La adenilil ciclasa ( EC 4.6.1.1 , también conocida comúnmente como adenil ciclasa y adenilato ciclasa , ACabreviada ) es una enzima con funciones reguladoras clave en prácticamente todas las células . [2] Es la enzima más polifiléticaconocida: se han descrito seis clases distintas, todas catalizandola misma reacción pero representando familias de genes no relacionados sin una secuencia conocida u homología estructural. [3]La clase más conocida de adenilil ciclasas es la clase III o AC-III (los números romanos se utilizan para las clases). La AC-III se presenta ampliamente en los eucariotas y desempeña funciones importantes en muchos tejidos humanos . [4]
Todas las clases de adenilil ciclasa catalizan la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) en 3 ', 5'-AMP cíclico (cAMP) y pirofosfato . [4] Los iones de magnesio son generalmente requeridos y parecen estar estrechamente involucrados en el mecanismo enzimático. El cAMP producido por AC sirve entonces como una señal de regulación a través de la unión específica de cAMP- proteínas , ya sean factores de transcripción , enzimas (por ejemplo, dependiente de AMPc quinasas ), o iones transportadores .
| Adenilil ciclasa | |
|---|---|
Adenilato ciclasa (sensible a la calmodulina) trímero, la Epinefrina de Bacillus anthracis se
une a su receptor, que se asocia con una proteína G heterotrimérica. La proteína G se asocia con la adenilil ciclasa, que convierte el ATP en cAMP, difundiendo la señal. |
Clases [ editar ]
Clase I [ editar ]
La primera clase de adenilil ciclasas ocurre en muchas bacterias, incluida la E. coli . [4] Esta fue la primera clase de AC en ser caracterizada. Se observó que E. coli privado de glucosa produce AMPc que sirve como una señal interna para activar la expresión de genes para importar y metabolizar otros azúcares. cAMP ejerce este efecto uniendo el factor de transcripción CRP , también conocido como CAP. Las AC de clase I son enzimas citosólicas grandes (~ 100 kDa) con un dominio regulador grande (~ 50 kDa) que detectan indirectamente los niveles de glucosa. A partir de 2012 , no hay ninguna estructura de cristal disponible para la clase I AC.
Clase II [ editar ]
Estas adenilil ciclasas son toxinas secretadas por bacterias patógenas como Bacillus anthracis , Bordetella pertussis , Pseudomonas aeruginosa y Vibrio vulnificus durante las infecciones. [5] Estas bacterias también secretan proteínas que permiten que la AC-II ingrese a las células huésped, donde la actividad de la AC exógena socava los procesos celulares normales. Los genes para AC de Clase II se conocen como cyaA . Se conocen varias estructuras cristalinas para las enzimas AC-II. [6] [7] [8]
Clase III [ editar ]
Estas adenilil ciclasas son las más familiares según un estudio extenso debido a sus importantes funciones en la salud humana. También se encuentran en algunas bacterias, especialmente en Mycobacterium tuberculosis,donde parecen tener un papel clave en la patogénesis. La mayoría de los AC-III son proteínas integrales de membrana involucradas en la transducción de señales extracelulares en respuestas intracelulares. Earl Sutherland otorgó un Premio Nobel en 1971 por descubrir el papel clave de AC-III en el hígado humano, donde la adrenalina estimula indirectamente la AC para movilizar la energía almacenada en la respuesta de "lucha o huida". El efecto de la adrenalina es a través de una cascada de señalización de proteína G , que transmite señales químicas desde el exterior de la célula a través de la membrana hacia el interior de la célula ( citoplasma).). La señal externa (en este caso, la adrenalina) se une a un receptor, que transmite una señal a la proteína G, que transmite una señal a la adenilil ciclasa, que transmite una señal al convertir el trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). cAMP es conocido como un segundo mensajero . [9]
El AMP cíclico es una molécula importante en la transducción de señales eucarióticas , un llamado segundo mensajero . Las adenilil ciclasas a menudo son activadas o inhibidas por las proteínas G , que se acoplan a los receptores de membrana y, por lo tanto, pueden responder a estímulos hormonales u otros. [10] Luego de la activación de la adenilil ciclasa, el cAMP resultante actúa como un segundo mensajero al interactuar con otras proteínas, como la proteína quinasa A y los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos . [10]
La adenilil ciclasa fotoactivable (PAC) se descubrió en Euglena gracilis y se puede expresar en otros organismos mediante manipulación genética. La luz azul brillante en una celda que contiene PAC lo activa y aumenta bruscamente la tasa de conversión de ATP a cAMP. Esta es una técnica útil para los investigadores en neurociencia porque les permite aumentar rápidamente los niveles de cAMP intracelular en neuronas particulares y estudiar el efecto de ese aumento en la actividad neuronal sobre el comportamiento del organismo. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresión de PAC en ciertas neuronas altera el comportamiento de aseo en moscas de la fruta expuestas a la luz azul. [11] Recientemente se ha diseñado una adenilil ciclasa (CaRhAC) de rodopsina activada con luz verde mediante la modificación de la bolsa de unión a la nuclecotida de la rodopsina.ciclasa de guanililo del hongo Catenaria anguillulae .
