martes, 5 de abril de 2016

Inmunología

órganos y tejidos del sistema inmune

INTRODUCCIÓN

El sistema linfoide está formado por varios tipos de células:
linfocitos
células accesorias, principalmente macrófagos y otras células presentadoras de antígenos (APC)
(en algunos casos) células epiteliales
y funcionalmente está organizado en dos tipos de órganos linfoides:
  1. órganos linfoides primarios o centrales, que
    1. proporcionan el entorno para la maduración de linfocitos (linfopoyesis), de modo que los linfocitos adquieren su repertorio de receptores específicos para cada tipo de antígeno;
    2. los linfocitos se seleccionan de modo que poseen autotolerancia (evitación de la autoinmunidad).
    Los órganos linfoides primarios son:
    el timo, donde maduran los linfocitos T
    la médula ósea en el adulto como órgano de maduración de los linfocitos B
    En el feto temprano esta función la toma el hígado, aunque paulatinamente se ve sustituido por la medula.
    En las aves, el equivalente funcional de la médula es la Bolsa de Fabricio.
  2. Órganos linfoides secundarios o periféricos, que
    1. proporcionan el entorno para que los linfocitos interaccionen entre sí, o con las APC y otras células accesorias, y para que entren en contacto con el antígeno;
    2. diseminan la respuesta inmune al resto del cuerpo.
    3. Los órganos linfoides secundarios son:
      los ganglios linfáticos, que recogen Ag de los tejidos
      el bazo, que recoge Ag de la sangre
      tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT), que recogen Ag de las mucosas
      en la respuesta secundaria, la médula ósea actúa igualmente como órgano secundario.

3.2  ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

3.2.1  Timo

Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por encima del corazón. Está formado por dos lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares:
  1. tres tipos de células epiteliales:
    1. en la corteza más éxterna, las células nodriza
    2. en la corteza, células corticales epiteliales
    3. en la médula, células medulares epiteliales.
  2. Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular.
  3. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.
Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus superficies moléculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la maduración y selección de los timocitos hacia células T maduras.
En la médula tímica aparecen los denominados corpúsculos de Hassall: acúmulos concéntricos de células epiteliales. Su función es desconocida, pero su número va aumentando con la edad.
En un capítulo ulterior veremos en detalle el proceso de maduración intratímica de los linfocitos, pero daremos aquí un breve adelanto:
Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la médula ósea, entran en el timo y comienzan a dividirse activamente en la corteza; sin embargo, allí mueren por apoptosis más del 95% de las células generadas, que son eliminadas por los macrófagos. Los sobrevivientes van emigrando hasta la médula, donde terminan de madurar, y salen del timo como células T vírgenes maduras (inmunocompetentes), por medio de las vénulas postcapilares del timo.
Durante todo este proceso los timocitos han ido interactuando con células estromales provistas de MHC en sus membranas (células nodriza à células corticales epiteliales à células dendríticas), produciéndose dos fases de selección de timocitos:
selección positiva: sólo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores TCR capaces de reconocer moléculas MHC propias; los demás mueren por apoptosis.
selección negativa: se eliminan por muerte celular programada los timocitos que habiendo superado la selección positiva hayan resultado autorreactivos, es decir, los timocitos que reconozcan moléculas del propio individuo (autoantígenos) presentadas por el MHC propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio solo
De esta forma sólo salen como linfocitos T maduros aquellas célula autotolerantes (no inmunidad a lo propio) y capaces de reconocer antígenos (moléculas extrañas al propio individuo) en el contexto del haplotipo propio del MHC.
El timo de los mamíferos va involucionando con la edad, a partir de la pubertad.
En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su orto en la adolescencia, época en la que llega a pesar 40-70 g, y va regresionando, de modo que en la vejez sólo pesa 3 g, aunque siempre queda un remanente de zona medular.
Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre existe una actividad residual.
Evidencias sobre la relación entre función tímica y respuesta inmune:
  1. La timectomía neonatal en ratones provoca que disminuyan acentuadamente los linfocitos T circulantes, y se induce una ausencia de inmunidad específica celular.
  2. Los ratones transgénicos noqueados ("ratones K.O.") de tipo nude ("desnudos") tienen un defecto genético que impide el desarrollo del timo. Estos ratones presentan una sintomatología similar a la descrita en el párrafo anterior.
  3. En humanos existe una enfermedad genética conocida como síndrome de DiGeorge, en el que no se desarrolla el timo: los efectos son igualmente la carencia de linfocitos T y la ausencia de respuesta inmune celular específica.
En la fase adulta, cuando el timo ha involucionado, sigue habiendo maduración de linfocitos T en otros lugares, principalmente en el epitelio intestinal, donde se produce linfopoyesis de célula T gd y T ab, que permanecen en el epitelio intestinal o migran a la lámina propia.

