Apuntes de la Dermatología

ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES

Semiológicamente definimos una ampolla como una lesión primaria llena de liquido de más de 1 cm. y una vesícula cuando es de menor tamaño, a pesar de esta definición de ampollas el espectro de enfermedades ampollosas es más amplio, clasificándose dentro de las enfermedades ampollosas aquellas entidades que se caracterizan por la alteración en la cohesión entre las estructuras cutáneas independientemente de que se expresen clínicamente como ampollas, vesículas u otro tipo de lesiones clínicas. Las ampollas pueden desarrollarse en piel y mucosas, pueden ser localizadas o generalizadas y localizarse en cualquier nivel cutáneo (epidérmico, unión dermo-epidérmica, dérmica). Las ampollas pueden tener diferentes causas (fig 1), pueden ser congénitas (por alteración congénita en las estructuras de cohesión) o adquiridas. Las adquiridas pueden tener a su vez diferentes orígenes: físicas, infecciosas, isquémicas, metabólicas, autoinmunes, etc. El objetivo de este tema va a ser estudiar las enfermedades ampollosas autoinmunes considerándose como tales a aquellas enfermedades  caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos patogénicos dirigidos contra  antígenos funcionales de la unión intercelular o de la unión del epitelio a la dermis. El diagnóstico de estas enfermedades ampollosas autoinmunes requiere el conocimiento de las manifestaciones clínicas, de los cambios histopatológicos y también requiere de la demostración de los anticuerpos bien en los tejidos (inmunofluorescencia directa) o circulantes (inmunofluorescencia indirecta y técnicas de ELISA y Western-blot). En este tema estudiaremos los siguientes apartados

1. Conocer las estructuras de adhesión cutánea
2. Conocer los métodos de estudio utilizados en las enfermedades ampollosas autoinmunes
3. Conocer las características de las entidades
4. Conocer los tratamientos utilizados.

Estructuras de adhesión

En la actualidad se conoce con bastante detalle las estructuras y proteínas involucradas en mantener intacta la cohesión cutánea, cuando estas estructuras se ven alteradas es cuando se producen las ampollas. Estas estructuras están constituidas principalmente por los desmosomas -que mantienen la unión entre los queratinocitos- y los hemidesmosomas -que mantienen la unión entre los queratinocitos basales y la membrana basal.
Los desmosomas son las estructuras que mantienen la unión intercelular, consisten en 2 placas citoplásmicas, simétricas, de 2 células adyacentes y de un núcleo central (desmoglea) que tiene un grosor de unos 30 nm y que se sitúa entre las 2 placas desmosomales. Las placas desmosomales se localizan en la porción interna de la membrana citoplásmica, es una región electrodensa de 14-20 nm de grosor, en la que se insertan los filamentos intermedios de queratina del citoplasma. Dado que la queratina no atraviesa la membrana celular, para mantener la unión intercelular existen unas proteínas que cumplen esa función. Así las queratinas se unen a unas proteínas de la placa desmosomal (plaquinas) que a su vez se unen a unas proteínas de membrana -cadherinas (desmogleina 1,2 y 3; desmocolina 1,2 y 3; cadherina). Las cadherinas de una célula se unen al complejo cadherina-plaquina-queratina de la célula contigua. La integridad de los desmosomas determina la adhesión epidérmica, su alteración en genodermatosis o en enfermedades ampollosas autoinmunes da lugar al desarrollo de enfermedades ampollosas.

La unión dermo-epidermica es también de vital importancia para mantener la cohesión de la epidermis a la dermis. Esta unión dermo-epidermica está constituida por varias estructuras que incluyen los hemidesmosomas, los filamentos de anclaje, la lámina densa y las fibras de anclaje. Los hemidesmosomas son estructuras localizadas en la porción basal de la célula basal y actúan como puente entre el citoesqueleto y la membrana basal, realizándose esta función por medio de los filamentos de anclaje que son estructuras filamentosas que atraviesan la lámina lúcida para insertarse en la lámina densa, uniendo los hemidesmosomas a la membrana basal. Las fibras de anclaje se originan en la lámina densa, introduciéndose en la dermis papilar donde bien pueden insertarse en las placas de anclaje o retroceder y volver a insertarse en la lámina densa. Estas estructuras están constituidas por diversas proteínas que pueden comportarse como antígenos en enfermedades ampollosas autoinmunes, así, a nivel de los hemidesmosomas se encuentra la proteína BP230 (proteína citoplásmica o antígeno del penfigoide ampolloso tipo I), a nivel  de la lámina lúcida se encuentra la proteína BP180 (proteína de transmembrana o antígeno del penfigoide ampolloso tipo II) y la laminina 5. La lámina densa está constituida por colágeno tipo IV y las fibras de anclaje están constituidas por colágeno tipo VII.

Métodos de estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes:

Para el diagnóstico y estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes es necesario utilizar un conjunto de métodos que incluyen datos clínicos, histológicos, inmunológicos y los obtenidos en microscopía electrónica, inmunoblot e inmunoprecipitación. La utilización sistemática de los diferentes métodos diagnósticos permite conocer y diferenciar las diferentes enfermedades ampollosas.

1.Clínica:

Diversos hallazgos clínicos van a ser importantes en el estudio de las enfermedades ampollosas autoinmunes incluyendo la edad, la asociación a enfermedades sistémicas, los síntomas y la morfología de las lesiones.

