Reproductivo [ editar ]
Los andrógenos como la testosterona , la androstenediona y la dihidrotestosterona son necesarios para el desarrollo de órganos en el sistema reproductor masculino , incluidas las vesículas seminales , el epidídimo , el conducto deferente , el pene y la próstata . [124] Los AAS son derivados de testosterona diseñados para maximizar los efectos anabólicos de la testosterona. [125] AAS son consumidos por atletas de élite que compiten en deportes como levantamiento de pesas , musculación, y pista y campo . [126] Los atletas masculinos recreativos toman AAS para lograr una apariencia física "mejorada" . [127]
El consumo de AAS altera el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (eje HPG) en los machos. [124] En el eje HPG, la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se secreta del núcleo arqueado del hipotálamo y estimula la hipófisis anterior para secretar las dos gonadotropinas , la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH). [128] En los machos adultos, la LH estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona que se requiere para formar un nuevo esperma a través de la espermatogénesis. [124] El consumo de AAS conduce a una supresión dependiente de la dosis de la liberación de gonadotropina a través de la supresión de GnRH del hipotálamo (mecanismo de bucle largo) o de retroalimentación negativa directa en la hipófisis anterior para inhibir la liberación de gonadotropina (mecanismo de bucle corto), lo que lleva a AAS El hipogonadismo inducido . [124]
Farmacología [ editar ]
Mecanismo de acción [ editar ]
La farmacodinamia de AAS es diferente a las hormonas peptídicas . Hormonas peptídicas solubles en agua no pueden penetrar la graso membrana celular y afectar sólo indirectamente el núcleo de diana células a través de su interacción con la superficie de la célula los receptores . Sin embargo, como hormonas solubles en grasa, los AAS son permeables a la membrana e influyen en el núcleo de las células por acción directa. La acción farmacodinámica de AAS comienza cuando la hormona exógena penetra en la membrana de la célula diana y se une a un receptor de andrógenos (AR) ubicado en el citoplasma.de esa celda. Desde allí, el compuesto hormona-receptor se difunde hacia el núcleo, donde altera la expresión de los genes [130] o activa procesos que envían señales a otras partes de la célula. [131] Los diferentes tipos de AAS se unen al AAR con diferentes afinidades , dependiendo de su estructura química. [8] Algunos AAS, como la metandienona, se unen débilmente a este receptor in vitro , pero aún exhiben efectos mediados por AR in vivo . [ cita requerida ] Se desconoce el motivo de esta discrepancia. [132]
El efecto del AAS en la masa muscular se produce al menos de dos maneras: [133] primero, aumentan la producción de proteínas ; en segundo lugar, reducen el tiempo de recuperación al bloquear los efectos de la hormona del estrés cortisol en el tejido muscular, por lo que el catabolismo muscular se reduce considerablemente. Se ha planteado la hipótesis de que esta reducción en la degradación muscular puede ocurrir a través de la AAS que inhibe la acción de otras hormonas esteroides llamadas glucocorticoides que promueven la degradación de los músculos. [134] Los AAS también afectan la cantidad de células que se convierten en células de almacenamiento de grasa, al favorecer la diferenciación celular en células musculares. [135]AAS también puede disminuir la grasa al aumentar la tasa metabólica basal (BMR), ya que un aumento en la masa muscular aumenta la BMR. [ cita requerida ]
Efectos anabólicos y andrógenos [ editar ]
| Preparación | Proporción |
|---|---|
| Testosterona | 1: 1 |
| Cipionato de testosterona | 1: 1 |
| Enantato de testosterona | 1: 1 |
| Metiltestosterona | 1: 1 |
| Fluoximesterona | 1: 2 |
| Oximetolona | 1: 3 |
| Oxandrolona | 1: 3–1: 13 |
| Decanoato de nandrolona | 1: 2.5–1: 4 |
Como su nombre lo indica, los AAS tienen dos tipos de efectos diferentes, pero superpuestos: anabólicos , lo que significa que promueven el anabolismo (crecimiento celular) y androgénico (o virilizante ), lo que significa que afectan el desarrollo y mantenimiento de las características masculinas.