3.2.2  Sitios de desarrollo de linfocitos B: médula ósea (mamíferos) y bolsa de Fabricio (aves).

La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porción especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base de corteza y médula.
La médula ósea en los adultos de los mamíferos es un equivalente "disperso" de la Bolsa de Fabricio. La porción implicada en la maduración de los linfocitos B está constituida por islas de tejido hematopoyético. Precisamente por su carácter difuso es más difícil de estudiar que la Bolsa.(Estudiaremos la maduración de los linfocitos B en el capítulo 8).

3.3  ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

Los linfocitos maduros vírgenes que salen de los órganos linfoides primarios emigran a los órganos y tejidos linfoides periféricos:
  1. Capsulados: en ellos se produce la secreción de Ac que se distribuirán por la circulación; también se dan respuestas celulares locales.
    1. ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas)
    2. bazo (recoge Ag de la sangre)
  2. Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre directamente a través de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que recubrirá la superficie mucosal (epitelial).
  3. .Acúmulos más o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo.

3.3.1  Sistema linfático y ganglios linfáticos

El componente fluido de la sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los tejidos, generando el líquido intersticial. Parte de éste retorna a la sangre a través de las membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares linfáticos abiertos, y de allí va pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfáticos). Finalmente, la linfa llega al mayor vaso linfático, denominado conducto torácico, que descarga a circulación sanguínea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazón). De este modo se cumple una de las funciones del sistema de vasos linfáticos: capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.
El corazón no influye sobre la circulación de la linfa: ésta avanza en un solo sentido debido a los movimientos de los músculos del cuerpo y a la disposición unidireccional de las válvulas de los ganglios linfáticos.
La otra función (y la que nos interesa aquí) del sistema linfático es capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios, donde quedarán retenidos para su interacción con las células del sistema inmune. El antígeno queda retenido en alguno de los ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que "pase de largo" entrará en circulación sanguínea y tendrá la oportunidad de ser captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se les califica como órganos linfoides secundarios sistémicos).
Aparte de estos órganos sistémicos existen folículos linfoides difusos. Son agregados de células linfoides rodeados de capilares linfáticos que drenan al folículo. Existen miles de tales folículos dispersos por casi todos los órganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital.
Pero como dijimos, el Ag puede entrar desde el líquido intersticial, pasando a los capilares linfáticos, y de ellos a los vasos linfáticos, por los que accede a algún ganglio linfático regional. Vamos, pues a describir este tipo de órgano linfoide secundario.