Prácticamente todas las enfermedades ampollosas autoinmunes se han descrito en cualquier edad, sin embargo existe una mayor frecuencia de afectación en cada grupo de edad, así la enfermedad ampollosas IgA lineal afecta predominantemente a la infancia, la dermatitis herpetiforme y el penfigoide gestationis afecta a adultos jóvenes, el pénfigo vulgar en la edad adulta y el penfigoide tiene su máxima incidencia alrededor de los 80 años.

Morfológicamente vamos a poder diferenciar entre las enfermedades ampollosas intraepidérmicas y subepidérmicas. Las intraepidérmicas se caracterizan por ser ampollas flácidas, de corta duración, observándose frecuentemente erosiones y costras. Es característico de las enfermedades ampollosas intraepidérmicas presentar un signo de Nikolsky positivo. Las enfermedades ampollosas subepidérmicas se caracterizan por desarrollar ampollas tensas, de contenido seroso, que suelen durar más de 24 horas y que nosotros podremos objetivar con facilidad, siendo en estos casos el signo de Nikolsky negativo. La afectación de mucosas es un hallazgo importante siendo llamativo en el pénfigo vulgar y en el penfigoide de mucosas y ausentes en en pénfigo foliáceo. La distribución de las lesiones también es característica de cada enfermedad, así el pénfigo vulgar suele iniciarse por la afectación oral, las lesiones de la dermatitis herpetiforme tienen una distribución simétrica afectando a caras extensoras de extremidades y el pénfigiode  ampolloso suele afectar a pliegues. Los síntomas como el prurito si bien son frecuentes en todas las enfermedades ampollosas son especialmente llamativas en la dermatitis herpetiforme.

Algunas enfermedades ampollosas tienen unas asociaciones claras como la dermatitis herpetiforme con la enfermedad celíaca, el penfigoide gestationes con el embarazo o período postparto, la epidermolisis ampollosa adquirida con enfermedad inflamatoria intestinal  y el pénfigo paraneoplásico con neoplasias de origen hematológico.

3.Histología:

La realización de biopsias cutáneas es imprescindible para el estudio de las enfermedades ampollosas. Las biopsias deben realizarse en ampollas de reciente aparición, de menos de 24-48 horas. Las biopsias deben incluir los 2 márgenes laterales de la ampolla  así como piel sana perilesional. Histológicamente vamos a poder observar la localización de la ampolla, si se produce en la epidermis (intraepidérmica) o por debajo de la epidermis (subepidérmica). En las ampollas intraepidérmicas podremos observar la existencia o ausencia de acantolisis, balonización o espongiosis así como la existencia de infiltrado y características del infiltrado inflamatorio que nos ayudaran a clasificar la enfermedad ampollosa. En las ampollas subepidérmicas la observación del tipo de infiltrado inflamatorio y su disposición nos serán útiles en el mismo sentido.

4.Inmunofluorescencia:

Para establecer el diagnóstico diferencial de las enfermedades ampollosas, se realizan 3 técnicas de inmunofluorescencia: directa, indirecta e indirecta en piel separada. La inmunofluorescencia directa (IFD)  es un procedimiento de un solo paso que se utiliza para demostrar el depósito de inmunoglobulinas, complemento y fibrinógeno en la piel del paciente en estudio. La inmunofluorescencia indirecta es una técnica de dos pasos que tiene como objetivo la demostración de anticuerpos circulantes en el suero del paciente dirigidos contra estructuras epidérmicas. La inmunofluorescencia indirecta en piel separada  es una técnica que combina la inmunofluorescencia indirecta utilizando como substrato una piel separada tras incubación con cloruro sódico. La incubación con cloruro sódico provoca una separación dermo-epidérmica al nivel de la lámina lúcida. La realización de la inmunofluorescencia indirecta nos permite diferenciar entre los anticuerpos dirigidos contra antígenos localizados en la lámina lúcida (porción epidérmica, como en el penfigoide ampolloso y herpes gestationis) y los dirigidos contra la porción inferior de la membrana basal (epidermolisis ampollosa adquirida, formas de penfigoide de mucosas y lupus eritematoso sistémico ampolloso).

Técnicas de inmunofluorescencia
La inmunofluorescencia directa (IFD) es un procedimiento de un solo paso que se utiliza para demostrar el depósito de inmunoglobulinas, complemento y fibrinógeno en la piel perilesional del paciente. Para ello se obtiene una biopsia del paciente y se incuba con anticuerpos dirigidos contra inmunoglobulinas humanas y marcados con fluoresceina. Si estos se han fijado podrán ser visualizados mediante un microscopio de inmunofluorescencia (Ultravioleta).	La inmunofluorescencia indirecta (IFI) es una técnica de dos pasos que tiene como objetivo la demostración de anticuerpos circulantes en el suero del paciente dirigidos contra estructuras epidérmicas. Para ello se incuba un sustrato (piel de animal) con el suero del paciente en estudio y posteriormente se incuba con anticuerpos marcados con fluoresceína dirigidos contra las inmunoglobulinas.

5-Otras técnicas: Las otras técnicas  incluyen el inmunobloting, inmunoprecipitación, elisa, microscopia electrónica e inmunoelectromicroscopia, son las técnicas que están aportando los conocimientos más detallados de las enfermedades ampollosas autoinmunes, de tal manera que gracias a estas técnicas estamos conociendo las características de  los diversos antígenos involucrados en las enfermedades ampollosas lo que permite describir nuevas enfermedades ampollosas que antes se engloban dentro de otras entidades. En la actualidad existen diversos sistemas de ELISA comercializados para la detección de anticuerpos circulantes contra diversos antígenos involucrados en las enfermedades ampollosas autoinmunes (desmogleina 1 y 3, envoplaquina, BP180 y BP2320.

