Epidemiología Molecular de Enfermedades Infecciosas

Inmunidad adaptativa frente a agentes infecciosos

inmunidad adaptativa frente a agentes infecciosos.

2.2. Relación de respuesta inmune innata con respuesta inmune adaptativa

La interacción del patógeno con células dendríticas, macrófagos, células NK y célula NKT Influencian el balance de citoquinas inicial de la respuesta inmune innata.

• Determinan el desarrollo preferencial de células Th1 ó Th2.

• Desplaza la respuesta inmune hacia respuesta humoral dominada por IgE o respuesta mediada por células fagocíticas y CTL.

Esta elección condiciona la eficacia de la respuesta contra el patógeno.

2.3. Respuesta inmune adaptativa

· Se inicia cuando la infección sobrepasa la defensa innata y genera una dosis umbral de antígeno que es transportado a los OLS y presentado a los linfocitos T.

· El antígeno induce una respuesta inmune adaptativa que sólo será eficaz después de la expansión clonal de las células antígeno específica.

· Este proceso de multiplicación y maduración celular requiere varios días (96-120h).

· La acción coordinada de las células TCD4, TCD8 y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y protege contra la reinfección.

2.3.1. La respuesta adaptativa a las infecciones puede dividirse en fases

2.3.1.1. Respuestas in situ

Las quimioquinas y moléculas de adhesión recién expresadas en el endotelio activado de los tejidos infectados retienen a las células T efectoras y favorecen su extravasación. Las células endoteliales de tejidos inflamados expresan moléculas de clases I y II y pueden presentar antígenos. Los linfocitos efectores CD8 y CD4 liberan citocinas y citotóxinas (perforinas y granzimas) al reconocer antígeno en células infectadas.

2.3.1.2. Respuestas a distancia

Las respuestas de los anticuerpos se desarrollan en los tejidos linfáticos dirigidas por células T CD4 cooperadoras. Esta respuesta se mantiene por células plasmáticas que residen en los cordones medulares de los ganglios, el bazo y la médula ósea.

2.3.2. Activación de la respuesta immune adaptativa

2.3.2.1. Activación de células presentadoras de antígeno

Un segundo efecto crucial de la infección es la activación de las potenciales células profesionales presentadoras de antígeno – las células dendríticas – que residen en la mayoría de los tejidos. Esta capta el antígeno en los tejidos infectados, y como el macrófago, son activadas a través de los receptores de la respuesta inmune innata que responden a los constituyentes comunes de los patógenos. Por ejemplo, la combinación de LPS y proteínas fijadoras de lipopolisacárido (LBP) a los receptores de la superficie celular CD14 y el receptor like Toll TLR-4 induce a las células dendríticas a madurar en potentes células presentadoras de antígeno. Las células dendríticas activadas aumentan la síntesis de moléculas de clase II del MCH y, más importante, comienzan a expresar las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 en su superficie.

2.3.2.2. Las células dendríticas activadas migran y presentan antígenos.

Estas células presentadoras de antígeno son transportadas desde el tejido infectado a los ganglios linfáticos, junto con su antígeno para entrar en los tejidos linfoides secundarios, en los cuales inician la respuesta inmune adaptativa. Estas células arriban en gran cantidad a los ganglios linfáticos regionales o a otros tejidos linfoides vecinos, atraídas por las quimioquinas ELC, MIP-3? y SLC que son producidas por el estroma de los ganglios linfáticos y las células endoteliales altas.

Una vez las células dendríticas han llegado a los tejidos linfoides, parecen haber alcanzado su destino final. Ellas eventualmente mueren en estos tejidos, pero antes de esto, su papel es el de activar a los linfocitos T novatos antígeno específicos. Los linfocitos T novatos están pasando continuamente a través de los ganglios linfáticos, en los cuales entran desde la sangre a través de las paredes de las vénulas endoteliales altas.

2.3.2.3. Activación de los linfocitos T vírgenes antígeno-específicos.

Aquellos linfocitos T novatos que son capaces de reconocer el antígeno en la superficie de las células dendríticas son activados y se dividen y maduran en células efectoras que vuelven a reentrar en la circulación. Cuando hay una infección local, los cambios inducidos por la inflamación en las paredes de las vénulas vecinas, inducen a estos linfocitos efectores a dejar la circulación y emigrar a los lugares de la infección.

Así la liberación local de citoquinas y quimioquinas en el lugar de la infección tiene consecuencias a otros niveles. Además de reclutar a los neutrófilos y a los macrófagos, que son no específicos para el antígeno, los cambios inducidos en las paredes de los vasos sanguíneos también capacidad a los linfocitos T efectores, recientemente activados, para entrar el los tejidos infectados.

2.3.2.4. La activación de los linfocitos T se localiza en los órganos linfoides secundarios.

La importancia de los órganos linfoides periféricos en la iniciación de la respuesta adaptativa inmune se ha demostrado desde antiguo. Ahora sabemos que los linfocitos T novatos son activados en los órganos linfoides periféricos por antígenos llevados hasta allí por las células dendríticas. La respuesta inmune a los patógenos que penetran a través de la piel más que a través de las mucosas se cree que generalmente que se produce en los ganglios linfáticos, que son los lugares de intersección de 2 vías de circulación la de la linfa y la sangre.

