Epidemiología Molecular de Enfermedades Infecciosas

Respuesta inmune frente a agentes infecciosos

Respuesta inmune frente a agentes infecciosos

1.1. Introducción

1.1.1. Infección y enfermedad infecciosa

· Cada uno de nosotros somos seres pluricelulares expuestos a infección. Somos un conjunto de 10¹⁴ células, una enorme cantidad de nutrientes para los microorganismos de nuestro entorno.

· Los microorganismos penetran por múltiples vías y utilizan diferentes mecanismos para producir enfermedad

· La enfermedad infecciosa se produce cuando:

• Agente infeccioso se multiplica. El patógeno debe crear copias y multiplicarse
• El huésped responde y debe sobrevivir al patógeno

· Los microorganismos pueden entrar en el cuerpo a través de diferentes vías y utilizan una amplia variedad de mecanismos para causar enfermedad infecciosa.

· Esta se inicia cuando un agente patógeno sobrepasa o evade con éxito las defensas innatas del huésped y establece un foco de infección y replicación, posteriormente, la producción de toxinas, en algunos casos, y la diseminación a través de los vasos linfáticos o del torrente sanguíneo conduce a la aparición de enfermedad significativa.

1.1.2. Las enfermedades infecciosas son causadas por diversos agentes vivos que se replican en sus huéspedes

· Los mecanismos efectores para eliminar una infección dependen del agente infeccioso.

· Los agentes patógenos se encuentran en diversos territorios corporales donde deben ser combatidos por los diferentes mecanismos de defensa.

1.1.3. Los agentes patógenos dañan los tejidos de diversas maneras.

1.1.4. Objetivo de la respuesta frente a microorganismos

La respuesta del sistema inmune frente a los microorganismos puede ser:

• Adecuada, conlleva confinamiento y destrucción del germen (infecciones agudas)

• Inadecuada, que facilita la progresión y/o cronificación de la infección.

• Lesión inflamatoria aguda o crónica. ej: tuberculosis
• Inducción secundaria de respuesta frente a antígenos propios conduce al desarrollo de enfermedad autoinmune. ej: Artritis reactiva.

En ambos tipos de respuestas se puede producir daño en las células residentes de los tejidos en los que se localiza el agente microbiano o sus productos, es decir, lesiones inflamatorias agudas o crónicas. El deficiente reconocimiento y/o respuesta efectora del sistema inmune frente a células tumorales que se produce en los pacientes neoplásicos le implica también en la patogenia de las enfermedades malignas. La inadecuada respuesta efectora hacia los antígenos propios es el fundamento patogénico de otro grupo relevante de enfermedades, las denominadas autoinmunes. En estas entidades patológicas se pierde la tolerancia fisiológica a las células y/o moléculas del organismo, desencadenándose una respuesta que induce daño funcional u estructural con frecuente desarrollo de lesiones inflamatorias.

En la defensa frente a cada patógeno intervienen:

1. Respuesta natural o innata
2. Respuesta adquirida
3. Mecanismos de evasión de la respuesta inmune por parte de los patógenos (Evolución paralela del sistema inmune y los patógenos)

1.1.5. Barreras frente a la infección

La interacción entre los microorganismos presentes en el medio ambiente y nuestro cuerpo se está produciendo continuamente a través de la piel y las mucosas (respiratoria, digestiva, genitourinaria, etc.). Sin embargo, a pesar de que esta exposición es casi continua, las enfermedades infecciosas son relativamente raras.

La primera línea de defensa que se encuentran son las superficies epiteliales que actúan como barreras eficaces y duraderas frente a la mayoría de los microorganismos. Si finalmente son sobrepasadas, los microorganismos son eliminados eficientemente por los mecanismos de la inmunidad innata que se desarrollan en los tejidos subyacentes. Así, en la mayoría de los casos, se previene el establecimiento de un foco de infección sin que se produzca ningún síntoma y los microorganismos que se ponen en contacto con la piel, se ingieren o se inhalan, son eliminados sin producir enfermedad.

1.2. Evolución del proceso infeccioso y la respuesta inmune

1.2.1. Curso de una infección aguda típica

1. Innata rápida (entre 4 minutos y las 4 horas)

• Activación del complemento por la vía alternativa
• Activación de los macrófagos (Receptores de C3b, LPS, TLR, etc.)

2. Innata inducida más lenta (entre las 4 horas y los 4 días)

• La inflamación, reclutamiento de células efectoras
• La activación de células NK
• Producción y liberación de interferón alfa y beta

3. Adaptativa a partir de los 4 días (transporte antígenos y expansión clonal)

• Linfocitos T efectores
• Anticuerpos producto de células B efectoras.

1.2.2. Estadios de la respuesta inmune

Mecanismo de activación de la respuesta inmune La activación de la respuesta inmune,- natural o adquirida-, se produce por una serie de mecanismos que, de forma coordinada, activan diferentes poblaciones celulares y la secreción de diferentes moléculas, con la finalidad de eliminar el agente extraño.