Algunos ejemplos de los efectos anabólicos de estas hormonas son el aumento de la síntesis de proteínas a partir de los aminoácidos , el aumento del apetito, el aumento de la remodelación y el crecimiento de los huesos y la estimulación de la médula ósea , lo que aumenta la producción de glóbulos rojos . A través de varios mecanismos, los AAS estimulan la formación de células musculares y, por lo tanto, causan un aumento en el tamaño de los músculos esqueléticos , lo que lleva a un aumento de la fuerza. [136] [137] [138]
Los efectos androgénicos de AAS son numerosos. Dependiendo de la duración del uso, los efectos secundarios del esteroide pueden ser irreversibles. Los procesos afectados incluyen el crecimiento puberal, la producción de aceite de las glándulas sebáceas y la sexualidad (especialmente en el desarrollo fetal). Algunos ejemplos de efectos virilizantes son el crecimiento del clítoris en las mujeres y el peneen los niños varones (el tamaño del pene del adulto no cambia debido a los esteroides [ cita médica necesaria ] ), aumento del tamaño de las cuerdas vocales , aumento de la libido , supresión de las hormonas sexuales naturales , y la producción deteriorada de esperma . [139]Los efectos en las mujeres incluyen la profundización de la voz, el crecimiento del vello facial y, posiblemente, una disminución en el tamaño de los senos. Los hombres pueden desarrollar un agrandamiento del tejido mamario, conocido como ginecomastia, atrofia testicular y un recuento reducido de espermatozoides. [140]
La relación androgénica: anabólica de un AAS es un factor importante al determinar la aplicación clínica de estos compuestos. Los compuestos con una alta proporción de efectos androgénicos y anabólicos son el fármaco de elección en la terapia de reemplazo de andrógenos (p. Ej., Tratamiento del hipogonadismo en los hombres), mientras que los compuestos con una proporción androgénica reducida: anabólicos se prefieren para la anemia y la osteoporosis, y para revertir la proteína. Pérdida después de un traumatismo, cirugía o inmovilización prolongada. La determinación de la relación androgénica: anabólica se realiza típicamente en estudios con animales, lo que ha llevado a la comercialización de algunos compuestos que se afirma tienen actividad anabólica con efectos androgénicos débiles. Esta disociación es menos marcada en humanos, donde todos los AAS tienen efectos androgénicos significativos. [66]
Un protocolo comúnmente utilizado para determinar la proporción androgénica: anabólica, que se remonta a la década de 1950, utiliza los pesos relativos de próstata ventral (VP) y músculo elevador del ano (AL) de ratasmacho . El peso VP es un indicador del efecto androgénico, mientras que el peso LA es un indicador del efecto anabólico. Dos o más lotes de ratas se castran y no se les da ningún tratamiento y respectivamente algunos AAS de interés. La relación LA / VP para un AAS se calcula como la relación de las ganancias de peso de LA / VP producidas por el tratamiento con ese compuesto utilizando ratas castradas pero no tratadas como referencia: (LA c, t –LA c ) / (VP c, t - Vicepresidente c). La relación de ganancia de peso LA / VP de los experimentos con ratas no es unitaria para la testosterona (típicamente 0.3–0.4), pero se normaliza para propósitos de presentación y se usa como base de comparación para otros AAS, que tienen sus proporciones androgénicas: anabólicas escaladas en consecuencia ( como se muestra en la tabla de arriba). [132] [141] A principios de la década de 2000, este procedimiento se estandarizó y generalizó en toda la OCDE en lo que ahora se conoce como el ensayo de Hershberger.