Las células dendríticas inmaduras de los tejidos captan los antígenos y son estimuladas por la infección para migrar a los ganglios linfáticos. Los antígenos introducidos directamente a la circulación son captados por las células presentadoras de antígenos del bazo, y los linfocitos T son activados en la pulpa blanca del bazo. El atrapamiento de los antígenos por las células presentadoras de antígeno que migran a los tejidos linfoides, y la contínua recirculación de las células T novatas a través de estos tejidos, asegura que las escasas células T especificas del antígeno puedan encontrarse con su antígeno especifico en la superficie de las células presentadoras de antígeno. La arquitectura única de los órganos linfoides periféricos virtualmente garantiza el contacto de los antígenos extraños con los receptores específicos de las células T en los ganglios linfáticos y bazo o en el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Las células T que han llegado a la zona T vía vénulas endoteliales altas escanean la superficie de las células dendríticas presentadoras de antígeno en busca de complejos péptido especifico/MCH. Si no reconocen el antígeno, eventualmente, dejan el ganglio linfático vía un vaso linfático eferente. Así regresan a la circulación de forma que recirculan a través de otros ganglios linfáticos. Rara vez, una célula T naive reconoce su complejo péptido especifico-MCH en la superficie de una célula dendrítica. Esta señaliza la activación mediante LFA-1, produciendo que la célula T se adhiera fuertemente a la célula dendrítica y cese la migración. La unión al complejo péptido-MCH y a las moléculas coestimuladoras de la superficie de la células dendrítica estimula a la célula T novata a proliferar y diferenciarse, resultando en la producción de una población expandida de célula T antígeno especificas efectoras armadas. La eficiencia con la que las células T escrutinan cada célula presentadora de antígeno en los ganglios linfáticos es muy alta, como puede verse por el rápido atrapamiento de las células antígeno-especifico en un ganglio linfático que contenga antígeno.

2.3.3. Especialización de los linfocitos Th

Las citoquinas producidas en las fases iniciales de una infección influencian la diferenciación funcional de las células T CD4+.

La diferenciación de las células T CD4 novatas en los dos tipos mayores de células T CD4 efectoras se produce durante la respuesta inicial de estas células a los antígenos en los tejidos linfoides periféricos. Este escalón, en el que una célula T novata CD4 se convierte en una célula armada Th1 o Th2, tiene un impacto critico en curso de una respuesta inmune adaptativa, determinando si esta será dominada por la activación del macrófago o por la producción de anticuerpos.

Los mecanismos que controlan este paso en la diferenciación de las células T CD4 no están completamente definidos; sin embargo es claro que puede ser influenciado profundamente por citoquinas presentes durante la fase proliferativa inicial de la activación de las células T. Experimentos in vitro han mostrado que las células T CD4 novatas en presencia de IL-12 e INF-? tienden a diferenciarse en células Th1, en parte debido a que INF- ? inhibe la proliferación de células Th2. Como la IL-12 producida por las células dendríticas y macrófagos, y el INF- ? producido por las células NK y células T CD8, predominan en las fases iniciales de la respuesta a virus y frente a algunas bacterias intracelulares, tales como la Listeria, la respuesta de las células T CD4 en estas infecciones tienden ser dominadas por células Th1. Por el contrario, las células CD4 activadas en presencia de IL-4, especialmente cuando IL-6 esta también presente, tienden a diferenciarse en células Th2. Esto es así porque IL-4 e IL-6promueven la diferenciación de células Th2, y IL-4 o IL-10, solas o en combinación, pueden también inhibir la generación de células Th1.

Los dos subgrupos de células T CD4 – Th1 y Th2 – tienen funciones muy distintas: Las células Th2 son los activadores más efectivos de las células B, especialmente en las respuestas primarias, mientras que las células Th1 son cruciales para la activación de los macrófagos y generación de linfocitos T citotóxicos activados.

Las células T CD8 son también capaces de regular la respuesta inmune mediante la producción de citoquinas. Recientemente se ha demostrado que las células T CD8 efectoras pueden, además de su función citolítica habitual, secretar citoquinas típicas de células Th1 o Th2. Tales células T CD8, se denominan Tc1 o Tc2 por analogía con los subgrupos Th.

2.3.4. La tercera señal: polarización de linfocitos por las APCs

• Este mecanismo es económico y difícil de evadir. Da información del lugar y el momento de la entrada del patógeno

• Permite ajustar el carácter de la respuesta a la naturaleza del patógeno al modo en que sus antígenos son capturados, reforzar el tipo de defensa que funciona mejor.

• DC activadas recogen Ag. unas horas y migran. Traducen esta información al lenguaje de los linfocitos T.

• Señal 1 Ag. Especifica: revela identidad molecular del invasor (estas son sus moléculas).
• Señal 2 coestimuladora: indica existencia de xenobionte y patogenicidad (este patógeno me activa).
• Señal 3 polarizadora: informa del carácter de la respuesta innata inducida por el patógeno en el tejido infectado.

• La naturaleza de la tercera señal será Influida por patógenos y factores microambientales del tejido dañado. La combinación de receptores para patrones moleculares que han sido estimulados influye en la especialización de la respuesta.

