Síndromes neurocutáneos hereditarios
Neurofibromatosis
Las neurofibromatosis son un grupo de entidades de herencia autosómica dominante, que afectan a piel , tejidos blandos, sistema nervioso y hueso. Existen 8 grupos de neurofibromatosis que se clasifican en relación a las manifestaciones clínicas. Las formas más frecuentes son la neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von-Recklinghausen y la tipo II (Schwanoma acustico).La neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von Recklinghausen es la enfermedad hereditaria más frecuente afectando a 1:3000 personas, se caracteriza por la asociación de manchas café con leche, neurofibromas cutáneos, alteraciones óseas y neurológicas.
Es de herencia autosómica dominante, con una penetrancia casi completa a los 5 años de edad. La frecuencia de mutaciones de novo es alta y se relaciona con la aparición de al menos el 50% de casos. El gen de la neurofibromatosis se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 17, es un gen grande (350kb, 60 exones) que codifica la proteína citoplásmica neurofibromina que actúa como gen de supresor tumoral. La neurofibromina es una proteína que se expresa de forma ubicuota en las células y tiene una función de supresión tumoral por medio de regular negativamente el proto-oncogen Ras. En condiciones normales, la proteína neurofibromina tiene una región con actividad GTPasa que se une al oncogen Ras y modula la conversión de la forma activa Ras-GTP a la forma inactiva Ras-GDP. Los pacientes con neurofibromatosis tipo I presentan mutaciones o deleciones del gen que codifica la neurofibromina. Estas mutaciones ocasionan una disminución de su presencia y de la actividad GTPasa con la consiguiente proliferación de células mediadas por Ras-GTP.
La neurofibromatosis puede asociar múltiples manifestaciones clínicas resumidas en la tabla I. La neurofibromatosis es una enfermedad progresiva, algunas manifestaciones clínicas están presentes en el nacimiento mientras que otras van apareciendo con la edad, con una penetrancia casi completa a los 5 años.
1-Manifestaciones cutáneas
Tabla I. Manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis
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- Manchas café con leche: consisten en máculas redondas u ovales de unos mm a 5 cm de diámetro, suelen estar presentes en el momento del nacimiento e ir apareciendo mas durante la primera década de la vida. Los pacientes con neurofibromatosis tienen más de 6 manchas de 1,5 cm de diámetro en la edad adulta y de más de 0,5 cm de diámetro en la edad prepuberal. Entre los niños con 6 o más manchas de cafe con leche, la mayoría (>73%) desarrollan otros hallazgos de neurofibromatosis a la edad de 5 años. Menos del 1% de los niños sin neurofibromatosis tienen más de 3 manchas café con leche, pero la observación de 1-2 manchas es un hallazgo frecuente. El estudio histológico de las manchas café con leche muestra un aumento de la pigmentación melánica y presencia de melanosomas de mayor tamaño.
- Maculas lentiginosas (Efelides) axilares o signo de Crowe: consiste en la presencia de máculas de 1-3 mm de diámetro en áreas intertriginosas y ocasionalmente en toda la superficie cutánea, suelen aparecer a los 4-6 años de vida.
- Neurofibromas: son los tumores más frecuentes de la neurofibromatosis tipo I. Están constituidos por células de Schwan, fibroblastos, mastocitos y vasos. Existen 3 tipos de neurofibromas: cutáneos, subcutáneos y plexiformes. Los neurofibromas cutáneos se caracterizan por ser pequeños nódulos dérmicos de consistencia blanda, de entre unos milímetros a varios centímetros de tamaño, suelen desarrollarse a partir de la pubertad y están presentes en número variable desde unos cuantos hasta varios cientos. Es muy característica la consistencia más blanda que la dermis que les rodea lo que produce la invaginación a la presión dando la sensación de presionar un ojal de boton. Los neurofibromas pueden localizarse a nivel subcutáneo siendo de mayor tamaño y menos delimitados. El estudio histológico de estos tumores muestra la presencia de tumoraciones no capsuladas constituidas por haces de células fusiformes de nucleos ondulados y citoplasma escaso y pálido con presencia de escasas fibras nerviosas y presencia de numerosos mastocitos. Los neurofibromas plexiformes suelen ser tumoraciones de mayor tamaño, pueden ser difusas o nodulares, presentes en el nacimiento(los difusos) o en los primeros 4-5 años de vida. Se caracterizan por estar localizados en un trayecto nervioso y manifestarse clínicamente como una tumoración en forma de bolsa que a la palpación presenta un tacto cordonal. Suele estar cubierto de una piel con hiperpigmentación e hipertricosis y puede acompañarse de hipertrofia de tejidos y hueso subyacente. La elefantiasis neurofibromatosa es una neurofibromatosis difusa de los nervios del tronco asociada a los tejidos subcutáneos.
- Nódulos de Lisch o hamartomas pigmentarios del iris: consisten en el desarrollo de pápulas amarillentas o parduzcas, de 1-2 mm de diámetro que se observan mejor con la lámpara de hendidura, peroque en la edad adulta son visibles fácilmente. Son asintomáticas y se desarrollan alrededor de los 5 años y que se observan en el 90% de pacientes con neurofibromatosis tipo I de más de 6 años. Es útil el examen oftalmológico de los familiares de los afectos para detectar casos de nfb no diagnosticados.