Mecanismo propuesto
Estructura [ editar ]
La mayoría de las adenilil ciclasas de clase III son proteínastransmembrana con 12 segmentos transmembrana. La proteína está organizada con 6 segmentos transmembrana, luego el dominio citoplásmico C1, luego otros 6 segmentos de membrana y luego un segundo dominio citoplásmico llamado C2. Las partes importantes para la función son el extremo N y las regiones C1 y C2. Los subdominios C1a y C2a son homólogos y forman un "dímero" intramolecular que forma el sitio activo. En Mycobacterium tuberculosis , el polipéptido AC-III es solo la mitad de largo, comprende un dominio transmembrana 6 seguido de un dominio citoplásmico, pero dos de estos forman un homodímero funcional que se asemeja a la arquitectura de los mamíferos.
Tipos [ editar ]
A veces también se les llama simplemente AC1, AC2, etc., y, de manera algo confusa, a veces se usan números romanos para estas isoformas que pertenecen a la clase III de CA en general. Difieren principalmente en la forma en que están regulados, y se expresan diferencialmente en varios tejidos a lo largo del desarrollo de los mamíferos.
Reglamento [ editar ]
La adenilil ciclasa está regulada por las proteínas G, que se pueden encontrar en la forma monomérica o en la forma heterotrimérica, que consta de tres subunidades. [2] [3] [4] La actividad de la adenilil ciclasa está controlada por proteínas G heterotriméricas. [2] [3] [4] La forma inactiva o inhibitoria existe cuando el complejo consiste en subunidades alfa, beta y gamma, con el PIB vinculado a la subunidad alfa. [2] [4] Para volverse activo, un ligando debe unirse al receptor y causar un cambio conformacional. [2] Este cambio conformacional hace que la subunidad alfa se disocie del complejo y se una a GTP. [2]Este complejo de G-alfa-GTP luego se une a la adenilil ciclasa y provoca la activación y la liberación de AMPc. [2] Como una buena señal requiere la ayuda de enzimas, que activan y desactivan las señales rápidamente, también debe haber un mecanismo en el que la adenilil ciclasa desactive e inhiba el AMPc. [2] La desactivación del complejo G-alfa-GTP activo se realiza rápidamente por hidrólisis de GTP debido a que la reacción se cataliza por la actividad enzimática intínsica de la GTPasa ubicada en la subunidad alfa. [2] También está regulado por la forskoline , [10] , así como por otros efectores específicos de isoformas:
- Las isoformas I, III y VIII también son estimuladas por Ca 2+ / calmodulina . [10]
- Las isoformas V y VI son inhibidas por el Ca 2+ de manera independiente de la calmodulina. [10]
- Las isoformas II, IV y IX son estimuladas por la subunidad alfa de la proteína G. [10]
- Las isoformas I, V y VI son inhibidas más claramente por Gi, mientras que otras isoformas muestran menos regulación dual por la proteína G inhibitoria. [10]
- La CA soluble (sAC) no es una forma transmembrana y no está regulada por las proteínas G o la forskolina, en su lugar actúa como un sensor de bicarbonato / pH. Está anclado en varias ubicaciones dentro de la célula y, con fosfodiesterasas , forma dominios de señalización locales de cAMP. [12]
En las neuronas , las adenilil ciclasas sensibles al calcio están ubicadas al lado de los canales de los iones decalcio para una reacción más rápida al influjo de Ca 2+ ; se sospecha que juegan un papel importante en los procesos de aprendizaje. Esto se apoya en el hecho de que las adenilil ciclasas son detectores de coincidencia , lo que significa que se activan solo por varias señales diferentes que ocurren juntas. [13] En las células y tejidos periféricos, las adenilil ciclasas parecen formar complejos moleculares con receptores específicos y otras proteínas de señalización de una manera específica de isoformas.
Función [ editar ]
La adenilil ciclasa ha sido implicada en la formación de la memoria, funcionando como un detector de coincidencia [13] [14] [15] [16] [17]
Clase IV [ editar ]
La AC-IV se informó por primera vez en la bacteria Aeromonas hydrophila , y se informó la estructura de la AC-IV de Yersinia pestis . Estas son las clases de enzimas AC más pequeñas; El AC-IV de Yersinia es un dímero de subunidades de 19 kDa sin componentes reguladores conocidos.
Clases V y VI [ editar ]
Estas formas de AC se han descrito en bacterias específicas ( Prevotella ruminicola y Rhizobium etti , respectivamente) y no se han caracterizado de forma extensa.
El ribitol , o adonitol , es un alcohol de pentosa cristalino (C 5 H 12O 5 ) formado por la reducción de la ribosa . Se produce naturalmente en la planta Adonis vernalis [1] , así como en las paredes celulares de algunas bacterias Gram-positivas , en forma de fosfato de ribitol, en ácidos teicoicos . [2] También forma parte de la estructura química de la riboflavina y el mononucleótido de flavina (FMN), que es una coenzima de nucleótido utilizada por muchos Las enzimas , las llamadas flavoproteínas .
Estructura química del ribitol.
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