Los patógenos modulan producción IL-12 ó IL-10 vía células dendríticas

	Maduradas	Capacidad coestimuladora	producción de IL-12
Th1	con IFNg	Con	alta
Th2	con PGE2	Con	Baja
Th3 tolerogénicas	con IL-10	Sin	Baja

Los patógenos pueden interferir con la IL-12 e IL-10

– Prostanoides producidos por los helmintos.

– Inducción de IL-10 por huevos de Schistosoma mansoni.

– Leismania induce factores inhibidores de IL-12.

– EBV codifica IL-10 (CSIF)

2.3.5. Fase efectora de las células T

2.3.5.1. Las células T efectoras son guiadas por quimioquinas y moléculas de adhesión a los lugares de infección

La activación completa de las células T novatas tarda 4-5 días y es acompañada por cambios marcados en la expresión moléculas que determinan su alojamiento (homing) en los tejidos linfoides. Las células T CD8 citotóxicas efectoras armadas deben emigrar, para atacar y destruir a las células infectadas. Las células T CD4 efectoras armadas deben dejar también los tejidos linfáticos para activar a los macrófagos en los lugares de la infección. Muchas de las células T efectoras armadas antígeno-especificas pierden la L-selectina, que media el homing en los ganglios linfáticos, mientras que aumenta la expresión de otras moléculas de adhesión como la integrina VLA-4. Esta se une a la molécula VCAM-1 que es inducida en la superficie de las células endoteliales activadas e inicia la extravasación de las células T efectoras.

2.3.5.2. Las células T efectoras reconocen al antígeno patógeno

Así la respuesta inmune innata, que ha activado previamente las células endoteliales en el lugar de la infección, participa en el reclutamiento de las células T efectoras que reconocen los antígenos específicos del patógeno y destruyen las células infectadas directamente o mediante la activación específica de los macrófagos parasitados por patógenos.

La expresión selectiva de diferentes moléculas de adhesión permite dirigir diferentes subgrupos de células T efectoras armadas a los lugares específicos de infección, como la lamina propia del tubo digestivo, la piel etc. Además, las células T efectoras que reconocen antígenos específicos en los tejidos infectados producen citoquinas, como el TNF-?, y quimioquinas como RANTES que actúan sobre las células endoteliales y efectoras para expresar moléculas de adhesión, como E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 que se unen a VLA-4 y LFA-1 respectivamente en las células T efectoras armadas, y conducen a la afluencia de más células dentro de los tejidos que contienen el antígeno. Así una o pocas células T efectoras específicas que encuentren el antígeno en un tejido pueden iniciar una respuesta inflamatoria local potente que reclute un gran número de células específicas efectoras armadas y células inflamatorias no específicas al lugar de la infección.

2.3.5.3. Las células T cooperadoras (Th) interaccionan con las células B específicas del antígeno (proteico)

A diferencia de las células T CD8 citotóxicas y las Th1 armadas, las células CD4 Th2, deben interaccionar con los linfocitos B específicos del antígeno en los tejidos linfoides. Las células B específicas para un antígeno proteico necesitan la unión con una célula T colaboradora específica del antígeno, en las zonas T de los órganos linfoides, para ser activadas, proliferar, formar centros germinales, y diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. La ausencia de esta señal proporcionada por las células T, induce la muerte de las células B antígeno específicas que llegan al ganglio linfático.

La cooperación de linfocitos Th estimula en las células B:

1. Proliferación
2. Hipermutación
3. Cambio de isotipo
4. Diferenciación en células plasmáticas y memoria

Algunas células B activadas en el foco primario pueden emigrar a los cordones medulares del ganglio linfático o a aquellas partes de la pulpa roja que son próximas a las zonas de células T del bazo, donde se convierten en células plasmáticas y producen anticuerpos específicos en uno pocos días. Estas células B proliferan y forman un folículo primario.

Las células B activadas pueden seguir dos caminos de diferenciación:

• Diferenciación extrafolicular (activación timoindependiente antígenos proteicos). Algunas células B emigran a los cordones medulares y se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos IgM, viven 2-3 días y mueren por apoptosis. Producen especialmente anticuerpos frente a antígenos polisacaridos.

• Diferenciación folicular (activación timodependiente antígenos glucídicos). Otras emigran a los folículos linfoides (CCR5/BCL) de la la médula ósea donde proliferan formando un centro germinal en el que sufren hipermutación somática, cambio de isotipo y afinidad, antes de convertirse en células plasmáticas. Estas células tienen una vida media larga (meses o años) y producen anticuerpos (meses o años).

2.3.6. Terminación de la respuesta

Cuando el sistema inmune adaptativo controla, finalmente, de forma efectiva una infección, se producen dos hechos. El primero es la muerte de la mayoría de las células efectoras, mediante apoptosis en ausencia del estímulo específico que las reclutó. Estas células son eliminadas rápidamente por los macrófagos, que reconocen residuos de fosfatildilserina en la membrana de las células apoptóticas. Así, el control de la infección, no solo conduce a la eliminación del microorganismo patógeno, sino que también a la pérdida de la mayoría de las células efectoras específicas frente al mismo.

El otro hecho crucial es la generación de una población de células T y B memoria específicas que juegan un papel fundamental en la respuesta inmune adaptativa en sucesivos encuentros con el patógeno.