La composición corporal y la fuerza mejoras [ editar ]
El peso corporal en los hombres puede aumentar de 2 a 5 kg como resultado del uso de AAS a corto plazo (<10 a="" atribuirse="" aumento="" de="" font="" la="" lo="" magra.="" masa="" nbsp="" principalmente="" puede="" que="" semanas="" un="">Los estudios en animales también encontraron que la masa grasa se redujo, pero la mayoría de los estudios en humanos no lograron dilucidar una disminución significativa de la masa grasa. Se ha demostrado que los efectos sobre la masa corporal magra dependen de la dosis. Tanto la hipertrofia muscular y la formación de nuevas fibras muscularesse han observado. La hidratación de la masa magra no se ve afectada por el uso de AAS, aunque no se pueden descartar pequeños incrementos de volumen de sangre. [8]
La región superior del cuerpo (tórax, cuello, hombros y parte superior del brazo) parece ser más susceptible a AAS que otras regiones del cuerpo debido al predominio de AR en la parte superior del cuerpo. [ cita requerida ] La mayor diferencia en el tamaño de la fibra muscular entre los usuarios de AAS y los no usuarios se observó en las fibras musculares tipo I del vasto lateral y el músculo trapecio como resultado de la autoadministración de AAS a largo plazo. Después de la retirada del fármaco, los efectos desaparecen lentamente, pero pueden persistir durante más de 6 a 12 semanas después de que cese el uso de AAS. [8]
Mejoras en la fuerza en el rango de 5 a 20% de la línea base, dependiendo en gran medida de los medicamentos y la dosis utilizada, así como del período de administración. En general, el ejercicio donde se observaron las mejoras más significativas es el press de banca . [8] Durante casi dos décadas, se asumió que AAS ejercía efectos significativos solo en atletas de fuerza experimentados. [142] [143] Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio demostró que incluso en atletas principiantes, un programa de entrenamiento de fuerza de 10 semanas acompañado de enantato de testosterona a 600 mg / semana puede mejorar la fuerza más que el entrenamiento solo. [8] [116]Esta dosis es suficiente para mejorar significativamente la masa muscular magra en comparación con el placebo, incluso en sujetos que no hicieron ningún ejercicio. [116] Los efectos anabólicos del enantato de testosterona fueron altamente dependientes de la dosis. [8] [144]
Disociación de efectos [ editar ]
El AAS endógeno / natural, como la testosterona y el DHT, y el AAS sintético median sus efectos al unirse y activar el AR. [1] Sobre la base de bioensayos en animales , los efectos de estos agentes se han dividido en dos tipos parcialmente disociables: anabólicos (miotróficos) y androgénicos. [1] La disociación entre las proporciones de estos dos tipos de efectos se observa en los bioensayos en ratas con diversos AAS en relación con la proporción observada con la testosterona. [1] Las explicaciones para la disociación incluyen diferencias en el metabolismo intracelular , selectividad funcional (reclutamiento de coactivadores ) y no genómicamecanismos (es decir, señalización a través de receptores de andrógenos sin membrana AR , o mARs). [1] El apoyo para las últimas dos explicaciones es limitado y más hipotético, pero hay un gran apoyo para la explicación del metabolismo intracelular. [1]
La medición de la disociación entre los efectos anabólicos y androgénicos entre los AAS se basa en gran medida en un modelo simple aunque discutiblemente no sofisticado y desactualizado que involucra bioensayos de tejidos de rata. [1] Se le conoce como el índice miotrófico-androgénico . [1] En este modelo, la actividad anabólica (miotrófica) se mide por el cambio en el peso del músculo bulocavernoso / elevador del ano de la rata y la actividad androgénica se mide por el cambio en el peso de la próstata ventral de la rata (o, alternativamente, el seminal de la rata). vesículas ) en respuesta a la exposición al AAS. [1] Luego, las mediciones se comparan y se usan para formar una proporción. [1]
El metabolismo intracelular [ editar ]
La testosterona se metaboliza en diversos tejidos por la 5α-reductasa en DHT, que es de 3 a 10 veces más potente como agonista de AR, y por la aromatasa en estradiol , que es un estrógeno y carece de afinidad significativa por AR. [1] Además, la DHT se metaboliza por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) y la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) en 3α-androstanediol y 3β-androstanediol , respectivamente, que son metabolitos con poca o ninguna afinidad por AR. [1]La 5α-reductasa está ampliamente distribuida en todo el cuerpo, y se concentra en varios grados en la piel (particularmente el cuero cabelludo, el área de la barba de la cara, el área púbica y el área genital (pene y escroto)), la próstata, las vesículas seminales, el hígado, y el cerebro. [1] En contraste, la expresión de la 5α-reductasa en el músculo esquelético es indetectable. [1] La aromatasa es altamente expresada en el tejido adiposo y el cerebro, y también se expresa significativamente en el músculo esquelético. [1] 3α-HSD también se expresa altamente en el músculo esquelético. [64]
