La acetilcolina (ACh) es un químico orgánico que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales, incluidos los humanos, como un neurotransmisor: un mensaje químico emitido por las células nerviosas para enviar señales a otras células [neuronas, células musculares y glándulas]. ]. [1] Su nombre se deriva de su estructura química: es un éster de ácido acético y colina . Las partes del cuerpo que usan o están afectadas por la acetilcolina se conocen como colinérgicas . Las sustancias que interfieren con la actividad de la acetilcolina se llaman anticolinérgicos . La acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en la unión neuromuscular.En otras palabras, es la sustancia química que las neuronas motoras del sistema nervioso liberan para activar los músculos. Esta propiedad significa que los medicamentos que afectan los sistemas colinérgicos pueden tener efectos muy peligrosos que van desde la parálisis hasta las convulsiones. La acetilcolina también es un neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo , como un transmisor interno para el sistema nervioso simpático y como el producto final liberado por el sistema nervioso parasimpático . [1]
La acetilcolina (ACh) también se ha rastreado en células de origen y microbios no neuronales. Recientemente, las enzimas relacionadas con su síntesis, degradación y captación celular se remontan a los orígenes tempranos de los eucariotas unicelulares. [2] El patógeno protista Acanthamoeba spp. ha demostrado la presencia de ACh, que proporciona señales de crecimiento y proliferativas a través de un homólogo del receptor muscarínico M1 localizado en la membrana. [3] En el cerebro, la acetilcolina funciona como un neurotransmisor y como un neuromodulador . El cerebro contiene una serie de áreas colinérgicas, cada una con funciones distintas; como jugar un papel importante en la excitación, atención, memoria y motivación.
En parte debido a su función de activación muscular, pero también debido a sus funciones en el sistema nervioso autónomo y el cerebro, una gran cantidad de fármacos importantes ejercen sus efectos al alterar la transmisión colinérgica. Numerosos venenos y toxinas producidos por plantas, animales y bacterias, así como agentes químicos nerviosos como el Sarin , causan daño al inactivar o hiperactivar los músculos a través de sus influencias en la unión neuromuscular. Los medicamentos que actúan sobre los receptores de acetilcolina muscarínicos , como la atropina , pueden ser tóxicos en grandes cantidades, pero en dosis más pequeñas se usan comúnmente para tratar ciertas afecciones cardíacas y problemas oculares. Escopolamina, que actúa principalmente sobre los receptores muscarínicos del cerebro, puede causar delirio y amnesia . Las cualidades adictivas de la nicotina se derivan de sus efectos sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro.
Estructura 2D del neurotransmisor acetilcolina.
Química [ editar ]
La acetilcolina es una molécula de colina que ha sido acetilada en el átomo de oxígeno . Debido a la presencia de un grupo de amonio cargado altamente polar , la acetilcolina no penetra en las membranas lipídicas. Debido a esto, cuando el fármaco se introduce externamente, permanece en el espacio extracelular y no pasa a través de la barrera hematoencefálica. Un sinónimo de esta droga es miochol.
Bioquímica [ editar ]
La acetilcolina se sintetiza en ciertas neuronas por la enzima colina acetiltransferasa a partir de los compuestos colina y acetil-CoA . Las neuronas colinérgicas son capaces de producir ACh. Un ejemplo de un área colinérgica central es el núcleo basal de Meynert en el cerebro anterior basal. [4] [5] La enzima acetilcolinesterasa convierte la acetilcolina en los metabolitos inactivos colina y acetato . Esta enzima es abundante en la hendidura sináptica, y su papel en la eliminación rápida de acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para la función muscular adecuada. Ciertas neurotoxinasfunciona inhibiendo la acetilcolinesterasa, lo que lleva a un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular , causando la parálisis de los músculos necesarios para respirar y deteniendo el latido del corazón.
Funciones [ editar ]
La acetilcolina funciona tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). En el SNC, las proyecciones colinérgicas desde el cerebro anterior basal a la corteza cerebral y el hipocampo apoyan las funciones cognitivas de esas áreas objetivo. En la SNP, la acetilcolina activa los músculos y es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo.