En los diferentes capítulos previos hemos podido observar como el sistema inmune dispone de diferentes poblaciones celulares (linfocitos T y B, macrófagos, células presentadoras, células NK, etc.) y moléculas(anticuerpos, citoquinas y complemento) que de forma coordinada son capaces de responder ante la entrada de un agente extraño. Vimos como para entrar y progresar en la infección, un agente extraño tiene que superar diferentes etapas, en las cuales intervienen distintos mecanismos de protección.  La activación de la fagocitosis se realiza en cuatro fases1 quimiotaxisis, 2 adherencia, 3 ingestión y 4 destrucción. Comenzando con las barreras físicas (piel, secreciones de las mucosas, enzimas proteolíticas, pH del estomago, etc.), que permiten rechazar un gran número de ellos. Seguido de la respuesta natural o innata que es la primera barrera inmunológica no específica del cerdo, la cual mediante la activación de factores humorales como el complemento o celulares como la fagocitosis o la activación de las células NK, presentan una alta capacidad de eliminación de agentes infecciosos, para terminar, en caso necesario (no siempre hace falta, ya que muchas infecciones no progresan) con la inmunidad adquirida, colofón de la respuesta inmune, que debido a su especificidad y memoria (características del sistema inmune) presenta una mayor eficacia y sobre todo, permite al sistema inmune recordar el agente extraño para futuras infecciones. MECANISMOS DE DEFENSA BARRERAS FÍSICAS Y QUÍMICAS    - PIEL - SECRECIONES - pH DEL ESTOMAGO - ENZIMAS RESPUESTA NATURAL O INNATA (RESPUESTA INMUNE NO ESPECÍFICA) (FACTORES HUMORALES Y CELULARES):    - COMPLEMENTO VÍA ALTERNATIVA - FAGOCITOSIS - ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS NK - CITOQUINAS RESPUESTA ADQUIRIDA (RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA) (FACTORES HUMORALES Y CELULARES)   - ANTICUERPOS - COMPLEMENTO VÍA CLÁSICA - CITOQUINAS - CITOTOXICIDAD: ADCC y CD 8+ En este capítulo repasaremos los diferentes mecanismos de activación de la respuesta inmune frente a los diversos tipos de infecciones. ¿Cómo funciona el sistema inmune en las infecciones?. Si un microorganismo atraviesa las barreras físicas (piel), químicas (pH gástrico, enzimas, etc) o biológicas (microorganismos saprofitos de intestino, etc) de defensa no inmune y no específica de un animal, se podrán en marcha una serie de mecanismos inmunológicos (humorales y celulares) que de forma consecutiva y coordinada responderán a la infección. La primera respuesta, está mediada por los diferentes mecanismos de la respuesta natural que se inician de forma inmediata tras la entrada de un agente extraño (4 minutos a 4 horas). La respuesta natural o innata. La respuesta natural o innata es la primera barrera inmunológica NO ESPECIFICA del sistema inmune, está mediada por una serie de mecanismos humorales (activación del complemento y algunas citoquinas) ycelulares (activación de macrófagos y células NK) que, dependiendo de su secuencia de actuación, podemos agruparlos en: A. Actuación rápida (entre los 4 minutos y las 4 horas) mediada por: 1. Activación del complemento por la vía alternativa. 2. Activación de los macrófagos. B. Actuación media y lenta (entre las 4 horas y los 4 días) mediada por: 1. La inflamación. 2. La activación de las células NK.  3. La producción y liberación de Interferón. A.1.Activación del complemento. Se conoce como el sistema del complemento a un conjunto de proteínas plasmáticas y proteínas de membrana que se activan en cascada y que tienen como finalidad la eliminación del agente extraño, o bien de forma directa, mediante la lisis del microorganismo; o de forma indirecta, mediante la fagocitosis de los agentes extraños, la activación de la inflamación (con la atracción de diferentes células y moléculas que ayudaran a la eliminación) y la eliminación de los inmunocomplejos antígeno-anticuerpo. El complemento es uno de los mecanismos de defensa más importante con los que cuenta el sistema inmune, tanto en la respuesta natural como en la adquirida. Sus mecanismos de activación pueden llevarse a cabo por las siguientes vías: Vía clásica. Vía alternativa. Vía de las lectinas. A.2. Activación de los macrófagos.  Los macrófagos realizan funciones de fagocitosis y de lisis de microorganismos, ya sea de forma directa (inmunidad natural o innata) a través de sus receptores para el complemento (C3b) o bien en la respuesta adquirida mediante sus receptores para la fracción Fc de las inmunoglobulinas. Es decir, los macrófagos son activados en la respuesta natural por sus receptor para el complemento y en la respuesta adquirida por su fracción para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas. La activación de los macrófagos puede verse favorecida con la liberación de varias citoquinas como por ejemplo el interferón y a su vez, su propia activación, producirá mas citoquinas que inducirán inflamación, pasando a la segunda fase de la respuesta natural. Macrófago fagocitando células de Candida albicans (152 Kb) © James A. Sullivan, Cells Alive!  Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta natural mediante mecanismos de acción directa frente al agente invasor (evitando la infección de las células por diferentes virus ) o mediante mecanismos de activación celular (NK y macrófagos) que a su vez liberan más citoquinas La inflamación. Los macrófagos y las células NK estimuladas liberan diversas citoquinas que inducen inflamación local, y otras acciones de carácter general, como la elevación de la temperatura corporal. Estas acciones juegan un papel defensivo muy importante en la respuesta natural, ya que estimulan la atracción de las células inmunes a la zona afectada. Las principales citoquinas que intervienen en este tipo de respuesta las vimos en: ¿Cómo intervienen las citoquinas en la respuesta natural o innata?. En ese mismo capítulo también revisamos la activación de las células NK y la producción y actuación del interferón. Si a pesar de la activación de todos estos mecanismos de la respuesta natural la infección sigue progresando, el sistema inmune pondrá en marcha los mecanismos de la respuesta adquirida. La respuesta adquirida  Mecanismos de presentación de antígenos. Cooperación celular entre las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T CD4 y los B. La actuación de diferentes citoquinas es fundamental en el proceso. La respuesta inmune adquirida es una respuesta ESPECÍFICA inducida por un antígeno concreto que genera una respuesta para ese antígeno. Se pone en marcha tras el fracaso de la respuesta natural y sus primeras acciones comienzan ha observarse entre las 96 y las 120 horas post infección. Los agentes extraños o antígenos, no eliminados durante la respuesta natural, son llevados por los macrófagos desde la puerta de entrada hasta los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos) donde las células presentadoras comenzaran su procesamiento del antígeno para iniciar la presentación a los linfocitos T CD 4+ (¿cómo se estimulan los linfocitos B?) y estimulación de los linfocitos B gracias a la cooperación de los linfocitos Th 2 y la posterior para la producción de anticuerpos. Este tipo de respuesta puede ser primariao secundaria. Durante la respuesta primaria se producirán los linfocitos memoria, que permitirán al sistema inmune reaccionar de forma mas rápida y eficaz ante otra posible infección del mismo antígeno, en la respuesta secundaria. Gracias a este tipo de respuesta inmune los animales vencen las infecciones que no han podido ser cortadas por la respuesta inmune natural y gracias a la memoria que persiste les puede hacer resistentes a futuras reinfecciones. En la técnica de seroneutralización, se valora la capacidad del suero problema (a diferentes diluciones) para neutralizar la infectividad de un virus, sobre una línea celular sensible. Si el anticuerpo problema neutraliza el virus,  no habrá replicación viral (ausencia de efecto citopático) si no lo neutraliza, habrá replicación viral (efecto citopático). En los virus que no producen efecto citopático,  la posible replicación viral se observa mediante técnicas de inmunofluorescencia o peroxidasa. Los anticuerpos inducidos en la respuesta inmune adquirida podrán reaccionar frente al antígeno y poner en marcha diferentes funciones biológicas tales como:  La activación del complemento por la vía clásica. La aglutinación, La neutralización (seroneutralización) La citotoxicidad  ADCC, La activación de la fagocitosis, etc. Además, de la citotoxicidad inducida por los anticuerpos (ADCC) y por la activación del complemento por la vía clásica, en la respuesta adquirida intervienen otros procesos citotóxicos mediados por los linfocitos CD 8+ que están especializados en eliminar células que expresan fragmentos de antígenos en su membrana asociados al SLA I. Gracias al reconocimiento por parte del TcR del complejo antígeno-SLA I, los linfocitos CD 8+ pueden diferenciar las células infectadas de las normales. Por último, al igual que en la respuesta inmune natural, en la respuesta inmune adquirida intervienen un gran número de citoquinas. Respuesta humoral y celular Como hemos visto en la descripción de los mecanismos inmunitarios de la inmunidad natural y adquirida en ambos tipos de respuestas intervienen factores humorales y celulares, por lo que también se puede hablar de una respuesta inmune humoral y otra celular; aunque en realidad ambos mecanismos actúan de forma coordinada. En la respuesta natural el mecanismo humoral más importante es el complemento (vía alternativa) mientras que en la respuesta adquirida son los anticuerpos. En cuanto a los mecanismos celulares en la respuesta natural el mecanismo más importante es la activación de los macrófagos y las células NK, mientras que en la inmunidad adquirida es la activación de los linfocitos CD 4 + y CD 8 +. En ambas respuestas, juegan un papel de gran importancia las citoquinas. Esquema de la estructura de las inmunoglobulinas. En general, se entiende como respuesta humoral la inducida por moléculas, de forma que se pueda transferir inmunidad de un animal a otro solamente transfiriendo esas moléculas, que fundamentalmente, son los anticuerpos. Mientras que la inmunidad celular o mediada por células, es la inmunidad que podemos transferir de un animal a otros mediante células (fundamentalmente linfocitos citotóxicos) sin necesidad de anticuerpos. En realidad, en el animal ambos tipos de respuesta se producen generalmente de forma coordinada y conjunta, aunque dependiendo del agente extraño, como veremos en los próximos capítulos, puede ser más relevante un tipo de respuesta que el otro.