- Tumores de la via óptica: Se observa hasta en el 15% de pacientes con neurofibromatosis tipo I. El período de mayor riesgo de desarrollo de estas tumoraciones es en los primeros 6 años de vida (media de aparición a los 4 años). Casi siempre están localizados en la porción anterior. Su desarrollo puede ser sintomático (proptosis, pérdida de agudeza visual) o asintomáticos (el 50% se detectan en exámenes radiológicos de rutina). Cuando están localizados en el quiasma, pueden afectar al hipotalamo pudiendo asociar el desarrollo de pubertad precoz, este hallazgo en un niño con neurofibromatosis ha de alertar al desarrollo de un glioma óptico.
- Otras tumoraciones: un 5% de pacientes presentan otras tumoraciones del sistema nervioso central incluyendo neuroma acústico y neurofibromas de la médula espinal . Otras tumoraciones más frecuentes son el desarrollo de feocromocitomas.
- Degeneración sarcomatosa de los neurofibromas: se presenta en el 10-15% de los casos
5-Transtornos neurológicos y cognitivos: Existe un discreto aumento de epilepsia (2-5%). Entre un 30-60% de niños con nfb tienen dificultades de aprendizaje, pero solo un 4-8% tienen retraso mental.
Tabla II.
Criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo I
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para establecer el diagnóstico de neurofibromatosis hay que cumplir dos de los criterios resumidos en la tabla II.
en general el diagnóstico es facil de establecer. En los niños con 6 o más manchas café con leche y sin otras manifestaciones cutáneas de la enfermedad debe realizarse el diagnóstico diferencial con otros síndromes que asocian la presencia de estas manchas.
Pronóstico y tratamiento:
El curso de la enfermedad es progresivo de forma que las diferentes manifestaciones y complicaciones de la enfermedad van apareciendo con el curso de los años. El pronóstico vendrá determinado por la posible malignización de las lesiones tumorales o por el desarrollo de complicaciones neurológicas o vasculares (hipertensión). El tratamiento debe estar dirigido al control de estos pacientes y la detección precoz de las posibles complicaciones.
Esclerosis Tuberosa
La esclerosis tuberosa, EPILOIA o enfermedad de Pringe-Bourneville una enfermedad de herencia autosómica dominante, de alta penetrancia, con expresividad variable que se caracteriza por la triada lo de epilepsia, retraso mental y angiofibromas (Epilepsia, Low Inteligence Angiofibromas) pero queafecta al sistema nervioso central, piel, retina, riñones, corazón y pulmón.
| Manifestaciones de la esclerosis tuberosa |
| Piel
Angiofibromas
Fibromas ungueales (Tumor de Koenen)
Máculas hipocrómicas
Piel de Chagrin
Neuropsicológicas
Epilepsia
Transtornos de la conducta
SNC
Tubers corticales
Nódulos subependimarios
Tumores de células gigantes
Retina
Hamartomas retinianos
Riñón
Angiomiolipomas
Quistes renales
Carcinoma renal
Corazón
Rabdomiomas
Pulmón
Linfangioleiomatosis
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Los pacientes con esclerosis tuberosa tienen una variedad de manifestaciones que incluyen el desarrollo de epilepsia, , retraso mental, autismo y diversos tumores benignos que incluyen angiomiolipomas renales, nodulos subependimarios, astrocitomas y tubers del cortex cerebral.
Manifestaciones clínicas
1-Máculas hipocromicas lanceoladas: Están presentes en el 90% de los pacientes afectos, consisten en máculas ovales, hipocrómicas, de 1 a 3 cm de diámetro, en forma de hoja de fresno, generalmente congénitas, que se observan mejor tras el examen con luz de wood. Las máculas hipocrómicas suelen ser múltiples. Un tercio de pacientes con esclerosis tuberosa tiene también máculas café con leche, pero por lo general en número menor de 5. La presencia de máculas hipocrómicas no es patognomónica ya que pueden observarse máculas hipocrómicas en un 0,2-0,3% de recién nacidos sanos.
2-Angiofibromas: antes llamados adenomas sebáceos, consisten en pápulas sonrosadas o eritematosas que se desarrollan progresivamente a partir de la primera infancia, localizas especialmente alrededor de la nariz y mentón. Están presentes en el 70% de los pacientes como pequeñas pápulas en forma de cúpula, de distribución simétrica afectando especialmente a cara lateral de nariz, surco nasogeniano y mentón. Un 20% de pacientes tiene lesiones de angiofibroma en forma de placa localizadas en la frente. Dado que los angiofibromas se hacen más evidentes en la pubertad no es infrecuente que se confundan con lesiones de acne. (nejm 2011)
2-Tumores de Koenen: consisten en fibromas de tamaño variable localizados a nivel periungueal especialmente de los dedos de los pies. Son lesiones benignas que ocasionalmente pueden alterar el crecimiento de la uña.
3-Placas de Chagrin o piel de naranja: consiste en el desarrollo de áreas de piel rugosa que en realidad corresponden a nevus conjuntivos. Está presente en el 50% de pacientes y suele aparecer a partir de los 2 años de edad.