Desarrollo

Una respuesta inmune específica que provoca la formación de un efector contra un patógeno en particular, recibe el nombre de respuesta inmune adaptativa, puesto que ocurre durante el tiempo de vida de un individuo como adaptación a las infecciones por patógenos.  En muchos casos, esta respuesta garantiza un largo período de protección o inmunidad a la reinfección por el mismo agente.

La inmunidad innata, sin embargo, conocida por los trabajos de Elie Metchnicoff, actúa siempre de igual forma.  Este inmunólogo ruso descubrió que muchos microorganismos podían ser ingeridos y digeridos por células fagocíticas, a las que llamó macrófagos, las cuales actúan siempre sin variaciones ante cualquier microorganismo, en contraste con los anticuerpos, que solo responden ante sustancias específicas que generan su producción.    

Ambas respuestas defensivas: innata y adaptativa, dependen de las actividades de las células blancas o leucocitos.  La inmunidad innata (II) está mediada por los granulocitos y macrófagos; la adaptativa (IA), por la acción de los linfocitos, además de proteger prolongadamente después de padecer una enfermedad infecciosa o vacunación.  Los dos sistemas constituyen una efectiva defensa contra la gran cantidad de patógenos que nos rodean.

Los fagocitos del sistema inmune innato constituyen la primera línea defensiva contra muchos microorganismos comunes, pero no siempre pueden eliminar al agente infeccioso e incluso hay algunos patógenos que ellos no pueden reconocer.  Los linfocitos de la inmunidad adaptativa han desarrollado medios más versátiles de defensa, que incrementan el nivel de protección ante la reinfección por el mismo agente.  Las células de la II desempeñan una función crucial en el control de la infección al inicio del proceso y seguidamente se desarrolla la IA. ¹     

INMUNIDAD INNATA

La defensa innata ante las infecciones tiene como principio el reconocimiento de lo ajeno o extraño, pero de forma inespecífica; es decir, actúa igual ante cualquier agente agresor y no varía la intensidad de su respuesta aunque se repita la agresión más de una vez.  Forman parte de la II:

Defensa de superficie 
Factores humorales Fagocitosis Respuesta inflamatoria Acción de los interferones Acción de la célula NK.

DEFENSA DE SUPERFICIE

Para que un agente biológico produzca infección, debe atravesar primeramente una importante barrera defensiva superficial, conformada por la piel y las mucosas de los tractus gastrointestinal, respiratorio y genitourinario, la cual funciona siempre que los tejidos intactos del cuerpo se enfrenten al ambiente externo.

El pH ácido del sudor, como elemento defensivo, se debe al contenido en ácidos grasos, láctico y acético; inhibe el crecimiento microbiano y destruye a los agentes agresores.

Todas las aberturas naturales de nuestro cuerpo están tapizadas por membranas mucosas que segregan mucus y poseen, algunas de ellas, células ciliadas capaces de desplazar a los microorganismos patógenos hacia los sitios de expulsión.  Las personas con defectos en las secreciones mucosas o inhibición del movimiento ciliar experimentan frecuentes infecciones pulmonares. ² 

Además de funcionar como barrera física, la superficie epitelial produce sustancias químicas que son microbicidas e inhiben el crecimiento microbiano como la lisozima (enzima catiónica presente en las lágrimas, saliva, secreciones nasales y conjuntivales, leche materna, moco cervical e intestinal, etc.), que reduce la concentración local de agentes patógenos susceptibles al atacar los mucopéptidos de sus paredes celulares, especialmente de bacterias grampositivas.

La lactoferrina es una proteína que enlaza el hierro y mantiene la concentración de éste por debajo de los niveles a los cuales crecen muchas bacterias. ³   Los glucolípidos salivales previenen la adherencia de bacterias cariogénicas a la superficie de las células epiteliales de la boca, mediante una inhibición competitiva. ^{4, 5}

La saliva y la leche materna contienen un sistema de lactoperoxidasa con actividad antimicrobiana.  La leche humana también posee lipasa, con capacidad destructora sobre los trofozoitos de Giardia lambliay Entamoeba histolytica. ⁵

En el estómago, el ácido clorhídrico secretado es suficiente para destruir muchos agentes patógenos gastrointestinales; la acidez gástrica retarda, además, el acceso al intestino de la Salmonella tiphy y el Vibrium cholerae, así  como también de los virus con cubierta.  La espermina es una poliamina prostática potente, inhibidora de microorganismos gramnegativos, que se encuentra en el semen.  El moco secretado por el cuello uterino tiene propiedades bactericidas; su viscosidad, por sí sola, representa una importante barrera defensiva. ^{5, 6}

Dentro del mecanismo de defensa de superficie reviste particular importancia la INTERFERENCIA MICROBIANA; fenómeno que ocurre cuando dos o más agentes biológicos establecen relación, de manera que uno de ellos actúa como dominante y el otro como suprimido o dominado.