Ganglios linfáticos

Están intercalados en la red de vasos linfáticos, frecuentemente en la confluencia de ramificaciones de vasos.
Hay grupos de ganglios especialmente abundantes y estratégicamente situados en:
cuello (ganglios cervicales)
axilas (axilares)
ingles (inguinales)
mediastino
cavidad abdominal
Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la cavidad craneal).
 Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un antígeno que proceda de los espacios tisulares, y están especialmente diseñados para retener antígeno, (bien sea solo o formando parte de inmunocomplejos) cuando la linfa percola por el interior de ellos, y para que interaccione con los linfocitos y otras células que van a iniciar la respuesta inmune específica.
Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro, y tienen forma de judía, con una parte cóncava denominada hilio, a donde entra una arteria que se ramifica à arteriolas, à vénulas postcapilares à vena que sale por el hilio.
La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfáticos aferentes, y sale por un único linfático eferente a la altura del hilio.
Histológicamente distinguimos varias zonas dentro del ganglio:
  1. corteza: es el área rica en células B (con macrófagos). En ella se pueden distinguir:
    1. folículos primarios, ricos en linfocitos B maduros en reposo
    2. folículos secundarios (que se forman a partir de los primarios tras la estimulación antigénica), con su manto y su centro germinal.
  2. Paracorteza: es el área rica en células T (donde además se localizan células dendríticas interdigitantes).
  3. Médula: con células B, T, células plasmáticas y abundantes macrófagos.
  4. Seno subcapsular, a donde van a parar los antígenos timo-independientes.
El antígeno llega solo o transportado por células de Langerhans o similares. En la paracorteza las células de Langerhans se convierten en células dendríticas interdigitantes, que procesan el Ag y lo presentan en sus MHC-II (abundantes en sus largos procesos membranosos) a los linfocitos, provocando la activación de las células TH, las cuales activan ya a algunas células B. Al cabo de 3 o 4 días, algunas células B se diferencian a células plasmáticas secretoras de IgM e IgG.
Pero la mayor parte de las células B en trance de activación (y algunas células T) emigran a la corteza, a los folículos primarios. Allí se producen interacciones entre células dendríticas foliculares, macrófagos, células TH y células B, que hacen pasar al folículo a folículo secundario, con su centro germinal. Allí continúa la activación de las células B, que proliferan (centroblastos) y se diferencian en dos subclones:
  1. células B de memoria
  2. células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Dichas células emigran a la médula, y las grandes cantidades de Ac secretados salen a la circulación linfática.
Tanto para la activación de las células B como para la generación de células de memoria, las células dendríticas foliculares (FDC) del centro germinal, con sus largos procesos de membrana que atrapan complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial.
En resumen:
La linfa llega vía linfáticos aferentes à seno subcapsular à va percolando lentamente (sentido corteza à paracorteza à médula), permitiendo la interacción del Ag con macrófagos y otras APCs (incluyendo las dendríticas foliculares, que atrapan complejos inmunes). En el centro germinal se produce la activación y proliferación y diferenciación de linfocitos B hasta:
  1. células plasmáticas, que pasan a médula, produciendo Ac que salen por ellinfático eferente, para alcanzar finalmente la circulación sanguínea, que los distribuye a todo el organismo;
  2. células B de memoria, que quedan en el folículo, sobre todo en la zona del manto.
La linfa sale por el único linfático eferente, enriquecida en Ac y en linfocitos (aumento de 50 veces en el número de estas células). Este incremento de linfocitos que salen no sólo ni principalmente se debe a la proliferación dentro del ganglio, sino que la mayoría son linfocitos que habían entrado previamente al ganglio desde la sangre a través de las vénulas postcapilares de endotelio alto (HEV).
Durante la estimulación antigénica la mayor entrada de linfocitos a través de las HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de modo ostensible, en algunas infecciones).

3.3.2  Bazo

  1. un tejido más denso alrededor de las arteriolas, llamado vaina o manguito linfoide periarteriolar (PALS), que constituye la zona T del bazo;
  2. por fuera del PALS, una zona más difusa llamada zona marginal, rica en linfocitos B y con macrófagos. Aquí se encuentran folículos linfoides primarios y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio.
Es un órgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.
Está especializado en capturar antígenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones de infecciones sistémicas). La arteria esplénica se ramifica en numerosas arteriolas, que descargan a los sinusoides esplénicos; de allí arrancan las vénulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica que sale del órgano.
Posee una cápsula de tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabéculas que delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos principales de tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja.
La pulpa blanca está constituida por tejido linfoideo, repartido en:
La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que continen macrófagos residentes especializados (macrófagos de los senos esplénicos), que se encargan de destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de hematocatéresis).
El bazo carece de vasos linfáticos. El Ag llega a través de la arteria esplénica, que entra al órgano por el hilio. La arteria se divide en arteriolas, que a su vez conducen a capilares, que se abren y vacían su contenido en la zona marginal de la pulpa blanca.
En ausencia de estímulo, la zona marginal posee folículos linfoides primarios, parecidos a los de los ganglios, ricos en células B vírgenes.
En la zona T del bazo (PALS) las células dendríticas interdigitantes captan y procesan el antígeno, presentándolo en sus MHC de clase II a los TH en reposo, activándolos. A su vez, los TH activados activan a las células B. Las B activadas, junto con algunos linfoctitos T migran a la zona marginal, convirtiendo los folículos linfoides primarios en folículos secundarios, con sus centros germinales poblados de centroblastos en multiplicación.
El bazo recibe cada día más linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfáticos.
La esplenectomía, sobre todo en la infancia, conlleva un mayor riesgo de bacteriemias, principalmente por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis yStreptococcus pneumoniae.