5-Manifestaciones neurológicas: Las manifestaciones neurológicas son con frecuencia las que hacen plantear el diagnóstico, pero son necesarias otras manifestaciones, especialmente cutáneas para confirmarlo. Las manifestaciones neurológicas incluyen la epilepsia, el retraso mental, la dificultad en el aprendizaje y el autismo. La epilepsia es la manifestación neurológica más frecuente observada en el 85% de pacientes afectos, la forma más frecuentes son los espasmos infantiles -el diagnóstico de esclerosis tuberosa debe plantearse en todos los niños con espasmos infantiles-. Alrededor del 50% de pacientes tienen retraso mental y dificultad en el aprendizaje, esta dificultad de aprendizaje es más frecuente en los casos esporádicos debidos al gen TSC2 que en los casos debidos al TSC1.
Es característico el desarrollo a nivel del sistema nervioso central de tumores o tubérculos que consisten en placas escleroticas calcificadas. Su presencia constituye el hallazgo neuropatológico patognomónico de la enfermedad. Otros hallazgos neuropatológicos son la presencia de nódulos gliales subependimarios y el desarrollo de astrocitomas subependimarios de células gigantes.
6-Afectación de otros órganos: es frecuente la observación de afectación de múltiples órganos, como el desarrollo de facomas retinianos, máculas hipopigmentadas del iris, afectación renal y rabdomiomas cardíacos. La afectación renal presente en el 80% de casos se caracteriza por la presencia de angiomiolipomas, quistes renales y menos frecuentemente carcinomas renales. Los angiomiolipomas son tumores benignos, generalmente asintomáticos, compuestos de tejido adiposo, músculo liso y vasos sanguíneos, ocasionalmente pueden dar lugar a hematuria
Diagnóstico
El diagnóstico se establece en base a la observación de varias de las manifestaciones clínicas y radiológicas (Exploración dermatológica, examen oftalmológico, TAC y RM encefálica, ecocardiografia y ecografia renal) que permitan el cumplimiento de los criterios diagnósticos resumidos en la tabla.
Reacciones adversas medicamentosas
Una reacción adversa a un medicamento se define como una reacción tóxica o no intencionada de una medicación utilizada a dosis adecuada estándar con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Algunas reacciones medicamentosas se observan en todos los pacientes expuestos mientras que otras solo se producen en poblaciones susceptibles. Una reacción alérgica a una medicación es una reacción mediada inmunológicamente con especificidad frente a la medicación. Las reacciones secundarias a medicaciones pueden clasificarse en relación a si se presentan en todos los pacientes expuestos o solo en los pacientes susceptibles (Tabla I). Las que se observan en todos los pacientes expuestos pueden ser debidas a sobredosis, al efecto farmacológico indeseable que aparece en las dosis terapéuticas recomendadas o por interacción medicamentosa. Las que se observan solo en pacientes susceptibles pueden ser debidas a diversas causas incluyendo la intolerancia, causas idiosincrásicas del sujeto, reacciones alérgicas, de base inmunológica o reacciones de pseudolaergia, caracterizadas clínicamente por manifestaciones similares a las reacciones alérgicas pero sin especificidad inmunológica. Las reacciones de causa alergica pueden ser resultado de una reacción inmunológica tipo I (anafilaxia, urticaria), tipo II (citopenia, vasculitis) tipo III (vasculitis, enfermedad del suero) o tipo IV (dermatitis de contacto, fotoalergia).s
Tabla I
Clasificación de reacciones adversas a medicaciones
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Reacciones que se observan en todos los pacientes expuestos
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sobredosis
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Reacción tóxica debida a un exceso de dosis, una alteración de la excreción o ambas
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Efecto secundario
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Efecto farmacológico indeseable a las dosis recomendadas
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Interacción medicamentosa
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Acción de una medicación en la eficacia o toxicidad de otra medicación
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Reacciones que solo se observan en pacientes susceptibles
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Intolerancia a la medicación
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Un nivel de tolerancia bajo a la acción farmacológica de la medicación
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Idiosincrasia
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Una reacción cualitativamente anormal determinada genéticamente frente a una medicación relacionada con un déficit metabólico o enzimático
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Alergia
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Reacción mediada inmunológicamente caracterizada por la especificidad, trasferencia de anticuerpos o linfocitos y recurrente tras la reexposición
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Pseudoalergia
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Reacción con las manifestaciones clínicas de reacción alérgica (por ejemplo tras la liberación de histamina), pero sin especificidad inmunológica
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| Tabla IIMecanismos de alergia medicamentosa | ||
| Tipo de reacción alergica | Características inmunológicas | Características clínicas |
| Tipo I | Hipersensibilidad inmediata mediada por IgE | Anafilaxia, urticaria, angioedema y broncospasmo |
| TipoII | Reacciones citotóxicas, mediadas por IgG e IgM | Citopenia, vasculitis |
| Tipo III | Reacciones por inmunocomplejos, mediadas por IgG e IgM | vasculitis, enfermedad del suero |
| Tipo IV | Reacciones mediadas por inmunidad celular | Dermatitis de contacto. |
Factores de riesgo
Las reacciones adversas a medicaciones se observan especialmente en jóvenes y adultos de edad media, siendo más frecuentes en mujeres. Existen factores genéticos predisponentes. Son más frecuentes en individuos atópicos. Existen factores de riesgo relacionados con la medicación siendo más frecuentes las reacciones alérgicas en moléculas de gran tamaño (pueden comportarse como antígenos por si mismas) bivalencia (habilidad para unir de forma cruzada dos receptores)y por la capacidad de comportarse como haptenos. La capacidad de producir alergia también depende de la vía de administración, se observan más frecuentemente en las administraciones por vía oral menos frecuentemente por vía parenteral.