Entidades clínicas

De los datos obtenidos clínica y histológicamente se clasifican las enfermedades ampollosas en intraepidérmicas y subepidérmicas (tabla I)

TABLA I CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AMPOLLOSAS
Intraepidérmicas	Subepidérmicas
Pénfigo vulgar Pénfigo vegetante Pénfigo foliáceo Pénfigo herpetiforme  Pénfigo IgA  Pénfigo paraneoplásico	Penfigoide ampolloso Herpes gestationis Penfigoide de mucosas (cicatricial) Dermatosis IgA lineal infantil Dermatosis IgA lineal del adulto Epidermolisis ampollosa adquirida Dermatitis herpetiforme

Las características histopatológicas e inmunopatológicas del conjunto de las enfermedades ampollosas están resumida en la Tabla II.

Enfermedades ampollosas intraepidérmicas: Pénfigos.

En este grupo se incluyen las enfermedades ampollosas caracterizadas por la formación de ampollas intraepidérmicas debidas a una pérdida de unión entre las células intraepidérmicas (acantolisis) y caracterizadas inmunopatológicamente por la presencia de autoanticuerpos circulantes contra proteínas presentes en los  desmosomas que conforman la unión intercelular. Existen varias formas de pénfigos, en relación a la clínica y el tipo de anticuerpo detectado. Las dos formas más conocidas de pénfigo, vulgar y foliáceo, se deben a la presencia de anticuerpos contra los componentes del desmosoma, concretamente la desmogleina 3 y 1. La clasificación de las diferentes formas de pénfigo están resumidas en la tabla III.

Pénfigo vulgar:

Tabla III Clasificación de los pénfigos

Pénfigo vulgar  (desmogleina 3)  Pénfigo vegetante tipo Newman  Pénfigo vegetante tipo Hallopeau  Pénfigo foliaceo (desmogleina 1)  Idiopatico  Fogo selvagem  Eritematoso  Medicamentoso  Pénfigo herpetiforme  Pénfigo IgA  Pénfigo paraneoplásico

Enfermedad ampollosa autoinmune que afecta a la piel y mucosas caracterizada por la presencia de ampollas intraepidérmicas suprabasales por acantolísis. Se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti sustancia intercelular de clase IgG, dirigidos contra la desmogleina 3.
Clínica: Afecta más frecuentemente a la cuarta o quinta década de la vida, si bien se puede observar en cualquier edad. Puede observarse en cualquier grupo racial, pero es más frecuente en pacientes con antepasados judíos. Más del 25% de los casos se inician con manifestaciones orales, que en ocasiones es la única manifestación. La lesión clínica cutánea característica es la presencia de una ampolla flácida, que se rompe fácilmente, dejando amplias áreas erosivas. A nivel mucoso se observan ulceraciones y erosiones superficiales amplias. Ocasionalmente pueden desarrollar lesiones en otras localizaciones como cuero cabelludo, lesiones digitales, ungueales, etc.
Microscopía óptica: El pénfigo vulgar se caracteriza por una ampolla intraepidérmica por acantolisis suprabasal, ocasionalmente puede existir un infiltrado inflamatorio de predominio eosinófilo que puede llegar a afectar a la epidermis dando la imagen de espongiosis eosinofílica. El test de Tzanck es útil para observar la presencia de células acantolíticas en el interior de la epidermis. La inmunofluorescencia directa (IFD),  necesaria para confirmar el diagnóstico, muestra depósitos de IgG en el espacio intercelular en el 90% de los enfermos, en un 30-50% de los casos también se observan depósitos de C3. La inmunofluorescencia indirecta (IFD) muestra anticuerpos circulantes en el suero de los pacientes anti sustancia intercelular IgG en el 80-90% de los casos, el nivel de estos anticuerpos se relaciona con la actividad de la enfermedad. Se ha demostrado que estos autoanticuerpos están dirigidos contra desmogleina 3 (130Kd), que forma parte de la familia de las cadherinas presentes en los desmosomas. En la actualidad existen métodos de ELISA para detectar los niveles de estos autoanticuerpos. Los autoanticuerpos dirigidos contra la desmogleina 3 presentes en los enfermos con pénfigo vulgar son responsables de la acantolisis por interferencia directa en la función de esta proteína en los mecanismos de unión intercelular. Existen cada vez más evidencias de que esta reacción autoinmune estaría regulada por la acción de los linfocitos T involucradas en la activación  y diferenciación de las células B para producir los anticuerpos patogénicos.  Las manifestaciones clínicas del pénfigo vulgar están en relación con la diferente distribución de las isoformas de desmogleina. Los pacientes con penfigo vulgar que solo tienen anticuerpos contra la desmogleina 3 tienden a tener lesiones localizadas en las mucosas. Los pacientes con penfigo vulgar que tienen anticuerpos contra la desmogleina 1 y 3 tienen lesiones cutáneo mucosas generalizadas.  Existen pacientes que evolucionan de formas con predominio mucosa a formas mucocutaneas, o desde formas de penfigo vulgar a formas a tipo penfigo foliáceo y más raramente en sentido inverso.  Este cambio en las manifestaciones clínicas generalmente se relaciona con cambios en la reactividad del suero frente a las diferentes isoformas de desmogleina. Una teroría para explicar este cambio se basa en la extensión de epitopos, en la cual el daño tisular provocado por una respuesta autoinmune o inflamatoria resultaría en la exposición de nuevos epitopos de la misma u otra molécula produciende una respuesta autoinmune secundaria. 
Curso: Antes de la instauración del tratamiento con corticoides, el pénfigo vulgar era una enfermedad de pronóstico fatal en la mayoría de los pacientes que fallecían por sepsis en unos 5 años. Con la instauración de los corticoides, el pénfigo vulgar tiene un pronóstico fatal en el 10% de los pacientes, en general debido a las complicaciones del tratamiento.
Tratamiento: La utilización de los corticoides en el tratamiento del pénfigo  ha cambiado el pronóstico de la enfermedad. Dado que las dosis de corticoides utilizadas son altas (1-2 mg/kg/dia), en los casos en que se producen efectos secundarios o no se consigue la remisión de la enfermedad, está indicada la instauración de tratamiento adyuvante con inmunosupresores (mofetil micofelonato, azatioprina, ciclofosfamida o clorambucil) y agentes biológicos entre los que se encuentran la infusión de inmunoglobulinas y el anticuerpo monoclonal anti CD20 rituximab.