Efectos celulares [ editar ]
Como muchas otras sustancias biológicamente activas, la acetilcolina ejerce sus efectos al unirse y activar los receptores ubicados en la superficie de las células. Existen dos clases principales de receptores de acetilcolina, nicotínicos y muscarínicos . Se nombran por sustancias químicas que pueden activar selectivamente cada tipo de receptor sin activar el otro: la muscarina es un compuesto que se encuentra en la seta Amanita muscaria ; La nicotina se encuentra en el tabaco.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos activados por ligando permeables a los iones de sodio , potasio y calcio . En otras palabras, son canales iónicos incrustados en las membranas celulares, capaces de pasar de un estado cerrado a uno abierto cuando la acetilcolina se une a ellos; en estado abierto permiten que pasen los iones. Los receptores nicotínicos vienen en dos tipos principales, conocidos como tipo muscular y tipo neuronal. El tipo muscular puede ser bloqueado selectivamente por curare , el tipo neuronal por hexametonio. La ubicación principal de los receptores de tipo muscular es en las células musculares, como se describe con más detalle a continuación. Los receptores de tipo neuronal se encuentran en los ganglios autónomos (simpáticos y parasimpáticos) y en el sistema nervioso central.
Los receptores de acetilcolina muscarínicos tienen un mecanismo más complejo y afectan a las células diana durante un período de tiempo más largo. En los mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, etiquetados de M1 a M5. Todos ellos funcionan como receptores acoplados a proteínas G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un segundo sistema de mensajería . Los subtipos M1, M3 y M5 son G q -acoplados; que aumentan los niveles intracelulares de IP 3 y calcio mediante la activación de la fosfolipasa C . Su efecto sobre las células diana suele ser excitador. Los subtipos M2 y M4 son G i / G o-acoplado; disminuyen los niveles intracelulares de cAMP al inhibir la adenilato ciclasa . Su efecto sobre las células diana suele ser inhibitorio. Los receptores de acetilcolina muscarínicos se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico del corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal superior y las glándulas sudoríparas.
La unión neuromuscular [ editar ]
La acetilcolina es la sustancia que el sistema nervioso usa para activar los músculos esqueléticos , una especie de músculo estriado. Estos son los músculos utilizados para todos los tipos de movimientos voluntarios, en contraste con el tejido muscular liso , que está involucrado en una serie de actividades involuntarias, como el movimiento de alimentos a través del tracto gastrointestinal y la constricción de los vasos sanguíneos. Los músculos esqueléticos son controlados directamente por las neuronas motoras ubicadas en la médula espinal o, en algunos casos, el tronco cerebral . Estas neuronas motoras envían sus axones a través de los nervios motores , de los cuales emergen para conectarse a las fibras musculares en un tipo especial de sinapsis llamadounión neuromuscular .
Cuando una neurona motora genera un potencial de acción , viaja rápidamente a lo largo del nervio hasta que alcanza la unión neuromuscular, donde inicia un proceso electroquímico que hace que la acetilcolina se libere en el espacio entre el terminal presináptico y la fibra muscular. Las moléculas de acetilcolina luego se unen a los receptores nicotínicos de los canales iónicos en la membrana de la célula muscular, causando que los canales iónicos se abran. Los iones de sodio luego fluyen hacia la célula muscular, iniciando una secuencia de pasos que finalmente producen una contracción muscular .
Factores que disminuyen la liberación de acetilcolina (y por lo tanto afectan los canales de calcio tipo P): [6]
1) Antibióticos (clindamicina, polimixina)
2) Magnesio: antagoniza los canales de calcio tipo P
3) hipocalcemia
4) anticonvulsivos
5) Diuréticos (furosemida)
6) Síndrome de Eaton-Lambert: inhibe los canales de calcio tipo P
7) Toxina botulínica: inhibe las proteínas SNARE
Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, diltiazem) no afectan los canales P. Estos medicamentos afectan los canales de calcio tipo L
Sistema nervioso autónomo [ editar ]
El sistema nervioso autónomo controla una amplia gama de funciones corporales involuntarias e involuntarias. Sus ramas principales son el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático . En términos generales, la función del sistema nervioso simpático es movilizar el cuerpo para la acción; la frase a menudo invocada para describirla es lucha o huida . La función del sistema nervioso parasimpático es poner al cuerpo en un estado propicio para el descanso, la regeneración, la digestión y la reproducción; la frase a menudo invocada para describirla es "descansar y digerir" o "alimentar y criar". Ambos de estos sistemas mencionados anteriormente utilizan acetilcolina, pero de diferentes maneras.