Muchas superficies corporales expuestas al medio externo son colonizadas por microorganismos no patógenos o débilmente patógenos, que constituyen la flora normal, los cuales “compiten” con los agresores por los sitios de fijación y los nutrientes, además de elaborar sustancias antimicrobianas como el plicin y anticuerpos (Ig A secretoria) en las superficies mucosas.  La flora normal de la piel retarda la colonización por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes mediante la producción de lípidos cutáneos antibacterianos.  El Streptococcus viridans, residente de la faringe, previene el desarrollo local de los neumococos.  El Staphylococcus epidermidis y los Difteroides, en el vestíbulo nasal, demoran la colonización del S. aureus.  Si la flora normal altera por cualquier causa, entonces los agentes patógenos pueden multiplicarse e invadir los tejidos del hospedero. ^{5 - 7}   

Forman parte, además, de la defensa en la superficie las diversas vías de salida de los microorganismos del cuerpo, a través de las cuales se eliminan del hospedero; por ejemplo, se conoce que las células ciliadas de la mucosa respiratoria arrastran un gran número de microorganismos hacia la bucofaringe y la nariz, de donde son expulsados mediante la tos y el estornudo o deglutidos y excretados con el contenido intestinal.  La salivación y la lagrimación también permiten expulsar muchos agentes infecciosos.

La descamación de la piel y otras formas de recambio celular en las superficies corporales, remueven un sinnúmero de microorganismos adheridos.  La defecación posibilita eliminar aproximadamente 10¹² bacterias diariamente y la micción erradicar las que colonizan el epitelio uretral.  Existen factores capaces de impedir la eliminación adecuada de algunos agentes, entre ellos los medicamentos que inhiben la movilidad intestinal y la acidez gástrica (antiácidos, bloqueadores H2, antidiarreicos, etc.), así como la hipertrofia prostática, al obstaculizar el libre paso de la orina en los ancianos.  En estos casos puede aumentar la susceptibilidad del hospedero a infecciones por patógenos entéricos y del tractus genitourinario. ⁵  

En las superficies mucosas, la respuesta de anticuerpos está mediada, fundamentalmente, por la actividad de la inmunoglobulina A secretora (Ig As), la que al unirse a antígenos específicos, puede neutralizar la acción de virus y enterotoxinas bacterianas.  La Ig A secretora, que se produce en las placas de Peyer del intestino, el apéndice y los nódulos linfáticos de la mucosa colónica, inhibe además la movilidad y adherencia de algunas especies; potencia el efecto bacteriostático de la proteína fijadora de hierro (lactoferrina), que abunda en las secreciones, y priva así a los microorganismos del hierro necesario para multiplicarse.  Su función esencial ante la infección bacteriana consiste en prevenir la adherencia de bacterias a las células de las mucosas e impedir su penetración.

En las vías respiratorias bajas y mucosas de los genitales femeninos, cuantitativamente la principal inmunoglobulina es la Ig G, lo cual se piensa que se debe a trasudación de la Ig G sérica; aunque investigaciones recientes sugieren que esta última puede ser producida localmente.  Las secreciones mucosas también contienen pequeñas cantidades de Ig M, que difiere de la Ig M sérica.  En pacientes con deficiencia de Ig A, generalmente existe un incremento de la Ig M secretora, ^{6, 8, 9}  

FACTORES HUMORALES
En los vertebrados, las formas de defensa de aparición más temprana en la evolución son los factores humorales inespecíficos.  Entre tales sustancias se destaca el sistema de complemento, constituido por proteínas plasmáticas, capaces de ser activadas, por la vía alterna, por determinadas estructuras microbianas, que una vez que entran en acción adquieren actividad enzimática, provocan la lisis de los microorganismos y liberan los péptidos, que contribuyen a facilitar la fagocitosis, estimular la quimiotaxis y propiciar la inflamación.  Los componentes activados de mayor importancia en esta fase son: C3b, que opsoniza al patógeno y facilita su reconocimiento por el fagocito; y C3a como mediador de inflamación local. ^{7, 10 - 13}   
FAGOCITOSIS
Mecanismo más elaborado y eficaz, que interviene cuando los patógenos o cualquier sustancia extraña ha sobrepasado la barrera epitelial.  Es llevado a cabo por células especializadas, denominadas fagocitos: leucocitos polifornucleares (PMN), monocitos circulantes y macrófagos fijos en los tejidos, que están capacitadas para ingerir partículas opsonizadas con anticuerpos o componentes del complemento y además pueden identificar e ingerir muchos microorganismos directamente; todo lo cual logran por poseer receptores en la superficie  de sus membranas, que reconocen al fragmento Fc de las inmunoglobulinas, a componentes comunes de numerosos patógenos y a componentes activados del complemento.
Cuando el agente atraviesa la barrera epitelial, se produce inmediatamente una reorganización de fagocitos en el epitelio conectivo, con tres consecuencias importantes:

1. El reconocimiento, la ingestión y la destrucción del patógeno por los macrófagos, así como migración de PMN hacia el área (este proceso suele ser suficiente para prevenir la infección que comienza). Ahora bien, los microorganismos pueden protegerse de la acción de los fagocitos evadiéndolos, como lo hacen los de vida extracelular al recubrirse de polisacáridos capsulares que dificultan su identificación, o logrando sobrevivir dentro del fagosoma como las micobacterias intracelulares.
2. La secreción de citocinas: importantes componentes que actúan para desencadenar la próxima fase de defensa del hospedero.
3. Los macrófagos (no los neutrófilos) devienen células presentadoras del antígeno (CPA) y asumen el importante papel de inducir la respuesta inmune adaptativa, mediante la concentración y el procesamiento de los antígenos extraños, unidos a los propios (clase I ó II) del complejo mayor de histocompatibilidad, estimulando de esta forma a los linfocitos; en tanto la liberación de citocinas determina la forma o el tipo de respuesta adaptativa que se desarrollará^{.  5, 14 - 16}