3.3.3  El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT)

Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital suponen una enorme superficie (unos 400 m2) y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patógenos. Así pues no puede extrañar que la evolución haya desarrollado para ellos defensas inmunitarias especializadas. Desde el punto de vista histológico, estas consisten en tejidos que van desde acúmulos dispersos de linfocitos hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cápsula. Por ello reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no capsulado), MALT.
Este conjunto de tejidos reviste una grandísima importancia, habida cuenta de la gran superficie potencial que ha de defender frente a la entrada de patógenos. Otra idea de su relevancia la suministra el hecho de que las células plasmáticas de los tejidos MALT son más numerosas que la suma de las células plasmáticas de bazo, ganglios y médula ósea.
El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario.
  1. amígdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y faríngeas o adenoides. Constan de nódulos linfoides no capsulados, con linfocitos, macrófagos, granulocitos y mastocitos. Las células B se organizan en numerosos folículos, incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a patógenos que entran por los epitelios nasales y orales.
  2. Placas de Peyer del íleo: son 30 a 40 nódulos no capsulados en esta parte del intestino delgado.
  3. Apéndice, en el inicio del intestino grueso.
Los más sencillos son simples acúmulos difusos de linfocitos, células plasmáticas y fagocitos, localizados en los pulmones y en la pared intestinal.
Folículos linfoides aislados.
Folículos linfoides que forman grupos más o menos densos:
Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto gastrointestinal. A grandes rasgos encontramos células linfoides en tres partes:
  1. En el mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (IEL), que en una buena proporción (incluso mayoritaria) son fenotípicamente TCR-1 (gd) y CD8+. Se trata de un tipo de linfocitos con poca diversidad antigénica, pero adaptados frente a ciertos patógenos que frecuentemente pueden intentar la entrada por este epitelio.
  2. En la lámina propia de todo el intestino se localizan miles de folículos linfoides, donde encontramos linfocitos TH con TCR-2 (ab), células B, células plasmáticas secretoras de sIgA y macrófagos.
  3. Más abajo, ya en la capa submucosa, encontramos las Placas de Peyer del intestino delgado, especie de nódulos, cada uno compuesto de unos 30 a 40 folículos linfoides.
En algunos de estos casos (tracto respiratorio, digestivo y urogenital) el epitelio respectivo está especializado en transportar antígenos desde la luz del conducto al tejido linfoide subyacente.
Como ejemplo, veamos cómo funciona un acúmulo de este tipo ligado al intestino delgado:
  1. En el intestino delgado, el Ag entra a través de unas células epiteliales especializadas, denominadas células M, que tienen una membrana muy invaginada (ribete en cepillo) hacia la luz intestinal y una concavidad (llamada bolsillo basolateral) que alberga varios linfocitos B, T y macrófagos. Estas células M se sitúan en los llamados sitios inductivos: cortas regiones de la membrana mucosa emplazadas sobre folículos linfoides.
  2. Los Ag endocitados por la célula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la célula M es rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser presentado a alguno de los linfocitos TH.
  3. Posteriormente se estimulan los linfocitos B del folículo subyacente al sitio inductivo. Algunos de estos linfocitos B sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los ganglios linfáticos mesentéricos, pasan por el conducto torácico a la sangre; desde la circulación sanguínea regresan por capilares a la lámina propia del intestino, donde se distribuyen de modo difuso pero extenso, y se diferencian a células plasmáticas especializadas en secretar sIgA, que atraviesa la capa de células epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz intestinal. Allí, la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio origen a la respuesta. El resto de los linfocitos B activados se diferencia in situ y las células plasmáticas liberan la IgA en la misma zona.
Algunos patógenos (como algunas cepas de Salmonella, Vibrio cholerae y el virus de la polio) pueden "aprovecharse" de la misma célula M para atravesar el epitelio intestinal.

3.3.4  Células linfoides de la piel

Aparte del papel de la piel como barrera inespecífica frente a los patógenos, desempeña un papel también como "órgano" del sistema inmune:
  1. Células de Langerhans: se trata de un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las células epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células dendríticas interdigitantes, con altos niveles de moléculas de clase II del MHC. Allí funcionan como potentes presentadoras de antígeno procesado a los linfocitos TH vírgenes, a los que activan.
  2. Linfocitos intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporción de tipo gd, e igualmente especializados en determinados patógenos que pueden entrar por la piel.
  3. Los queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria local.
  4. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de memoria.

3.3.5  La médula ósea como órgano linfoide secundario

Aunque durante mucho tiempo pasó casi desapercibida en este papel, la médula ósea es importante para la producción de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los órganos secundarios "clásicos" responden rápidamente, pero durante poco tiempo. En cambio, la médula ósea "arranca" lentamente, pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria.

