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reactividad

Sustitución nucleófila bimolecular (S_N2)
En la reacción del (R)-2-bromooctano con hidróxido, la formación del producto mayoritario, (S)-2-octanol, puede explicarse fácilmente mediante el esquema siguiente:

El HO^- (nucleófilo) ha atacado al carbono que soporta el halógeno (grupo saliente) por el lado opuesto al que se va este último. Esta es la única manera de producir inversión en la configuración.La reacción se puede llevar a cabo con otros nucleófilos sobre sustratos con otros grupos salientes:

Sustrato	Nucleófilo	Producto	G. saliente
clorometano	hidróxido	metanol	cloruro
iodoetano	metóxido	etil metil éter	ioduro
2-bromobutano	ioduro	2-iodobutano	bromuro
1-iodo-2-metilpropano	cianuro	3-metilbutanonitrilo	ioduro
bromociclohexano	metilsulfuro	ciclohexil metil tioéter	bromuro
2-iodo-4-metilpentano	amoníaco	Ioduro de 2-(4-metil)pentilamonio	ioduro
bromometano	trimetilfosfina	bromuro de tetrametil- fosfonio	bromuro

Nótese que en los dos últimos ejemplos el nucleófilo no es cargado. Pero, ¿cuál es el mecanismo de estas reacciones?.
Cinética, mecanismo y estereoquímica
La cinética de la reacción de sustitución nucleófila del (R)-2-bromooctano con hidróxido sódico es de segundo orden.

Velocidad = k[ C₈H₁₇Br ][ HO^- ] mol·L^-1·s^-1

Una reacción que sigue tal cinética se dice que es bimolecular porque sugiere que ambos, sustrato y reactivo nucleófilo, intervienen en el ET de la reacción que da lugar a los productos.El ataque del nucleófilo y la expulsión del grupo saliente tienen que estar sincronizados de algún modo.

Estado de
Transición

Esa sincronización se cifra en un estado de transición en el que el carbono que sufre el ataque está momentaneamente pentacoordinado, en hibridación sp².

Se inicia el ataque. El nucleófilo debe aproximarse por el lado contrario del grupo saliente. Un orbital del nucleófilo interacciona con el lóbulo pequeño del orbital sp³ del carbono al que se une el grupo saliente. Sólamente esta aproximaxión da lugar a un choque efectivo.
Se llega al estado de transición (ET), máximo de energía en el curso de la reacción. El carbono atacado está pentacoordinado, en hibridación sp². Su orbital p remanente mantiene enlaces transitorios con el nucleófilo y el grupo saliente. Los grupos R están en un plano.
La tensión del ET se libera al desprenderse el grupo saliente. El carbono recupera la hibridación sp³inicial. La configuración del carbono que ha sufrido la reacción se hainvertido.

La facilidad para llevar a cabo una reacción SN2 depende de:

La naturaleza del grupo saliente.
La reactividad del nucleófilo.
Los factores estéricos de los grupos R.

Grupo saliente

La reacción S_N2 será más fácil si se efectúa sobre un sustrato que contiene un buen grupo saliente. Pero. ¿qué es un buen grupo saliente?:La habilidad de un grupo como buen saliente está en relación inversa con la fortaleza de la base correspondiente. Un grupo buen saliente debe poseer una basicidad muy moderada.

La basicidad de una especie puede medirse con el valor del desplazamiento del equilibrio ácido-base que mantiene con un ácido de referencia, el agua. La constante de este equilibrio se denominaK_b y la basicidad se indica mediante el valor de pK_b. A mayor basicidad, mayorK_b y menor pK_b.

De la siguiente tabla de posibles grupos salientes, ¿cuáles dirías que son los mejores?.

Grupo	pK_b	Grupo	pK_b
I^-	19.2	CN^-	4.8
RSO₃^-	16-19	CH₃S^-	4.0
Br^-	18.7	CH₃O^-	-1.5
Cl^-	16.2	HO^-	-1.7
H₂O	15.7	NH₂^-	-21
F^-	10.8	CH₃^-	-36
CH₃COO^-	9.3

Los grupos en verde tienen basicidades moderadas y, por tanto, son buenos grupos salientes. Los grupos en rojo son muy básicos y no serán nunca grupos salientes en una reacción de sustitución nucleófila. Los grupos en amarillo rara vez pueden ser sustituídos, salvo en condiciones muy especiales.Pero aun no hemos terminado de hacernos preguntas. ¿Por qué un grupo es más o menos básico?.
Un grupo que sea capaz de acomodar su densidad electrónica será poco básico y, por tanto, buen grupo saliente. Los factores que aumentan la estabilidad electrónica de una especie son:

El tamaño	Cuanto mayor es el tamaño del átomo que soporta la carga negativa, más dispersada y estable se encuentra ésta y menos básica es la especie. Este es el factor que predomina en los haluros: mayor tamaño I^-> Br^-> Cl^-> F^- menor tamaño base débil I^- < Br^- < Cl^- < F^- base fuerte mejor saliente I^- > Br^- > Cl^- > F^- peor saliente
La electronegatividad	Comparando átomos de la misma fila del sistema periódico, cuanto mayor es la electronegatividad del átomo que soporta la carga negativa, menos básico y mejor grupo saliente (en los haluros predomina el efecto de tamaño porque de uno a otro cambiamos de fila del sistema periódico). mal saliente F^-> HO^- > NH₂^- > CH₃^- pésimo saliente
La deslocalización por resonancia	La resonancia permite la deslocalización de la carga y su estabilización. Por ello los sulfonatos son bases muy débiles y buenos grupos salientes.

