la MPF es un complejo de proteínas que contiene dos subunidades: una subunidad reguladora ( la ciclina) y la otra es una subunidad catalítica (CdK mitótica).
Las proteínas CdK están reguladas por la acumulación y destrucción de ciclina, como por ejemplo la síntesis del componente ciclina, se inicia inmediatamente después de la división celular y continúa durante la interfase.
La ciclina se acumula, aumenta su concentración y facilita el comienzo de la mitosis. Su rápida caída posterior ayuda a iniciar la salida de la mitosis.
La disminución de la concentración de ciclina es el resultado de la rápida destrucción de la ciclina por el sistema proteolítico dependiente de ubiquitina.
La ubiquitina se une covalentemente a las ciclinas para su degradación en los proteosomas.
La ciclina aumenta gradualmente durante la interfase mentras que el MPF se activa bruscamente al final de la interfase de manera que aunque la ciclina es necesaria para la activación de la MPF, también es necesario otro proceso que es la fosforilación en uno o más lugares de la CdK del MPF y tiene que ser desfosforilado en otros lugares para adquirir la actividad enzimática.
La eliminación de los grupos fosfatos inibidores por una fosfatasa específica es el paso que activa a la kinasa al final de la interfase.
Una vez activado, el complejo ciclina-CdK, pode activar más complejos ciclina-CdK.
Esta retroalimentación positiva produce un incremento explosivo en la actividad de la MPF-quinasa lo que hace entrar a la célula en la fase M.
Existen muchas variedades de la ciclinas y de CdK, diferentes complejos ciclina-CdK desencadenan diferentes pasos del ciclo celular.
En la fase G1 otras ciclinas llamadas ciclinas de la fase S, se unen a moléculas de CdK provocando la entrada en la fase S.
Otras ciclinas llamadas ciclinas G1, actúan antes en la fase G1, uniéndose la moléculas CdK colaborando en el inicio de la formación y activación de los complejos ciclina CdK de la fase S.
El aumento en la concentración de cada ciclina ayuda a activar a su CdK acompañante, mientras que la caída rápida hace que la CdK recupere su estado inactivo.
Así, la acumulación de una ciclina incluso un nivel crítico es uno de los sistemas de control del ciclo para medir los intervalos de tiempo entre una etapa del ciclo y la siguiente.
Como ocurre con la MPF-quinasa, cada una de las diferentes CdK, tienen que ser fosforiladas y desfosforiladas de forma idónea para poder actuar.
El ciclo celular puede ser detenido en G1 por proteínas inibidoras de las CdK. Estas proteínas bloquean el ensamblaje o actividad de uno o varios complejos ciclina-CdK.
Si el ADN está dañado, el ciclo celular se detiene en G1 con el que se asegura que la célula no replica ADN dañado.
El ADN dañado causa un aumento en la concentración y en la actividad de una proteína reguladora de genes llamada p53. Cuando es activada, la proteína p53 estimula la transcripción de un gen que codifica una proteína inibidora de CdK llamada p21. Esta p21 se une a los complejos ciclina-CdK de la fase S bloqueando su acción, esto proporciona tiempo para que la célula repare el ADN antes de replicarse.
Parece una regla general que las células de mamíferos solo proliferan si son estimuladas mediante señales de otras células. Si se les priva de estas señales al ciclo celular, en un punto de control G1 la célula entra en estado G0 en el que el sistema de control del ciclo celular está parcialmente desorganizado ya que muchas CdK y ciclinas desaparecen.
La mayoría de las señales estimuladores procedentes de otras células que actúan anulando los frenos de proliferacion celular son factores de crecimiento proteicos. Estos factores son segregados por diferentes tipos celulares.
Los factores de crecimiento activan toda una serie compleja de señales intrecelulares que promueven el ensamblaje de los complejos ciclinas-CdK y regulan la transcripción de varios genes que intervienen en la proliferación celular.
Como por ejemplo: la proteína Rb (retinoblastoma) se une a determinadas proteínas reguladoras de genes inactivándolas. Señales extracelulares, como los factores de crecimiento, conducen a la activación de los complejos ciclina-CdK del G1. estos complejos fosforilan la proteínas Rb alterando su conformacion, liberando las proteínas reguladoras de genes.
Estas proteínas reguladoras de genes están ahora libres para activar los genes necesarios para que se produzca la proliferación celular.

2.- Otras señales que regulan el ciclo celular.
Replicación del ADN: no se pasa a G2 hasta que todo el ADN está replicado, cada porción de ADN replicado queda marcado de tal manera que se impide una segunda replicacion.
Tamaño celular: las células tienen que alcanzar un tamaño adecuado para dividirse.
Anclaje al sustrato: muchas células tienen que estar ancladas a un sustrato para poder dividirse.
Limitación de la expansión por contacto: invitro, las células dejan de dividirse cuando ocupan toda la superficie.
La temperatura: tirando por lo alto o por debajo de las temeperaturas límites se detiene el ciclo.
Características intrínsecas del tipo celular: en general puede decirse que la frecuencia de división es inversamente proporcional al grado de diferenciación de las células.
La edad: el número de divisiones de una célula es inversamente proporcional a la edad del individuo del que se tomó a la célula.