Pénfigo vegetante:Variante rara de penfigo vulgar caracterizada por el desarrollo de lesiones erosivas y pustulosas que afectan predominantemente a los pliegues. Existen dos variantes, el tipo Neumann (forma limitada) y el tipo Hallopeau (forma extensa), que están en relación con la intensidad de las lesiones. Las manifestaciones histopatológicas de ambas forma son semejantes a las del Pénfigo vulgar observándose además acantosis y papilomatosis intensas con formación de abscesos de eosinófilos intraepidérmicos. Los hallazgos inmunopatológicos del pénfigo vegetante son idénticos a los del pénfigo vulgar.

Pénfigo foliáceo: Esta forma de pénfigo es una forma menos severa de la enfermedad en la cual la ampolla se forma a un nivel más superficial de la epidermis. La enfermedad afecta a personas ancianas y suele tener un curso lento, pero también puede tener una evolución rápida instaurándose las lesiones descamativas de forma abrupta y dando la imagen de dermatitis exfoliativa. Clínicamente las lesiones del pénfigo foliáceo suelen ser ampollas superficiales que se rompen con facilidad dejando áreas de la piel denudadas, localizándose con mayor frecuencia en cara, cuello y tronco. No se acompaña de lesiones mucosas. Histológicamente el pénfigo foliáceo se caracteriza por la presencia de una ampolla subcórnea con un infiltrado inflamatorio en la dermis. La inmunofluorescencia directa muestra depósitos de inmunorreactantes intercelulares a nivel subcórneo. La inmunofluorescencia indirecta demuestra la presencia de autoanticuerpos circulantes con un patrón semejante al del pénfigo vulgar. Estos autoanticuerpos están dirigidos contra el dominio extracelular de la desmogleina I (160Kd), produciéndose la ampolla al mismo nivel que se produce en los casos de impétigo ampolloso y del síndrome de la piel escaldada estafilocócica por la toxina exfoliativa. La diferente distribución en piel y mucosas en las diferentes capas epidérmicas  entre la desmogleina 1 y 3 ayudan a explicar la diferente expresión clínica de ambas entidades. Una variante de penfigo foliaceo que se conoce como "Fogo Selvagen" ocurre de forma endémica en ciertas áreas de Brasil. Otra variante está inducida por medicaciones, especialmente la D-penicilamina y otra variante, pénfigo eritematoso o síndrome de Senear-Usher, combina hallazgos clínico-patológicos de pénfigo vulgar y de lupus eritematoso crónico cutáneo.

Pénfigo herpetiforme: Es una variante de pénfigo foliaceo caracterizada por la presencia de prurito, por la presencia de eosinófilos y neutrófilos y por la respuesta al tratamiento con sulfonas. Combina hallazgos clínicos de la dermatitis herpetiforme con hallazgos histológicos e inmunológicos del pénfigo. Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de placas cutáneas eritematosas, con vesículas en la perifería que con frecuencia siguen una distribución herpetiforme. Histológicamente puede mostrar grados variables de acantolisis y de espongiosis eosinofílica. La IFD muestra IgG intercelular superficial. Las técnicas de inmunoblot demuestran que el autoantigeno característico de esta entidad es la desmogleina 1.

Pénfigo IgA: Es una variante de pénfigo caracterizada por la presencia de anticuerpos circulantes y depósito intercelular de clase IgA. Clínicamente desarrollan lesiones versículo-pustulosas, que con frecuencia tienen una disposición anular afectando a axilas e ingles, con escasa afectación de mucosas. Histológicamente puede mostrarse con el desarrollo de pústulas que pueden tener una disposición subcórnea o suprabasal, acompañados de escasa acantolisis. La IFD muestra depósitos intercelulares de IgA y en el 50% de pacientes la IFI muestra Ac circulantes de clase IgA. Los estudios de inmunoblot sugieren que el autoantígeno del pénfigo IgA sea la desmocolina 1, componente del desmosoma intercelular.