Nucleofilia y solvatación

La reacción S_N2 será más fácil si se efectúa con un buen nucleófilo atacante. ¿Qué hace que un nucleófilo sea bueno?.

La carga	Entre un par de nucleófilos que contienen el mismo átomo reactivo, la especie con carga negativa neta es la más reactiva:
La electronegatividad	La nucleofilia aumenta al disminuir la electronegatividad del átomo reactivo:
La solvatación	La solvatación, es decir, la interacción entre el nucleófilo y el disolvente, modifica e invierte incluso la relación aparente nucleofilia-basicidad.

A primera vista, nucleofilia y basicidad parecen estar directamente relacionadas, pero:

La habilidad para ser buen grupo saliente sí se puede relacionar con la basicidad porque los dos son procesos termodinámicos.
Sin embargo, la nucleofilia es un proceso cinético.

Cuanto más concentrada esté la carga en el átomo reactivo, mayor será en principio su nucleofilia, pero mayor su interacción con el disolvente, y éste actúa como pantalla disminuyendo la nucleofilia.

Por tanto, la naturaleza del disolvente es de primordial importancia en una reacción de sustitución nucleófila.Hay dos tipos fundamentales de disolventes:

Próticos	Tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello, forman enlaces de hidrógeno con el nucleófilo. Dan lugar a solvatación fuerte, enmascaran la nucleofilia y las reacciones se ralentizan.
Aproticos	No tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello,no forman enlaces de hidrógeno. La solvatación es débil y las reacciones se aceleran.

Tomemos como reacción patrón el intercambio de cloro por iodo siguiente y veamos cómo varía la velocidad de reacción en función del disolvente:

Disolvente	Carácter	Vel. relativa
CH₃OH metanol	prótico	1
HCONH₂ formamida	prótico	12.5
HCONHCH₃ N-metilformamida	prótico	45.3
HCON(CH₃)₂ N,N-dimetilformamida (DMF)	aprótico	1.2·10⁶

La reacción se produce mucho más rapidamente en DMF, disolvente que no contiene hidrógenos que pueden asociarse con el disolvente. Los hidrógenos de la formamida, su N-metilderivado y del metanol se asocian fuertemente por enlace de hidrógeno al cloruro, retardando considerablemente la reacción.

Efectos estéricos

La reacción S_N2 es muy sensible a impedimentos estéricos ya que su ET es una bipirámide trigonal y hay, por tanto, cinco grupos muy próximos entre sí. El volumen de éstos determinará la energía del ET y, por ello, la velocidad de la reacción.

R¹	R²	R³	k_rel
H	H	H	145
H	H	CH₃	1
H	CH₃	CH₃	7.8·10^-3
CH₃	CH₃	CH₃	< 5·10^-4
H	H	CH₂CH₃	0.80
H	H	CH₂CH₂CH₃	0.82
H	H	CH(CH₃)₂	3.6·10^-3
H	H	C(CH3)₃	1.3·10^-5

El aumento de los sutituyentes en el carbono reaccionante ocasiona una disminución drástica de la velocidad de reacción.
El alargamiento lineal de la cadena de uno de los sustituyentes del carbono reaccionante disminuye sólo ligeramente la velocidad.
La ramificación de una de las cadenas sustituyentes en posición contigua al centro reactivo disminuye severamente la velocidad de reacción.

Sustitución nucleófila unimolecular (S_N1)

Hemos explicado detalladamente cómo es el mecanismo (S_N2) que da lugar a inversión y conduce al producto mayoritario de nuestro experimento.Pero, ¿cómo se obtiene la pequeña cantidad de (R)-2-octanol?.
Tenemos que recurrir a un mecanismo alternativo: La sustitución nucleófila unimolecular (S_N1).

El enlace C-Br del 2-bromooctano esta muy polarizado hacia el bromo, más electronegativo. La presencia del disolvente polar puede provocar la ruptura de este enlace. Los iones resultantes quedarán más o menos separados por el disolvente.
El carbocatión formado es plano. El carbono está hidridado sp². El orbitalp vacío, perpendicular al plano del carbocatión, puede ser atacado con igual probabilidad por sus dos lóbulos.
El ataque del nucleófilo por un lado u otro da lugar a los dos enantiómeros posibles. Como el ataque a un lado u otro tiene igual probabibilidad de darse, los enantiómeros se producen en igual proporción, obteniéndose una mezcla racémica.

Las reacciones S_N1, como la solvolisis de cloruro de terc-butilo, tienen una cinética de primer orden.
Velocidad = k[(CH₃)₃CCl] mol·L^-1·s^-1

Esto quiere decir que en la etapa limitante de la velocidad sólo interviene el haluro y no el nucleófilo, al contrario de lo que ocurría en el mecanismo S_N2. Mira las diferencias en movimiento:


S_N2	S_N1

El carbocatión es atacado por el nucleófilo:

En la solvolisis del cloruro de terc-butilo el nucleófilo es el propio disolvente que colapsa con el carbocatión. Otra molécula de disolvente abstrae el protón que sobra.