Tabla III
Factores de riesgo a una reacción adversa a medicación
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Relacionado con el paciente
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Edad, sexo, genética, atopia, SIDA
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Relacionado con la medicación
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Tamaño de la molécula, bivalencia, comportameinto como hapteno, via de administración, dosis y duración del tratamiento
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Factores agravantes
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Betabloqueantes, asma, embarazo
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Diagnóstico:
- Historia clínica: Debe realizarse una historia clínica detallada incluyendo la relación entra la exposición a la medicación y el desarrollo de manifestaciones clínicas. En este sentido las reacciones medicamentosas pueden clasificarse en inmediatas (anafilaxis, broncospasmo, urticaria o angioedema), reacciones aceleradas que incluyen aquellas que se observan en los primeros 3 días tras la exposición a la medicación (con el desarrollo de urticaria y asma) y tardías, que se observan después de más de 3 días de exposición a la medicación. Estas reacciones tardías incluyen la mayoría de síndromes mucocutáneos (rash, dermatitis exfoliativa, etc. ).
- Test diagnósticos: Los test intradérmicos (prick test) pueden ser útiles en el diagnóstico de reacciones medicamentosas mediadas por reacciones de hipersensibilidad tipo I por IgE, si bien estos test son difíciles de valorar y pueden ser falsamente positivos por provocar la liberación no específica de histamina. La realización de RAST puede detectar la presencia de anticuerpos de clase IgE frente a ciertas medicaciones (penicilina, succinil colina).
- biopsia cutánea: En casos seleccionados la realización de una biopsia cutánea ayuda a confirmar el diagnóstico y a la realización de diagnóstico diferencia con otras enfermedades que pueden simular una reacción medicamentosa.
Reacciones medicamentosas cutáneas
Las reacciones medicamentosas cutáneas son uno de los efectos secundarios más frecuentes de las medicaciones. Existen diversos mecanismos que pueden producir estas reacciones y solo el 10% de las reacciones son debidas a verdaderos mecanismos alérgicos
Patrones de presentación
La mayor parte de reacciones medicamentosas pueden catalogarse dentro de patrones característicos resumidos en la tabla . Los patrones más frecuentes son el eritema tóxico, la dermatitis de contacto, la fotodermatitis, la reacción fija medicamentosa y la necrolisis epidérmica tóxica.
Tabla IV
Patrones de reacciones medicamentosas
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| Patrón más frecuente | ||
Descripción
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Medicaciones responsables frecuentes
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Eritema toxico
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Patrón más frecuente
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Antibióticos, bomba de infusión de protones, oro, tizidas, alopurinol, barbamazepina
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Urticaria
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Diversos mecanismos
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Inhibidores ACE, penicilina, opiáceos, antiinflamatorios no esteroideos, Contraste de rayos X, vacunas
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Reacción fija medicamentosa
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Placas eritematoviolaceas, ocaslonalmente ampollosas, con tendencia a aparecer en la misma localización y predilección por el área genital
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Antibióticos, fenolftaleína, ansiolíticos, paracetamol
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Acneiforme
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Similar al acné. Lesiones papulares, pustulares sin comedones
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Androgenos, bromuros, isoniazida, litio, fenobarbitato, esteroides
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Eczematosa
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Se observa cuando se administra una medicación sistémica a la que se ha habido sensibilización previa
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Neomicina, penicilina, sulfonamida, etilendiamina, benzocian, parabenos, alopurinol
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| Patrón de reaccion medicamentosa con afectación sistémca | ||
Eritema multiforme
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Lesiones de distribución acral y morfología en diana
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Antibioticos, anticonvulsivantes, Inhibidores ACE, bloqueadores del canal del calcio, antiinflamatorios no esteroideos
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Síndrome de Steven-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica
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Eritema, ampollas y despegamiento cutáneo a tipo piel escaldada
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Antibióticos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroideos, omeprazol, alopurinol, barbitúricos
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| Dress | fiebre, erupción cutánea y afectación sistémica (Hepatoesplenomegaia con elevación de transaminasas, adenopatia con presencia de linfocitos atípicos, afectación renal, pulmonar y del sistema nervioso central). | anticonvulsivantes (carbamacepina, lamotrigina), antivirales, sulfonamidas, minociclina, alopurinol. |
| PEAG | fiebre, pustulas estériles no foliculares sobre eritema. | antibioticos betalactámicos, antifungicos, anticonvulsivantes, mercurio. |
| anafilaxis | Manifestaciones cutáneas y sistémicas mediadas por IgE con prurito, urticaria, angioedema con broncoespasmo. | antibioticos betalactámicos, antiinflamatorios no esteroideos |
| Patrones menos frecuentes | ||
Eritrodermia
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Dermatitis exfoliativa generalizada
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Alopurinol, captrpril, carbamazepina, diltiazem oro isoniazida, omeprazol, fenitoina
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Alopecia
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Efluvio telógeno o efluvio anágeno
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Enticoagulantes, vezfibrato, carbimazol, anticonceptivos orales, propanolol, citotóxicos, acitetrino
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Hipertricosis
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Exceso de crecimiento de pelo velloso
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Minoxidil, ciclosporina, fenitoina, penicilamina, corticoides, andrógenos
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Lupus eritematoso
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Lesiones a tipo lupus eritematoso
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Hidralazina, isoniazida, penicilanmina, procinamida, betabloqeantes
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Liquenoides
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Lesiones a tipo liquen plano
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Cloroqina, betabloqueantes, tuberculostaticos, diuréticos, oro, captopril,
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Ampolloso
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En ocasiones fototóxico, o reacción fija medicamentosa
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Sobredosis de barbitúricos, furosemida, ácido nalidíxico, penicilamina (pénfigo)Amiodarona (penfigoide) Vancomicina (Dermatosis IgA lineal).