Pénfigo paraneoplásico Con anterioridad a la descripción de esta forma de pénfigo, la asociación pénfigo-neoplasia interna se consideraba fortuita. En la actualidad y tras diversos estudios se ha establecido el penfigo paraneoplásico como una enfermedad autoinmune que se observa en el curso de una neoplasia interna -benigna o maligna (con mayor frecuencia linfoproliferativa)-en la cual se desarrollan autoanticuerpos dirigidos contra antígenos involucrados en la unión intercelular y dermo-epidérmica. Los estudios de inmunoblot e inmunoprecipitación en el pénfigo paraneoplásico, han demostrado que los autoantígenos responsables de esta entidad comprenden un grupo de proteínas que conforman la placa desmosomica intracitoplásmica (Desmoplaquina I, II, antígeno del penfigoide ampolloso, periplaquina) antígenos desmosomales (desmogleina 1 y 3) y otros no determinados (ag 170kd) (Tabla 4). Las lesiones clínicas se caracterizan por su gran polimorfismo, se inician en forma de pápulas descamativas, pruriginosas, y posteriormente se desarrollan las ampollas. La afección persistente de las mucosas y de las zonas acras es muy común y las lesiones pueden conducir a un diagnóstico erróneo de eritema polimorfo. El hallazgo clínico más constante es la presencia de una estomatitis intratable, que generalmente es el primer signo de la enfermedad y que tras tratamiento tiende a persistir. Esta estomatitis consiste en el desarrollo de erosiones y ulceraciones que afectan a toda la mucosa orofaríngea y que característicamente afectan al borde bermellon de los labios. Las lesiones cutáneas muestran mas variaciones entre pacientes y a lo largo del curso de la enfermedad, consistiendo en ampollas flácidas, superficiales que se rompen con facilidad. Las lesiones localizadas en piernas a menudo adoptan una morfología clínica de lesiones a tipo eritema multiforme. Histológicamente se observa una ampolla acantolítica con numerosos queratinocitos necróticos así como una dermatitis de interfase. La IFD demuestra depósitos de IgG y complemento en los espacios intercelulares de la epidermis y depósitos de complemento granular /lineal en la membrana basal. La IFI muestra depósitos intercelulares de clase IgG. En todos los casos diagnosticados hasta la actualidad el pénfigo paraneoplásico se ha asociado con una neoplasia interna,  en 2/3 de los casos el pénfigo paraneoplásico se desarrolla en enfermos con neoplasia conocida y en 1/3 la neoplasia se diagnostica tras la erupción cutánea. Los tumores con los que más frecuencia se ha asociado son de origen hematopoyético y por orden de frecuencia son linfomas no hodgkinianos, leucemia, tumor de Castelman, timoma, macroglobulinemia y sarcomas. El 90% de los pacientes con pénfigo paraneoplásico fallecen debido a las complicaciones de la enfermedad de base o del tratamiento inmunosupresor. El pénfigo paraneoplásico es la única forma de pénfigo en que existe afectación visceral por el proceso autoinmune que consiste en el desarrollo de acantolisis en el epitelio bronquial. La afectación pulmonar con desarrollo de bronquiolitis obliterante es la causa de muerte en un 30% de los pacientes.

Enfermedades ampollosas subepidérmicas

Penfigoides

El grupo de pengigoides lo constituyen un conjunto de 8 enfermedades ampollosas autoinmunes caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos contra proteínas estructurales de la unión dermo-epidérmica y clínicamente por el desarrollo de ampollas tensas y erosiones en la piel y mucosas.  El pronóstico y el tratamiento varía sustancialmente entre las diferentes entidades y además de los criterios clínicos es necesario la realización de técnicas de inmunofluorescencia directa en piel perilesional y tests serológicos para establecer el diagnóstico  ajustado.

grupo de penfigoides Datos clínicos relevantes y antígenos diana del grupo de penfigoides
	Especificidad del autoanticuerpo (antígenos diana principales)	Características clínicas
Penfigoide ampolloso	BP180 dominio NC16A BP230	Ampollas tensas y erosiones sin predominio de afectación mucosa
Penfigoide de mucosas	BP180, laminina 332, BP230, α6β4 integrina, laminina 311, colageno VII	predominio de afectación mucosa
Herpes gesttationis	BP180 dominio NC16A BP230	Lesiones durante el embarazo o postparto
Enfermedad IgA lineal	LAD-1 BP230 (reactividad IgA)	Ampollas tensas y erosiones sin predominio de mucosas
Epidermolisis bullosa adquirida	Colágeno tipo VII	variante inflamatoria y mecanoampollosa
Pengigoide anti-lamininag1/anti-p200	Laminina γ1(protína p200)	Ampollas tensas y erosiones sin predominio de mucosas
Liquen plano penfigoide	BP180 dominio NC16A BP230	Ampollas tensas que no aparecen directamente en las lesiones de liquen plano
Penfigoide asociado a insuficiencia renal	cadena α de colageno IV antígenos no caracterizados completamente

Penfigoide ampolloso

Esta es la enfermedad ampollosa autoinmune más frecuente, fue descrita inicialmente por W. Lever en 1953. Consiste en una enfermedad ampollosa subepidérmica, de curso crónico, de causa desconocida, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de los hemidesmosomas conocidas como BP230 y BP180 (antígeno del penfigoide ampolloso I y II).
Se caracteriza por afectar a personas mayores de 70 años. Existen ciertos factores de riesgo para desarrolla un penfigoide ampolloso que incluyen la presencia de enfermedades neurológica. Entre un tercio y la mitad de pacientes con penfigoide ampolloso tienen enfermedades neurológicas especialmente deterioro cognitivo importante, enfermedad de Parkinson, Accidente cerebrovascular, epilepsia y esclerosis múltiples. Esta asociación es llamativa debido a la expresión simultánea de los antígenos del penfigoide ampolloso en el sistema nervioso central.  Existen ciertos factores desencadenantes que se han relacionado como traumatismos, quemaduras o vacunas como la de la gripe. Tambien se ha relacionado con ciertas medicaciones (espirinolactona, medicaciones dopaminérgicas y psicolépticas).La incidencia de penfigoide ampolloso ha aumentado entre 2 y 5 veces en los últimos 10 años.