RESPUESTA INFLAMATORIA

Otra función sobresaliente de la respuesta inmune innata es el reclutamiento de muchas células fagocíticas y moléculas efectoras al sitio de la infección, a través de la liberación de citocinas segregadas por los fagocitos, las cuales constituyen una diversidad de sustancias mediadoras de inflamación, entre las que se encuentran: interleukina = 1 (IL = 1), interleukina = 6 (IL = 6), interleukina = 8 (IL = 8), interleukina = 12 (IL = 12) y factor de necrosis tumoral (TNF).  Los fagocitos liberan otras proteínas con potente efecto local, tales como la enzima activadora de plasminógeno y fosfolipasa prostaglandina, radicales de oxígeno, peróxidos, ácido nítrico, leucotreno (B4) y factor activador de plaquetas.

Además de estos productos liberados por los fagocitos, la activación del complemento por los agentes infecciosos contribuye a la inflamación mediante el C5a (el más potente), el C3a y en menor cuantía el C4a.  El C5a es capaz de activar a los mastocitos y liberar sus gránulos, que contienen sustancias vasoactivas (histamina, serotonina, bradiquinina) y pueden modificar el endotelio vascular en el lugar de la infección.  Los efectos locales de todos estos mediadores da como resultado la respuesta inflamatoria, que se caracteriza por los signos clínicos de dolor, calor, enrojecimiento y aumento de volumen.  Consiste en una serie de fenómenos fisiológicos y morfológicos que influyen directamente sobre vasos sanguíneos, células de la sangre y tejido conectivo adyacente. ^{5, 10, 17}     

Durante la inflamación es posible observar fenómenos vasculares y extravasculares, todos producidos por la combinación local de los mediadores de inflamación ya mencionados, citocinas y otros.

Los fenómenos vasculares son los primeros: ocurre una vasodilatación con reducción de la velocidad del flujo sanguíneo y, como consecuencia, se lleva a cabo la marginación o pavimentación de los leucocitos sobre el endotelio vascular, lo cual se debe a que los citados mediadores inducen la expresión de moléculas de adhesión sobre las células endoteliales del vaso sanguíneo local, así como cambios en dichas moléculas, expresados sobre los leucocitos, inicialmente neutrófilos y posteriormente monocitos.  Se facilita así el paso de las células fagocíticas: monocitos y gran cantidad de neutrófilos, a través de la pared del vaso (diapédesis); pero emigran también otras células e incluso plasma contentivo de inmunoglobulinas, complemento y otras proteínas de la sangre hacia el sitio de la infección, constituyendo en su totalidad el infiltrado inflamatorio, lo cual justifica el aumento de volumen y el dolor.

Otros cambios moleculares provocados por los mediadores de inflamación en la superficie de las células endoteliales inducen a la expresión de moléculas que activan los mecanismos de coagulación en los pequeños vasos, ocluyen el flujo sanguíneo y mantienen localizada la infección.  Se ha comprobado que dentro de los mediadores que determinan el efecto sobre la coagulación, el TNF-alfa reviste una particular importancia; ahora bien, si la infección es tal que disemina los agentes patógenos por el torrente sanguíneo y da lugar a una sepsis generalizada, se produce una gran liberación de TNF-alfa por los macrófagos en el hígado, bazo y otros sitios, que provoca entonces un efecto sistémico desencadenante de vasodilatación y coagulación intravascular diseminada, con un notable consumo de proteínas plasmáticas de coagulación, conducente a un fallo de órganos vitales o choque séptico. ^{17, 18}

La inflamación eleva la temperatura (fiebre) por la acción de sustancias pirogénicas (citocinas, como IL-1, IL-6, TNF) liberadas por los leucocitos sobre los centros termorreguladores del hipotálamo y es causa de acidosis e hipoxia tisular, lo que tiene un efecto perjudicial sobre los microorganismos; además, la respuesta inmune adaptativa se torna más intensa cuando aumenta la temperatura. ¹⁸   

Algunas de las citocinas liberadas en respuesta a la infección pertenecen a una familia de proteínas denominadas quimiokinas (pequeños polipéptidos), sintetizadas por fagocitos, células endoteliales, keratocitos de la piel y fibroblastos de las células musculares del tejido conectivo.  La IL-8 forma parte de este subgrupo de citocinas, cuya función principal se basa en la quimioatracción de las células fagocíticas desde el interior de los vasos hacia el sitio de la infección.

INTERFERONES
La infección viral de las células promueve la producción de proteínas llamadas interferones (IFNs), capaces de interferir la replicación de los virus.  Son de tres tipos: alfa, beta y gamma; los IFNs alfa y beta son elaborados por células infectadas y protegen a las sanas de las tres formas siguientes:

1. Ofrecen resistencia a la replicación viral por activación de los genes que destruyen el RNA de doble cadena de los virus e inhiben, además su traslación.
2. Inducen la expresión de los antígenos clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I), lo cual incrementa la posibilidad de la célula infectada del hospedero para presentar los péptidos virales y que éstos sean reconocidos por los linfocitos T CD8, que ejercerá una función citotóxica.  Este aumento en la célula no infectada, la protege contra el ataque de las células NK (natural killer o asesinas naturales).
3. Activan a las células NK, las cuales destruyen a las infectadas por virus de forma selectiva. ¹⁹