3.4 ÁREAS INMUNOLÓGICAMENTE PRIVILEGIADAS

Se conocen como áreas inmunológicamente privilegiadas aquellas en las que normalmente no existe respuesta inmune: cerebro, testículos y cámara anterior del ojo. Están protegidas por fuertes barreras entre sangre y tejido (p. ej., la barrera hematoencefálica) y bajas permeabilidades o sistemas específicos de transporte. Su significado adaptativo estriba en evitar respuestas inflamatorias en lugares donde sería lesivo para la integridad del individuo.

3.5  RECIRCULACIÓN LINFOCITARIA

Una vez que los linfocitos llegan a un órgano linfoide periférico, no se quedan allí permanentemente, sino que se mueven de un órgano linfoide a otro a través de la sangre y de la linfa. Existe, pues, un tráfico linfocitario entre tejidos, sistema linfático y sangre.
Cada hora del 1 al 2% del "pool" de linfocitos recircula por el circuito. Ello supone que aumentan las probabilidades de que las células específicas para cada Ag puedan entrar en contacto con éste en los órganos periféricos.
Cuando entra un antígeno, los linfocitos específicos "desaparecen" de circulación sanguínea antes de 24 horas: esto es lo que se llama "atrapamiento", porque estos linfocitos han sido reclutados a los órganos linfoides secundarios, donde hacen contacto con el Ag presentado y procesado por APC.
Al cabo de unas 80 horas, tras su proliferación, los linfocitos abandonan el órgano linfoide. En el caso de los linfocitos B, al llegar al tejido donde se produjo la entrada del Ag se diferencian a células plasmáticas productoras de Ac.
El endotelio vascular como "portero" de leucocitos:
El endotelio vascular regula el paso a tejidos de moléculas y leucocitos. Para que éstos pasen desde la sangre al tejido inflamatorio o al órgano linfoide, deben de atravesar la línea de células endoteliales. Para ello deben adherirse a estas células y luego pasar entre ellas (un proceso llamado extravasación). Esto lo consiguen por medio de contactos específicos entre el leucocito y la célula endotelial, a través de moléculas de adhesión celular (CAM).
Existen tres familias de CAM:
  1. de la superfamilia de las Ig: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1
  2. de la familia de la integrina (subfamilia con cadenas tipo b 2): VLA-4, LFA-1
  3. de la familia de las selectinas: L-selectina, E-selectina, P-selectina.
Como veremos, en la inflamación se producen factores que activan a las células endoteliales normales, que producen selectinas E y P, y que inician la extravasación de granulocitos neutrófilos (véase tema 17).
En cambio, los linfocitos en reposo tienen la capacidad de extravasarse desde circulación a ganglios y MALT a través de las vénulas de endotelio alto (HEV). Las células de este endotelio especial son cuboidales, pero de hecho no son más que producto de la diferenciación de células de endotelio normal de los órganos linfoides secundarios, ante citoquinas producidas en respuesta a antígenos.
Esto lo podemos demostrar de dos maneras:
Los animales de experimentación libres de gérmenes carecen de vénulas de endotelio alto.
Si cortamos el vaso aferente de un ganglio linfático, se evita la entrada de antígenos. Al cabo de un tiempo, desaparece el HEV.
Las células del HEV poseen moléculas de adhesión celular de las citadas antes, pero además cuentan con diriginas vasculares (VA=vascular addressins). Son específicas de cada tejido linfoide y sirven para dirigir la extravasación de linfocitos de distintas subpoblaciones.
A su vez, los linfocitos en reposo reconocen las HEV por medio de sus receptores de alojamiento (homing). Ello hace que cada subpoblación de linfocitos se dirija a órganos linfoides secundarios concretos (p. ej. selectina-L).
Además, los linfocitos vírgenes expresan receptores de alojamiento diferentes de los linfocitos de memoria y efectores.

Los linfocitos T activados van a parar preferentemente a los sitios inflamatorios de los tejidos (sitios terciarios): dejan de producir selectina-L (receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a pasar por el HEV. En cambio, aumentan sus niveles de receptores de unión a moléculas de superficie del endotelio inflamado. Por ejemplo, aumentan en su membrana la cantidad de integrina VLA-4, que al unirse al VCAM-1 endotelial colabora en la entrada al tejido inflamado (con el foco de infección).

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