Clínicamente, los pacientes con penfigoide ampolloso desarrollan lesiones cutáneas y con menor frecuencia mucosas. Las lesiones clínicas se caracterizan por ser máculas eritematosas o urticariformes, pruriginosas que tras un período de tiempo variable (semanas o meses) evolucionan hacia la formación de ampollas. Las ampollas son grandes y tensas; cuando se rompen no se produce un despegamiento de la epidermis en los bordes del área denudada y curan sin dejar cicatriz.  Las lesiones pueden distribuirse de un modo generalizado, afectando preferentemente a la parte inferior del abdomen, las ingles, las axilas y las superficies flexoras de los brazos y piernas, o bien localizadas, preferentemente en miembros inferiores. El signo de Nikolsky es negativo.  Puede afectarse la mucosa oral en el 10-20% de los casos,  por lo general de forma leve, respetando el bermellón de los labios y nunca como primera manifestación de la enfermedad. Existen diversas variantes de la enfermedad entre las que destaca la forma de penfigoide ampolloso de Brusting-Perry, caracterizada por la formación de placas eritematosas y ampollosas, localizadas en cuero cabelludo, que curan dejando cicatriz.
El estudio histológico muestra una ampolla subepidérmica, con infiltrado inflamatorio de predominio eosinófilo. La microscopia electrónica muestra un hendidura a nivel de las células basales. La inmunofluorescencia directa  muestra depósitos de IgG en la UDE en ocasiones acompañándose de C3 y menos frecuentemente de IgA, y IgM. La IFI muestra depósitos de anticuerpos circulantes en el 70% de los pacientes, que en la técnica de piel separada se observan dirigidos contra la porción epidérmica. La presencia de autoanticuerpos circulantes contra el antígeno del penfigoide ampolloso pueden ser detectados mediantes técninas de ELISA. Los niveles altos de los autoanticuerpos pueden ser de utilidad para decidir reducir o suspender el tratamiento ya que si persiste la elevación de autoanticuerpos, las recidivas son frecuentes.

Existen amplias evidencias de que el penfigoide ampolloso es resultado de reacciones de autoinmunidad celular y humoral contra el antígeno BP 180, concretamente contra el dominio NC16A y otros epitopos del ectodominio BP180. La unión de autoanticuerpos al Ag BP180, inicia una sería de eventos que incluyen la liberación de interleucina 6 y 8 (IL-6 y IL-8), la activación del complemento que induciría la qumiotaxis de células inflamatorias que liberarían proteasas que serían las responsables de la separación dermo-epidérmica. Existen evidencias realizadas en ratones transgenicos que replican las características del penfigoide ampolloso y que han demostrado la existencia de células T autoreactivas que podrían estar involucradas en la patogenia de la enfermedad.

El diagnóstico de penfigoide ampolloso se basa en la combinación de criterios clínicos, los estudios histológicos, de inmunofluorescencia directa e indirecta. El tratamiento consiste en la administración de corticoides, tópicos de alta potencia en las formas moderadas y  sistemicos a dosis de 0,5 mgr/kg/día de prednisona.

Herpes gestationis

Enfermedad ampollosa subepidérmica rara que se observa en el tercer trimestre del embarazo o en el período postparto, con una frecuencia de 1 cada 50000 embarazos y menos frecuentemente se asocia con tumores trofoblásticos. La enfermedad se origina en presencia de tejido derivado del padre (feto). Se considera que un desajuste entre el HLA del feto y de la madre desencadenaría una respuesta inmune contra la piel materna. El herpes gestationis se considera una variante del penfigoide ampolloso con el que comparte características, clínicas, histológicos e inmunopatológicas. Clínicamente se caracteriza por una erupción  macular, urticariforme, que evoluciona hacia la formación de vesículas, que inicialmente afecta al abdomen y  para extenderse posteriormente a otras áreas como extremidades, cara, y tórax. La afectación de las mucosas es muy infrecuente. Histológicamente se caracteriza por un intenso edema de la dermis papilar y con presencia de espongiosis, así como por la presencia de focos de necrosis de la capa basal. La inmunofluorescencia directa muestra el depósitos de C3 en la unión dermo-epidérmica y menos frecuentemente IgG. En la inmunofluorescencia indirecta sólo un 25% de los pacientes muestra IgG anti membrana basal, sin embargo si se utiliza una técnica de fijación del complemente se pueden detectar autoanticuerpos circulantes en más del 90% de los pacientes. Estos anticuerpos están dirigidos contra el antígeno del penfigoide ampolloso de 180 Kd. Tratamiento: generalmente se obtiene un buen control de la enfermedad con dosis bajas de prednisona (20-40 mgr/día). El herpes gestationis es una enfermedad autolimitada desapareciendo en las semanas o meses posteriores al parto, pudiendo recidivar en embarazos posteriores. Un 10% de los niños de madres con herpes gestationis pueden presentar lesiones cutáneas transitorias. Menos del 5% de pacientes con herpes gestationes evolucionan hacia penfigoide ampolloso.