A nivel esquemático, los sistemas nervioso simpático y parasimpático están organizados esencialmente de la misma manera: las neuronas preganglionares en el sistema nervioso central envían proyecciones a las neuronas ubicadas en los ganglios autónomos, que envían proyecciones de salida a prácticamente todos los tejidos del cuerpo. En ambas ramas, las conexiones internas, las proyecciones del sistema nervioso central a los ganglios autónomos, utilizan la acetilcolina como un neurotransmisor para inervar (o excitar) las neuronas colinérgicas (neuronas que expresan receptores nicotínicos de acetilcolina). En el sistema nervioso parasimpático, las conexiones de salida, las proyecciones de las neuronas ganglionares a los tejidos que no pertenecen al sistema nervioso, también liberan acetilcolina pero actúan sobre los receptores muscarínicos. En el sistema nervioso simpático se liberan principalmente las conexiones de salida.Noradrenalina , aunque la acetilcolina se libera en algunos puntos, como la inervación sudomotora de las glándulas sudoríparas.
Efectos vasculares directos [ editar ]
La acetilcolina en el suero ejerce un efecto directo sobre el tono vascular al unirse a los receptores muscarínicospresentes en el endotelio vascular . Estas células responden al aumentar la producción de óxido nítrico , que señala a los músculos lisos circundantes para relajarse, lo que lleva a la vasodilatación . [7]
Sistema nervioso central [ editar ]
En el sistema nervioso central, ACh tiene una variedad de efectos sobre la plasticidad, la excitación y la recompensa . ACh tiene un papel importante en la mejora del estado de alerta cuando nos despertamos, [8]en mantener la atención [9] y en el aprendizaje y la memoria. [10]
Se ha demostrado que el daño al sistema colinérgico (productor de acetilcolina) en el cerebro está asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer . [11] También se ha demostrado que ACh promueve el sueño REM . [12]
En el tronco del encéfalo, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y en el núcleo tegmental laterodorsal, conocido colectivamente como el área meso pontina tegmentum o complejo pontomesencefalotegmental. [13] [14] En el cerebro anterior basal, se origina en el núcleo basal de Meynert y el núcleo septal medial :
- El complejo pontomesencephalotegmental actúa principalmente sobre los receptores M1 en el tronco cerebral, profundas núcleos cerebelosos , núcleos del puente , locus coeruleus , núcleo del rafe , núcleo reticular lateral y oliva inferior . [14] También proyecta al tálamo , tectum , ganglios basales y cerebro anterior basal . [13]
- El núcleo basal de Meynert actúa principalmente sobre los receptores M1 en el neocórtex .
- El núcleo septal medial actúa principalmente sobre los receptores M1 en el hipocampo y en partes de la corteza cerebral .
Además, ACh actúa como un importante transmisor interno en el cuerpo estriado , que forma parte de los ganglios basales . Es liberado por las interneuronas colinérgicas . En humanos, primates y roedores no humanos, estas interneuronas responden a estímulos ambientales salientes con respuestas que están alineadas temporalmente con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra . [15] [16]
Memoria [ editar ]
La acetilcolina se ha implicado en el aprendizaje y la memoria de varias maneras. El fármaco anticolinérgico, la escopolamina , dificulta la adquisición de nueva información en humanos [17] y animales. [10] En animales, la interrupción del suministro de acetilcolina al neocórtex dificulta el aprendizaje de tareas simples de discriminación, comparable a la adquisición de información objetiva [18] y la interrupción del suministro de acetilcolina al hipocampo y áreas corticales adyacentes produce un olvido comparable A la amnesia anterógradaen humanos. [19]
Enfermedades y trastornos [ editar ]
Miastenia gravis [ editar ]
La enfermedad, la miastenia gravis , caracterizada por debilidad muscular y fatiga, se produce cuando el cuerpo produce de manera inadecuada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina y, por lo tanto, inhibe la transmisión adecuada de la señal de acetilcolina. Con el tiempo, la placa final del motor se destruye. Los medicamentos que inhiben competitivamente la acetilcolinesterasa (p. Ej., Neostigmina, fisostigmina o principalmente piridostigmina) son eficaces para tratar este trastorno. Permiten que la acetilcolina liberada endógenamente más tiempo interactúe con su receptor respectivo antes de ser inactivada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica (el espacio entre el nervio y el músculo).
Farmacología [ editar ]
Bloquear, obstaculizar o imitar la acción de la acetilcolina tiene muchos usos en la medicina. Los fármacos que actúan sobre el sistema de acetilcolina son agonistas de los receptores que estimulan el sistema o antagonistas que lo inhiben. Los agonistas y antagonistas del receptor de acetilcolina pueden tener un efecto directamente sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, al afectar la enzima acetilcolinesterasa , que degrada el ligando del receptor. Los agonistas aumentan el nivel de activación del receptor, los antagonistas lo reducen.