ACCIÓN DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER (NK O ASESINAS NATURALES)
Estas células actúan en etapas tempranas del proceso infeccioso causado por patógenos intracelulares como virus del herpes, Listeria monocytogenes, etc., y ejercen su acción citotóxica o destructiva sobre células infectadas y tumorales, que incluso se incrementa entre 20 a 100 veces por las influencias de los IFNs alfa y beta, así como de la IL-12, la cual sinergia su efecto con el IFN-alfa y obliga a la célula NK a producir gran cantidad de IFN-gamma; fenómeno crucial para controlar la infección antes de que la célula T haya sido activada. ^{20 - 22}
INMUNIDAD ADAPTATIVA

La inmunidad adaptativa, que se desarrolla cuando los agentes infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de defensa y está generada por la penetración de una dosis inicial de antígenos, se hace efectiva sólo después de varios días; tiempo requerido para que los linfocitos T y B reconozcan a dichos antígenos, se diferencien y se conviertan en células efectoras.

Sus características, a diferencia de la inmunidad innata son:   

Especificidad : Debido a que este tipo de respuesta va dirigida específicamente a determinada molécula antigénica, la porción del antígeno que es reconocida por los linfocitos se denomina determinante antigénica o epítope.  Esta fina especificidad existe porque los linfocitos contienen receptores de membranas capaces de identificar y distinguir sutiles diferencias entre diversos antígenos.  Se plantea que todos los individuos tienen numerosos clones (conjunto de células derivadas de un precursor simple), cuya progenie cuenta con los receptores de superficie de la célula que les dio origen y pueden responder a determinantes antigénicos específicos para ellas.  Así, el desarrollo de clones antígeno-específicos ocurre previo o independiente a la exposición del antígeno, el cual selecciona un clon específico preexistente y lo activa hasta provocar su proliferación y diferenciación.

Memoria: Se refiere al incremento en la intensidad de respuesta ante los subsiguientes contactos con el mismo Ag.

Heterogeneidad o diversidad: El número total de linfocitos con diferentes especificidades en un individuo ha recibido el nombre de repertorio linfocítico, cuya extraordinaria diversidad es el resultado de la variabilidad en la estructura de los sitios donde se unen los antígenos en los receptores linfocíticos.

Multifactorialidad: La respuesta inmune depende de múltiples factores, tanto del agente biológico que la origina como del hospedero que responde.  Así, por ejemplo, el tipo, la virulencia, la cantidad o la dosis del agente agresor y su vía de penetración pueden generar varios tipos de respuestas; pero también la edad y conformación genética del hospedero pueden ser elementos determinantes.²³   

La respuesta inmune adaptativa se desarrolla mediante dos mecanismos fundamentales: respuesta inmune humoral, donde los linfocitos B juegan un papel preponderante; y respuesta inmune celular, donde los linfocitos T son las células fundamentales.

Ambas respuestas comienzan con la activación de los linfocitos en los órganos periféricos, causada por la CPA, que alcanza a estos órganos a través de la circulación linfática y desencadena las siguientes fases:

1. Fase de reconocimiento: Consiste en la unión del antígeno extraño a los receptores específicos existentes en la membrana de los linfocitos maduros.  Los linfocitos B que median la inmunidad humoral, expresan moléculas de anticuerpos sobre su superficie, las cuales se unen a proteínas extrañas, polisacáridos o lípidos en su forma soluble; los linfocitos T, responsables de la inmunidad celular, expresan los llamados receptores de célula T (TCR), que reconocen pequeñas secuencias de péptidos antigénicos, pero solamente si éstos se encuentran unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sobre la CPA.  Los primeros en efectuar este reconocimiento son los linfocitos T CD4.

2. Fase de activación: Secuencia de eventos que se producen en los linfocitos como resultado del reconocimiento antigénico específico.  Todos los linfocitos experimentan dos cambios fundamentales:

a)  Proliferación:  Expansión de los clones antígeno-específicos y amplificación de la respuesta protectora, en la que  asume una función preponderante el linfocito T CD4, capaz de activar a los linfocitos B y T CD8.

      b) Diferenciación:  Etapa en la cual se forman las células efectoras y las de memoria.  Las primeras producen diversas sustancias que pueden interactuar con el antígeno, como los anticuerpos y linfocinas; las segundas son los linfocitos parcialmente diferenciados, es decir, que no llegan a convertirse en células efectoras.

3. Fase efectora: En esta fase, los linfocitos T diferenciados en células efectoras migran hacia los sitios de agresión, donde desarrollan sus funciones de eliminación de los patógenos, mientras los linfocitos B las ejecutan en los propios órganos periféricos.  Muchas de estas acciones efectoras promueven la participación de células no linfoides y de mecanismos de inmunidad innata, a saber: anticuerpos opsonizantes que favorecen la fagocitosis por parte de macrófagos y neutrófilos PMN; anticuerpos que activan el sistema de complemento; inmunoglobulinas E que estimulan la desgranulación de los mastocitos; citocinas segregadas por los linfocitos T, necesarios para estimular la inmunidad natural. ²⁴      
MEMORIA INMUNOLÓGICA

Una de las consecuencias más importantes de la respuesta inmune adaptativa es el establecimiento del estado de memoria inmunológica, que estriba en la habilidad del sistema inmune para responder más rápida y eficazmente a microorganismos que han infectado previamente al hospedero y refleja la preexistencia de una población clonalmente expandida de linfocitos antígeno-específicos.  La respuesta de memoria, conocida también como respuesta secundaria, terciaria, etc., en dependencia del número de exposiciones al mismo antígeno, difiere cualitativamente de la respuesta primaria.