Penfigoide Penfigoide de mucosas

El penfigoide  de mucosas en un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunes que afectan de forma primaria a las mucosas especialmente oral y ocular y con menor frecuencia a la piel. El término de penfigoide cicatricial se limita en la actualidad a una variante menos frecuente en la que la afectación mucosa es menos frecuente y las lesiones cutáneas curan con cicatrices.  La enfermedad afecta especialmente a mujeres entre 50 y 60 años de edad. La afectación mucosa de forma crónica da lugar a la formación de cicatrices que pueden acarrear complicaciones importantes con el desarrollo de ceguera y asfixia. Clínicamente el penfigoide de mucosas  es una enfermedad crónica y progresiva que afecta predominantemente a la mucosa oral oral  (85%) seguido de la conjuntival (65%), piel (25-30%), mucosa nalsal (20-40%), región anogenital (20%), faringe (20%), laringe (5-10%) y esófago (5-15%). Las manifestaciones clínicas son muy variables desde pequelas lesiones conjuntivales u orales a lesiones muy extensas con afectación mucosa y esofágica.  Las lesiones tienden a curar con cicatrización. La afectación ocular suele iniciarse unilateralmente con síntomas menores como sensación de quemazón o de cuerpo extraño pudiendo evolucionar hacia la formación de cicatrices, sinblefaron, trichiasis, neovascularización y ceguera. El penfigoide de mucosas se ha asociado con seis antígenos diana: BP180 (˜ˍ75%), BP230 (25%), Laminina 332 (antes denominada laminina 5 oepiligrina, 25%), ambas unidades de la α6β4 integrina y el colágeno tipo VII.El diagnóstico del penfigoide de mucosas se basa en las caracerísticas clínicas, en los hallazgos histológicos y en la biopsia de piel perilesiona que mostrará hallagos indistinguibles del penfigoide ampolloso. Con técnicas de inmunofluorescencia indirecta en piel separada con CLNa pueden observarse hallazgos tanto epidérmicos como subepidérmicos. En los casos en que la inmunofluorescencia indirecta en piel separada sea negativos o muestran positividad en la porción dérmica debe realizarse una detección de anticuerpos contra la laminina 332 ya que un 30% de pacientes que presentan este anticuerpos presentan una  neoplasia sólida asociada, de pulmón o gástrica, bien por la producción de laminina por parte del tejido tumoral o por la exposición del antígeno en el proceso inflamatorio o invasor del tumor son el origen de la producción de los autoanticuerpos.  El tratamiento del penfigoide cicatricial está en relación a la clínica y está dirigido a evitar la formación de sinequias y cicatrices que pueden desembocar en la ceguera. En los casos severos o de instauración rápida es necesario realizar tratamientos con prednisona y ciclofosfamida. En casos de enfermedad moderada puede iniciarse el tratamiento con sulfonas. Los pacientes con afectación ocular deben seguir controles oftalmológicos para evitar el desarrollo de secuelas.

Dermatosis ampollosa IgA lineal

Enfermedad ampollosa subepidérmica caracterizada por el depósito de IgA lineal a nivel de la unión dermo-epidérmica.  Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de ampollas polimorfas que en ocasiones son similares a las del penfigoide ampolloso con ampollas tensas, dispuestas en roseta, la presentación clínica en otras ocasiones es similar a la de la dermatitis herpetiforme. Existen dos formas clínicas, la del adulto y la infantil. La forma infantil, también conocida como enfermedad ampollosa crónica de la infancia, suele afectar a niños de menos de 5 años,  con lesiones ampollosas que afectan frecuentemente a base de cuello y  región genital. La forma del adulto suele aparecer el la sexta década con lesiones ampollosas localizadas preferentemente en tronco. Se han descrito formas inducidas por medicaciones siendo la más frecuente la vancomicina. El estudio microscópico de la IgA lineal muestra una ampolla subepidérmica con un denso infiltrado inflamatorio de predominio polimorfonuclear neutrófilo. La IFD muestra los depósitos de IgA lineales a nivel de la unión dermo-epidérmica. La IFI muestra anticuerpos circulantes contra la unión y la IFI en piel separada muestra que estos depósitos están dirigidos contra la porción epidérmica. La técnica de inmunoblot ha identificado que el antígeno contra el que se dirigen los autoanticuerpos es una proteína de 180 kDa, presumiblemente BP180, si bien se ha determinado la presencia de varios antígenos involucrados. La inmunoelectromicroscopía ha demostrado que la localización de los antígenos es variable en los hemidesmosomas, lámina lúcida, lámina densa y sublámina densa.

Epidermolisis ampollosa adquirida (EBA) (original)

Enfermedad ampollosa subepidérmica con afectación de piel y mucosas caracterizada la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra el colágeno tipo VII, presente en las fibras de anclaje de la unión dermo-epidérmica. Es una enfermedad infrecuente, de causa desconocida, que afecta a la cuarta y quinta década, que tiene una presentación clínica polimorfa. La forma clásica se caracteriza por lesiones ampollosas de predilección en las zonas acras, que aparecen tras traumatismos, que curan dejando cicatriz con formación de quistes de milium.  La histología muestra marcado edema en dermis papilar y una ampolla subepidermica con grados variables de infiltrado inflamatorio. La IFD muestra depósitos  de IgG lineales en la unión dermo-epidermica. La IFI muestra la presencia de autoanticuerpos circulantes contra la unión dermo-epidermica y la IFI en piel separada se observa que estos anticuerpos están dirigidos contra la porción dérmica de la piel separada. La inmunoelectromicroscopía demuestra que la localización de los depósitos de anticuerpos en la EBA se produce a nivel de la sublámina densa y la técnica de inmunoblot ha permitido caracterizar los antígenos de esta enfermedad como dos proteínas que conforman el colágeno VII de 290 y 145 kDa. Un  20%   de pacientes con epidermolisis bullosa adquirida tienen una enfermedad inflamatoria intestinal asociada. La epidermolisis ampollosa adquirida responde mal a los tratamientos habiéndose utilizado prednisona sola o en combinación con otros inmunosupresores.