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Fotosensibilidad
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Aparición en áreas fotoexpuestas, puede producir hiperpigmentación o ampollas (quemadura solar exagerada)
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Antiinflamatorios no esteroideos, Inhibidores ACE, amiodarona, tiazidas, tetraciclinas, fenotiazinas
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Pigmentación
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Por hiperpigmentación melánica o deposito de la medicación
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Amiodarona, bleomicina, psoralenos, clorporomazina, minocicilina, antimaláricos
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Psoriasiforme
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Lesiones cutáneas a tipo psoriasis
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Betabloqueantes, oro, metil dopa litio y antimaláricos
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Vasculitis
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Reacción por inmunocomplejos
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Alopurinol, captopril, penicilina, fenitoina, sulfonamidas y tiazidas,
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- Eritema tóxico: Es la forma más frecuente de reacción medicamentosa puede adoptar una morfología morbiliforme ( a tipo exantema vírico), urticarial o a tipo eritema multiforme. Generalmente afecta al tórax más que a las extremidades y puede acompañarse de fiebre y en la fase de resolución suele presentar descamación. La erupción suele desaparecer en un período de 2-3 semanas tras el cese de la medicación. Puede ser originada por multitud de medicaciones siendo ls más frecuentes las penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas antiepilépticos y alopurinol. Lsa lesiones sulene ser pruriginosas iniciándose como maculas que evolucionan hacia pápulas y placas y ocasionalmente pueden desarrollar una eritrodermia. Generalmente son resultado de una reacción inmune tipo IV, por lo que no evolucionan hacia un cuadro de anafilaxia.
- Urticaria/angioedema: La manifestación más frecuente de las reacciones medicamentosas mediadas por IgE es el desarrollo de urticaria/angioedema. Puede estar desencadenada por multitud de medicaciones siendo las más frecuentes los antibióticos beta lactámicos. Las lesiones de urticaria suelen desarrollarse después de un intervalo de tiempo breve tras la exposición a la medicación. La urticaria es también la manifestación más frecuente de la enfermedad del suero, caracterizándose en este caso por la presencia de lesiones distribuidas en la cara lateral de los dedos, o con una morfología serpiginosa., acompañándose de afectación sistémica con fiebre, malestar, artralgias, nauseas, vómitos y linfadenopatia.La enfermedad del suero es una reacción inmune tipo III, debido a la formación de inmunocomplejos con activación del complemento. Hay que destacar que ciertas reacciones medicamentosas no mediadas por IgE también pueden manifestarse como urticaria.
- Reacción fija medicamentosa: Esta es una reacción medicamentosa con una clínica muy característica consistente en la aparición de máculas redondas u ovales, que tienden a afectar al área genital y a recidivar siempre en la misma localización tras la exposición al agente causante. Ocasionalmente las lesiones pueden desarrollar ampollas y curan dejando una pigmentación residual. Las lesiones suelen desarrollarse en la 1ª-2ª semana tras la exposición a la medicación. Las medicaciones que con mayor frecuencia estan involucradas en el desarrollo son los anitinflamatorios no esteroides, las tetraciclinas y la carbamacepina. Esta forma de reacción medicamentosa es debida a una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por linfocitos T CD8+.
- Eritema multiforme: Es una enfermedad inflamatoria frecuente, recurrrente desencadenada por múltiples factores incluyendo infecciones, medicaciones , agentes físicas y neoplasia internas, sin embargo, el 50% de casos es idiopático. El eritema multiforme está dentro del espectro del síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, pero suele afectar a personas más jóvenes, las lesiones son más discretas. La infección que con mayor frecuencia asocia eritema multiforme es la producida por el herpes simple, pero solo se observa en un pequeño porcentaje de pacientes afectos de herpes simple recurrente. Las manifestaciones clínicas del eritema multiforme suelen estar precedidas de síntomas prodromales discretos con malestar y fiebre con la aparición de lesiones mucosas en el 70% de los casos y lesiones cutáneas caracterizadas por el desarrollo de eritema maculo papular ´que adopta característicamente la morfología en diana y tiene una distribución predominantemente acral y periarticular. Las lesiones cutáneas más características adoptan el aspecto en iris o diana y se extienden centrífugamente hasta alcanzar un tamaño de entre 1 y 3 centímetros, con un centro violáceo que con frecuencia desarrolla una ampolla o zona de necrosis.
- Necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson: La necrolisis epidérmica tóxica y el Síndrome de Stevens-Johnson son reacciones cutáneas severas, que en la mayor parte de casos están inducidas por medicaciones, caracterizadas por necrosis cutánea extensa, que se inician como máculas violáceas y lesiones targetoides que evolucionan hacia la formación de ampollas.El síndrome de Steven Johnson y la necrolisis epidérmic tóxica forman parte de un espectro de una misma enfermedad. Los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson tienen menos del 10% de la superficie corporal afecta mientras que se considera necrolisis epidérmica tóxica cuando la afectación es mayor del 30%.
- Síndrome DRESS: El síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom) o síndrome de hipersensiblidad medicamentosa es una reacción adversa a medicación severa que se manifiesta con una erupción cutánea extensa, fiebre, alteraciones hematológicas (eosinofilia y presencia de linfocitos atípicos) y afectación de órganos internos (afectación hepática con hepatomegalia y/o elevación de enzimas hepáticos y linfadenopatía). Generalmente se desarrolla entre 2-6 semanas tras la exposición a la medicación, pudiendo persistir los síntomas tras la retirada de la misma. las medicaciones más frecuentemente involucradas son la carbamacepina y el alopurinol. Afecta a ambos sexos con una media de edad de 40 años. Las manifestaciones cutáneas más frecuentes incluye rash maculopapular generalizado y edema facial. El 64% de pacientes tiene fiebre de más de 38,5ºC, hiperosinofilia, linadenopatía y el 94% tienen afectación hepática con alteración de los enzimas hepáticos y menos frecuentemente hepatomegalia.
- Pustulosis aguda generalizada (PEAG): este cuadro se caracteriza por el desarrollo de fiebre alta (>38ºC) y una erupción cutánea generalizada constituida por pequeñas pústulas esteriles no foliculares que aparecen sobre una piel eritematosa de base. Puede aparecer entre 2 días y 2-3 semanas después de incorporar la medicación. En los casos no sensibilizados previamente el intérvalo de aparición suele ser más largo y en las recidivas aparece un un plazo de tiempo más breve. Generalmente es de inicio brusco con lesiones que inicialmente afectan a la car ay se extienden para afectar al tronco y extremidades. La causa más frecuente es la administración de antibióticos betalactámicos, macrólidos o terbinafina. El desarrollo de pústulas puede observarse también en otras reacciones a medicaciones como efecto secundario especialmente en pacientes en tratamiento con corticoides (acne inducido por corticoides)
Reacciones adversas en pacientes oncológicos: Los pacientes oncológicos se ven sometidos a una gran variedad de medicaciones quimioterápicas que van acompañadas de múltiples toxicidades cutáneas y sistémicas. Las manifestaciones cutáneas asociadas al uso de quimioterápicos convencionales incluyen el desarrollo de el síndrome palmo-plantar o eritrodisestesia, la alopecia inducida por quimioterápicos, mucositis oral, Necrosis cutánea y subcutánea por extravasación, y diversas alteraciones ungueales entre otros. Las nuevas medicaciones utilizadas en oncologia dirigidas contra dianas específicas como los inhibidores del receptor del crecimiento epidermico se asocian con manifestaciones cutáneas muy caracterísicas como son el desarrollo de un rash acneiforme que modifica el aspecto de los pacientes,. también pueden desarrollar el síndrome palmo-plantar y alteraciones ungueales. La incorporación de inhibidores de las cinasas como el sorafenib o del BRAF como el vemurafenib en el tratamiento del melanoma metastásico se ha relacionado con el desarrollo de una variedad de tumoraciones cutáneas como los queratoacantomas, y carcinomas epidermoides. Las células queratinocíticas que no son portadoras de la mutación, expuestas a inhibidores RAF sufrirían una activación que se expresaría como la proliferación queratinocítica.
Urticaria
La urticaria es una erupción cutánea frecuente caracterizada por la presencia de habones consistentes en máculas y placas eritemato-edematosas de pocas horas de duración debidas al edema intenso y agudo dérmico. Cuando el edema afecta a porciones más profundas de la piel se habla de angioedema. La presencia de habones afecta hasta al 20% de la población siendo más frecuente en los individuos atópicos. La urticaria se clasifica en aguda o crónica, de forma arbitraria, considerándose la forma crónica cuando se desarrollan habones durante más de 6 semanas.
La urticaria puede ser debida a mecanismo inmunes o no inmunes, que actúan sobre los mastocitos para facilitar la liberación de histamina que es la responsable de la vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Existen varios mecanismos por los que se puede producir la urticaria
1. Reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. En el cual los antígenos interaccionan con las moléculas de IgE presentes en la superficie de los mastocitos dando lugar a la degranulación de los mismos y liberación de agentes vasoactivos.