Cuando un parásito penetra en el hospedero, debe transcurrir cierto tiempo antes de que se produzca una enfermedad.  Este período de latencia es de duración variable, con límites definidos e incluso específico para un determinado sistema hospedero-parásito.  Durante ese intervalo o fase de incubación, el parásito puede diseminarse e involucrar uno de sus órganos preferidos; y esa proliferación, ya sea en un órgano elegido, en todo el organismo o sólo en el punto de entrada, implica algo más que una simple compatibilidad nutritiva, especialmente si el agente agresor origina un proceso infeccioso.

Llamamos, pues, respuesta inmune primaria a aquella que da el organismo al ponerse en contacto por primera vez con un agente extraño y de la cual se deriva una serie de eventos que incluyen los mecanismos de defensa innatos inespecíficos y los de respuesta adaptativa, si el patógeno logra sobrevivir a los primeros.  Comienzan los macrófagos, como células especializadas en reconocer, internalizar y exponer las determinantes antigénicas de los microorganismos en su superficie, unidas a antígenos propios del complejo mayor de histocompatibilidad; forma en que los antígenos extraños son identificados por los linfocitos TCD4, los cuales se van a diferenciar en 2 clases de células efectoras: TH1 y TH2.  El modo como surgen ambas líneas celulares no ha sido totalmente definido, pero si está clara la influencia de citocinas.  Así tenemos que la IL-12  y el IFN-gamma, producidos por macrófagos y células NK, en fases tempranas de la infección y como respuesta a virus y bacterias intracelulares suelen desarrollar las células TH1.  Si la célula TCD4 es activada en presencia de IL-4 e IL-6, tiende a diferenciarse en TH2 y se inhibe la elaboración de TH1.

Si los microorganismos agresores estimulan la vía humoral de defensa, la subclase TCD4 que predomina es la TH2, cuya función será activar a los linfocitos B, que entonces proliferarán y se diferenciarán en células plasmáticas productoras de anticuerpos.    

La producción de inmunoglobulinas durante la respuesta primaria será pobre, de baja afinidad con los antígenos correspondientes, con predominio de IgM, siendo su duración corta en el tiempo.

Durante el primer contacto con el agente patógeno aparecerá una población de células B, que no llegarán a convertirse en células plasmáticas porque se diferenciarán parcialmente: son las llamadas células de memoria.  Ahora bien, para que éstas logren su total diferenciación, se impone un segundo contacto con el mismo agente, que de no ocurrir, ellas quedan circulando, listas para completar su maduración.

Si los antígenos extraños desencadenan la respuesta celular, la subclase TCD4 predominante será la célula TH1, que actuará de dos formas:

Produciendo linfocinas capaces de reclutar a las células fagocitarias en el lugar de agresión y de activarlas para que potencien su acción, por ejemplo: factor activador de macrófagos (MAF), factor inhibidor de migración (MIF), etc.  Este proceso, conocido como reclutamiento celular, es crucial para la defensa del organismo contra virus, hongos, micobacterias y otros microorganismos con replicación intracelular.  La acumulación y mantenimiento de todas las células reclutadas en el sitio de agresión, es uno de los fenómenos que intervienen en la aparición del granuloma.

Las células TH1 pueden también activar a los linfocitos TCD8, que proliferan y se diferencian en TCD8 citotóxicos para actuar directamente en la destrucción de las células infectadas por patógenos intracelulares.

De igual manera, a través del mecanismo de defensa celular se producen células de memoria que completan su diferenciación ante un nuevo contacto con el mismo agente patógeno.  Cuando esto sucede, se inicia la respuesta de memoria o secundaria, con la cual se obtiene más rápidamente una mayor población de células efectoras y, en correspondencia, una respuesta más intensa. ^{24 - 27}       

Podemos, por tanto, establecer diferencias bien definidas entre ambas respuestas:

Respuesta inmune primariaPeríodo de latencia variable Pobre producción de anticuerpos Baja afinidad de los anticuerpos con sus antígenos Predominio de Ig M Corta duración en circulación

Respuesta inmune secundariaPeríodo de latencia acortado Producción de anticuerpos elevada Afinidad incrementada de los anticuerpos con sus antígenos Predominio de Ig G Duración prolongada en circulación

Conclusiones

La inmunidad innata desempeña una importante función en la fase inicial de las infecciones y en el desarrollo posterior de la inmunidad adaptativa; actúa inmediatamente que los agentes patógenos se ponen en contacto con el organismo, sin variar su forma de proceder e intensidad; y no confiere protección a la reinfección.
La inmunidad adaptativa constituye una protección efectiva del hospedero contra los microorganismos patógenos, cuando éstos han evadido los mecanismos innatos de defensa, y además de eliminar al agente infeccioso, le confiere protección al hospedero contra la reinfección por el mismo agente, lo cual se garantiza por la existencia de una gran población de células de memoria.