Penfigoide anti laminina γ1/Anti-p200 y liquen plano penfigoide

Son dos entidades raras. El anti-p200 simula un penfigoide ampollos, pero suele afectar a pacientes más jóvenes y 1/3 tienen asociada una psoriasis. El diagnóstico debe realizarse mediante immunoblotting, por lo que  probablemente está infradiagnosticado. El liquen plano penfigoide siempre aparece asociado a liquen plano. El antígeno diana es el BP180, afecta a pacientes más jóvenes de 40-50 años, desarrollando lesiones principalmente en las piernas, de menor intensidad. El diagnóstico se realiza mediane la observación de lesiones ampollosas en áreas diferentes de las de liquen plano.

Dermatitis herpetiforme

La dermatitis herpetiforme es una enfermedad vesículo-ampollosa, de curso crónico, caracterizada por el desarrollo de vesículas intensamente pruriginosas agrupadas afectando de forma simétrica a caras extensoras de extremidades y por el depósito de IgA granular en dermis papilar asi como por la asociación con una enteropatía por gluten generalmente asintomática y con una respuesta beneficiosa a la instauración de una dieta libre de gluten. La etiología de la dermatitis herpetiforme no está bien establecida, es probablemente inmunogenética, con una asociación con  aloantigenos HLA-DQ2.

Clínicamente se caracteriza por la aparición de pápulas y vesículas de distribución simétrica afectando a codos, rodillas, glúteos, hombros y áreas sacras. El prurito acompañante a las lesiones es en ocasiones la sintomatología más importante y puede ser la inicial. Histológicamente se caracteriza por la formación de abscesos de polimorfonucleares en las papilas dérmicas y formación de vesículas subepidérmicas. La IFD muestra depósitos granulares de IgA en la dermis papilar, estos hallazgos son imprescindibles para establecer el diagnóstico.

Recientemente se ha descrito que el autoantígeno involucrado en la dermatitis herpetiforme es la transglutaminasa epidermica.  Los pacientes con dermatitis herpetiforme y los pacientes con enfermedad celíaca tienen anticuerpos circulantes contra la transglutaminasa y en los pacientes con DH se ha demostrado la presencia de transglutaminasa asociada a IgA en las papilas dérmicas. El perfil de anticuerpos antitransglutaminasa es diferente entre la enfermedad celíaca y la DH, siendo más frecuentes los Ac antiTG2 en la enfermedad  celíaca y los Ac anti TG3 en la DH. Los anticuerpos antitransglutaminasa pueden medirse por ELISA. Los anticuerpos antiendomisio de clase IgA, que se determinan por medio de inmunofluorescencia indirecta, tienen su diana principal en la transglutaminasa hística. Los niveles de estos anticuerpos son útiles para diagnosticar la dermatitis herpetiforme y la enfermedad celíaca, pero sus niveles se negativizan si el paciente sigue dieta exenta de gluten durante un tiempo prolongado.

Asociaciones sistémicas: La mayoría de los pacientes afectos de dermatitis herpetiforme -sino todos- están afectos de una enteropatía por gluten similar a la que se observa en la celiaquía sin embargo, raramente presentan sintomatología digestiva. Dentro de grupo infantil es más frecuente observar la existencia de esteatorrea y alteración de los test de absorción de D-Xilosa. En pacientes con celiaquia -sin dermatitis herpetiforme-, existe un riesgo aumentado de desarrollar un linfoma, está asociación también parece estar presente en los enfermos con dermatitis herpetiforme.

Tratamiento: La dermatitis herpetiforme se puede tratar con sulfonas, con dieta exenta de gluten o una combinación de ambas estrategias terapéuticas. La administración de sulfonas a dosis de 50-100 mg día, produce un rápida resolución de los síntomas, en un período muy corto de tiempo, sin embargo no produce la desaparición de los depósitos de IgA en dermis papilar ni de la enteropatía y se asocia con efectos secundarios hematológicos. La instauración de una dieta libre de gluten también produce una resolución de la sintomatología pero puede requerir hasta 24 meses para ser efectiva y existen evidencias de que reduce el riesgo de desarrollar linfoma. Alrededor del 10% de pacientes una vez se ha obtenido control de la enfermedad pueden evolucionar hacia una remisión sin precisar más tratamiento.

Tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes
El tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes se basa en la utilización de agentes inmunosupresores especialmente corticoides en dosis variables según la patología, dependiendo de la severidad del cuadro se podrán utiilzar los corticoides de diversas maneras, los enfermos con lesiones localizadas pueden tratarse con corticoides topicos o intralesionales, los pacientes con enfermedad moderada deben recibir tratamiento con corticoides orales y en aquellos en que la enfermedad sea extensa y que no responda a los tratamientos orales pude requerirse la utilización de corticoides endovenosos, tratamientos de corticoides en pulsos y tratamiento adyuvante con otros inmunosupresores. El resumen de los tratamientos indicados para cada una de las entidades está resumido en la tabla 5.