2. Activación del complemento: la activación del complemento puede producir edema dérmico como por ejemplo en el angioedema o las urticarias asociadas a la presencia de inmunocomplejos circulantes
3. Liberación directa de histamina: ciertas sustancias, especialmente algunas medicaciones pueden producir la liberación directa de histamina como por ejemplo los medios de contraste utilizados en radiología
4. Bloqueo de la vía de prostaglandinas: ciertas medicaciones como la aspirina o antiinflamatorios no esteroideos producen urticaria por medio del acúmulo de leucotrienos vasoactivos
5. Factores séricos liberadores de histamina, probablemente relacionados con la urticaria crónica con presencia de autoanticuerpos IgG.
Clasificación patogénica de la urticaria/angioedema
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Urticarias mediadas por mecanismos inmunes
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Mediadas por inmunocomplejos circulantes
Enfermedad del suero
Urticaria vasculitis
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Urticarias físicas
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Dermografismo
Urticaria colinérgica
Urticaria solar
Urticaria a frigore
Urticaria por calor
Urticaria por presión
Urticaria acuagénica
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Angioedema relacionado con alteraciones de complemento
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Angioedema hereditario
Angioedema adquirido
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Urticaria por mecanismos no inmunes
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Urticaria por estimulación directa de la degranulación del mastocito
Urticaria por modificación del metabolismo del ácido araquidónico
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Urticaria de contacto
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Urticaria idiopática
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Urticaria Aguda: Consiste en la aparición de habones de corta duración que duran pocos días y hasta dos semanas. Las causas más frecuentes son las infecciones, alimentos, medicamentos o causas físicas. Cuando una urticaria dura más de 6 semanas se considere una urticaria crónica. La mayor parte de brotes de urticaria aguda son inducidos por alergenos que producen la liberación de IgE (medicaciones, alimentos o polen). En la edad pediátrica la causa más frecuente son los alimentos. Dado que las urticarias agudas son por lo general autolimitadas, la extensión del estudio clinico y analítico a realizar en los pacientes afectos debe ser limitado y en relación con los síntomas.
| Etiología de la urticaria aguda | |
| Reacciones mediadas por IgE | Causa más frecuente Alergenos alimentarios frecuentes en la edad pediátrica y pueden desarrollar angioedema Las reacciones IgE mediadas por Latex pueden desarrollar urticaria y angioedema |
| Reacciones mediadas por inmunocomplejos | Se caracterizan por una reacción inmune tipo III, mediada por inmunocomplejos, con activación del complemento. Generalmente desencadenada por la administración de hemoderivados, medicaciones o reacciones a artrópodos Puede desarrollar una enfermedad del suero (fiebre, urticaria, artralgias, mialgias y linfaenopatía) |
| liberación no inmunológica de histamina | Ciertos alimentos (fresas), medicaciones (acetlicoina, opiaceos, aspirina, antiinflamatorios no estroideos) pueden producir una liberación no inmunológica de histamina. Se observa más frecuentemente en los sujetos atópicos. |
Urticaria crónica idiopática: Se caracteriza por la presencia de habones que típicamente desaparecen en un período de 24 horas sin dejar lesiones residuales pero que están presentes más de 6 semanas., en ocasiones varios meses o años. Los habones generalmente son anulares o policíclicos, de tamaño y número variable. El angioedema se caracteriza por edema profundo y generalmente afecta a mucosas, como la lengua o labios y está presente en el 50% de los pacientes con urticaria crónica. Los pacientes con urticaria crónica representan un problema diagnóstico y terapéutico ya que solo en el 5-20% de los casos puede determinarse la causa que origina los brotes de urticaria. En su evaluación es importante realizar las pruebas diagnósticas para descartar una urticaria física (dermografismo) y no realizar de este modo extensos estudios analíticos.
Urticaria física: Diversos desencadenantes físicos pueden inducir el desarrollo de urticaria, incluyendo la presión, el frio, el calor . Una de las formas más frecuentes es el dermografismo que se caracteriza por el desarrollo de un habón en las zonas de fricción. Puede ponerse en evidencia mediante la realización de una línea de presión en la piel. En algunos individuos este dermografismo puede ser sintomático.
La urticaria colinérgica se caracteriza por el desarrollo de habones de pequeño tamaño, intensamente pruriginosos tras la exposición a un desencadenante que suele cursar con aumento de la temperatura corporal, tras la realización de ejercicio , calor, emociones. Se observa predominantemente en adultos jóvenes. Se caracteriza por el desarrollo de pequeñas lesiones papulares, habonosas de 2-4 mm que aparecen en el curso de un ejercicio físico o al finalizarlo y suelen durar una media hora. Puede inducirse un período refractario bien por el ejercicio o una ducha caliente en el que los pacientes están libres de síntomas durante 24 horas.