La acetilcolina en sí misma no tiene valor terapéutico como fármaco para administración intravenosa debido a su acción multifacética (no selectiva) y la inactivación rápida por colinesterasa. Sin embargo, se usa en forma de gotas para los ojos para causar la constricción de la pupila durante la cirugía de cataratas, lo que facilita la recuperación rápida después de la operación.
Nicotina [ editar ]
La nicotina se une y activa los receptores nicotínicos de acetilcolina , imitando el efecto de la acetilcolina en estos receptores. Cuando ACh interactúa con un receptor nicotínico de ACh, abre un canal de Na + y los iones de Na + fluyen hacia la membrana. Esto causa una despolarización, y resulta en un potencial post-sináptico excitador. Por lo tanto, ACh es excitador en el músculo esquelético; La respuesta eléctrica es rápida y de corta duración.
Atropina [ editar ]
La atropina es un antagonista competitivo no selectivo con acetilcolina en los receptores muscarínicos.
Inhibidores de la colinesterasa [ editar ]
Muchos agonistas del receptor de ACh trabajan indirectamente al inhibir la enzima acetilcolinesterasa . La acumulación resultante de acetilcolina produce una estimulación continua de los músculos, glándulas y sistema nervioso central, que puede provocar convulsiones fatales si la dosis es alta.
Son ejemplos de inhibidores de enzimas y aumentan la acción de la acetilcolina al retrasar su degradación; algunos se han utilizado como agentes nerviosos ( sarin y gas nervioso VX ) o pesticidas ( organofosforados y carbamatos ). Muchas toxinas y venenos producidos por plantas y animales también contienen inhibidores de la colinesterasa. En uso clínico, se administran en dosis bajas para revertir la acción de los relajantes musculares , para tratar la miastenia gravis y para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina , que aumenta la actividad colinérgica en el cerebro).
Curare [ editar ]
Inhibidores de la síntesis [ editar ]
Los compuestos orgánicos mercuriales , como el metilmercurio , tienen una alta afinidad por los grupos sulfhidrilo, lo que causa la disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede conducir a una deficiencia de acetilcolina y puede tener consecuencias en la función motora.
Inhibidores de la liberación [ editar ]
La toxina botulínica (Botox) actúa al suprimir la liberación de acetilcolina, mientras que el veneno de una araña viuda negra ( alfa-latrotoxina ) tiene el efecto contrario. La inhibición de la ACh causa parálisis . Cuando es mordido por una araña viuda negra , uno experimenta el desperdicio de suministros de ACh y los músculos comienzan a contraerse. Si y cuando el suministro se agota, se produce una parálisis .
Biología comparativa y evolución [ editar ]
La acetilcolina es utilizada por los organismos en todos los dominios de la vida para una variedad de propósitos. Se cree que la colina, un precursor de la acetilcolina, fue utilizada por organismos unicelulares hace billones de años [2] para sintetizar los fosfolípidos de la membrana celular. [20] Tras la evolución de los transportadores de colina, la abundancia de colina intracelular allanó el camino para que la colina se incorpore a otras vías sintéticas, incluida la producción de acetilcolina. La acetilcolina es utilizada por bacterias, hongos y una variedad de otros animales. Muchos de los usos de la acetilcolina se basan en su acción en los canales iónicos a través de GPCR como las proteínas de membrana [3].
Los dos tipos principales de receptores de acetilcolina, los receptores muscarínicos y nicotínicos, han evolucionado convergentemente para responder a la acetilcolina. Esto significa que, en lugar de haber evolucionado a partir de un homólogo común, estos receptores evolucionaron a partir de familias de receptores separadas. Se estima que la familia de receptores nicotínicos se remonta a más de 2.500 millones de años. [20]Del mismo modo, se cree que los receptores muscarínicos se han apartado de otros GPCR hace al menos 0.5 mil millones de años. Ambos grupos de receptores han desarrollado numerosos subtipos con afinidades de ligando únicas y mecanismos de señalización. La diversidad de los tipos de receptores permite a la acetilcolina crear respuestas variables según los tipos de receptores que se activan, y permite que la acetilcolina regule dinámicamente los procesos fisiológicos.
Historia [ editar ]
La acetilcolina (ACh) fue identificada por primera vez en 1915 por Henry Hallett Dale por sus acciones en el tejido del corazón. Fue confirmado como un neurotransmisor por Otto Loewi , quien inicialmente le dio el nombre de Vagusstoff porque se liberó del nervio vago . Ambos recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1936 por su trabajo. La acetilcolina fue también el primer neurotransmisor en ser identificado.
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