Características de las urticarias físicas
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Dermografismo
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Desarrollo de habones en las zonas de roce o presión superficial
Forma >%
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Urticaria retardada por presión
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Desarrollo de áreas de edema profundo que aparecen tras unas horas y que persisten 8-48 horas
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Urticaria por frio
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Desarrollo de habones en las zonas de contacto con el frio. Puede observarse en asociación a enfermedades sistémicas (infecciones, neoplasias –linfoma-, o enfemedades autoinmunes)
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Urticaria por calor
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Habones desencadenados por objetos de entre 38 y 65ºC
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Urticaria Solar
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Desarrollo de habones tras la exposición solar
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Urticaria vasculitis
La urticaria vasculitis se caracteriza por el desarrollo de lesiones urticariales que duran más de 24 horas y desaparecen dejando lesiones purpuricas. Puede observarse en diversas patologías sistémicas y cursan con hipocomplementemia. El estudio histológico de la urticaria vasculitis se relaciona con la observación de una vasculitis leucocitoclástica y su demostración es importante ya que la urticaria vasculitis puede ser una manifestación de una enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso u otra enfermedad del tejido conectivo.
Hallazgos característicos de la urticaria vasculitis
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Clínica
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Duración de los habones de >24 horas
Habones más dolorosos que pruriginosos
Habones que curan dejando áreas purpúricas o cambios pigmentarios
Puede asociar afectación sistémica (fiebre, nefritis, artralgia)
Escasa respuesta a antihistamínicos
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Analítica
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VSG elevada
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Histología
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Vasculitis leucocitoclástica
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Angioedema
El angioedema es una enfermedad menos frecuente que la urticaria, que se caracteria por el desarrollo de edema cutáneo que afecta especialmente a las mucosas del tracto respiratorio y puede durar varios días. El angioedema puede ser adquirido o hereditario y es debido a un déficit de la C1 esterasa bien de herencia autosómica dominante o por la presencia de autoanticuerpos. El angioedema también puede estar provocado por una reacción alérgica tipo I mediada por IgE, especialmente tras un estímulo alimentario (cacahuetes, marisco, huevos) o farmacológico (penicilinas). Los casos de angioedema alérgico requieren la administración de adrenalina a dosis de 0,5-1 mg de adrenalina 1:10.000. Los casos de angioedema hereditario se tratan mediante la administración de ácido ε-aminocaproico o antiandrógenos como el danazol.
Diagnostico la urticaria
En los casos de urticaria aguda, la realización de una historia clínica detallada será suficiente para establecer la relación entre en factor desencadenante (medicación, alimento, infección) y el desarrollo de habones. En estos casos no es necesario realizar estudios analíticos.
En la urticaria crónica, el primer paso en el diagnóstico de la urticaria es la identificación de los pacientes con urticaria física, incluyendo aquellos pacientes en los cuales los factores físicos como el rascado de la piel (dermografismo) el frio (urticaria al frio) o el sol (urticaria solar) están involucrados en el desarrollo de los habones. En los casos de urticaria colinérgica hay que hacer desencadenar los habones por un aumento de la temperatura corporal. En los casos en que se identifica un factor desencadenante no está justificado realizar más exploraciones.
Test diagnóstico de la urticaria crónica
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Urticaria física
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Dermografismo
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Rascado y provocación
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Frio
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Test de cubito de hielo durante 5 minutos
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Calor
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Test del agua caliente
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Solar
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Exposición a la luz visible, fototest
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Presión
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Presión de 0,2-1,5 kg/cm2 durante 10-20 minutos
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Urticaria crónica idiopática
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Hemograma, VSG
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Otras formas
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Acuagénica
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Sumergir la piel durante 20 minutos
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Colinérgica
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Ejercicio y/o baño caliente
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Tratamiento
Antihistaminicos: Los antihistamínicos constituyen la primera línea terapéutica de la urticaria, su mecanismo de acción consiste en el bloqueo de los receptores de la histamina. Los más eficaces son los antihistamínicos de clase H1, que incluyen fármacos clásicos como la hidroxicina y difenhidramina que atraviesan la barrera hematoencefálica y producen afectación del sistema nervioso central con el dearrollo de somnolencia así como efectos secundarios anticolinéricos. Se han desarrollado antihistamínicos anti H1 que no atraviesan la barrera hematoencefálica por lo que están exentos de estos efectos secundarios que incluyen la cetirizina, ebastina, loratadina, fexofenadina y rupatadina. Ocasionalmente, en urticarias crónicas resistentes a antihistamínicos H1, pueden utilizarse antihistamínicos de clase H2.
La utilización de antihistamínicos de bloqueadores de clase I reducen el tamaño del habón, la intensidad del picor, tienen distintos efectos secundarios entre los que está el efecto sedante de los mismos. Existen nuevas medicaciones antihistamínicos no sedantes.
Receptores histamínicos
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Receptor
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Expresión
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Antihistamínicos
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Uso clínico
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H1
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SNC, Músculo liso (vascular, respiratorio, gastrointestinal, sistema vascular, neutrófilos eosinofilos, monocitos macrófagos células dendríticas,
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Hidroxicina, clorfeniramina, cetirizina, fexovenadina, loratadina, ebastina, rupatadina
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Rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria
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H2
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Células gástricas parietales, musculo liso, SNC, sistema vascular, neutrófilos eosinofilos,
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Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina
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Enfermedad ulcerosa y reflujo gastroesofágico
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Corticoides: La administración de corticoides sistémicos se deberían utilizar solo en ocasiones muy especiales en el tratamiento de la urticaria agudo, pero no están indicados en el tratamiento de la urticaria crónica.
Adrenalina: El desarrollo de angioedema con afectación de vías respiratoiras debe tratarse con adrenalina intramuscular.
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