El AAS natural, como la testosterona y el DHT, y el AAS sintético son análogos y son muy similares estructuralmente. [1] Por esta razón, tienen la capacidad de unirse y ser metabolizados por las mismas enzimas metabolizadoras de esteroides . [1] De acuerdo con la explicación del metabolismo intracelular, la relación androgénica a anabólica de un agonista de AR dado está relacionada con su capacidad para ser transformada por las enzimas mencionadas anteriormente junto con la actividad de AR de cualquier producto resultante. [1]Por ejemplo, mientras que la actividad AR de la testosterona se potencia en gran medida por la conversión local a través de la 5α-reductasa en DHT en tejidos donde se expresa la 5α-reductasa, un AAS que no se metaboliza por la 5α-reductasa o que ya está reducido en 5α, como el DHT por sí misma o un derivado (como mesterolona o drostanolona ), no experimentaría tal potenciación en dichos tejidos. [1] Además, la nandrolona se metaboliza por la 5α-reductasa, pero a diferencia del caso de la testosterona y la DHT, el metabolito de la nandrolona reducido en 5α tiene una afinidad mucho menor por la AR que la propia nandrolona, y esto resulta en una activación reducida de la AR en 5α. Tejidos que expresan reductasa. [1]Como los llamados tejidos "androgénicos", como los folículos piel / cabello y los tejidos reproductivos masculinos, son muy altos en la expresión de la 5α-reductasa, mientras que el músculo esquelético está prácticamente desprovisto de 5α-reductasa, esto puede explicar principalmente la alta relación miotrófica-androgénica y la disociación visto con nandrolona, así como con varios otros AAS. [1]
Aparte de la 5α-reductasa, la aromatasa puede inactivar la señalización de testosterona en el músculo esquelético y el tejido adiposo, por lo que es de esperar que la AAS que carece de afinidad por la aromatasa, además de estar libre del efecto secundario potencial de la ginecomastia , tenga una mayor relación miotrófica-androgénica en comparación. [1] Además, la DHT se desactiva por la alta actividad de 3α-HSD en el músculo esquelético (y el tejido cardíaco), y se podría esperar que el AAS que carece de afinidad por 3α-HSD tenga una mayor relación myotrophic-androgenic (aunque quizás también aumento de los riesgos cardiovasculares a largo plazo). [1] De acuerdo con DHT, mestanolona (17α-metil-DHT) y mesterolona(1α-metil-DHT) se describen como muy poco anabólicos debido a la inactivación por 3α-HSD en el músculo esquelético, mientras que otros derivados de DHT con otras características estructurales como metenolona , oxandrolona , oximetolona , drostanolona y estanoololol son todos sustratos pobres para 3α -HSD y se describen como anabólicos potentes. [64]
La teoría del metabolismo intracelular explica cómo y por qué puede ocurrir una notable disociación entre los efectos anabólicos y androgénicos a pesar del hecho de que estos efectos están mediados por el mismo receptor de señalización y por qué esta disociación es invariablemente incompleta. [1] En apoyo del modelo está la condición rara de deficiencia congénita de la 5α-reductasa tipo 2 , en la cual la enzima 5α-reductasa tipo 2 es defectuosa, la producción de DHT se ve afectada y los niveles de DHT son bajos, mientras que los niveles de testosterona son normales. [145] [146] Los varones con esta afección nacen con genitales ambiguos y una próstata gravemente poco desarrollada o incluso ausente. [145] [146]Además, en el momento de la pubertad, estos machos desarrollan una musculatura normal, una mayor profundización de la voz y la libido, pero tienen un vello facial reducido, un patrón femenino de vello corporal (es decir, en gran parte restringido al triángulo púbico y las axilas), sin incidencia de varones. patrón de pérdida de cabello , y sin agrandamiento de la próstata o incidencia de cáncer de próstata . [146] [147] [148] [149] [150] También, en particular, no desarrollan ginecomastia como consecuencia de su condición. [148]
Selectividad funcional [ editar ]
Un estudio en animales encontró que dos tipos diferentes de elementos de respuesta de andrógenos podrían responder de manera diferente a la testosterona y la DHT al activarse la AR. [153] [154] Sin embargo, se desconoce si esto está involucrado en las diferencias en las relaciones de efecto anabólico a miotrófico de diferentes AAS. [153] [154] [1]
Los mecanismos no genómicos [ editar ]
Las señales de testosterona no solo a través de la AR nuclear, sino también a través de los mAR, incluyendo ZIP9 y GPRC6A . [155] [156] Se ha propuesto que la señalización diferencial a través de mAR puede estar involucrada en la disociación de los efectos anabólicos y androgénicos de AAS. [1] De hecho, la DHT tiene menos del 1% de la afinidad de la testosterona por ZIP9, y la metribolona y mibolerona sintéticas AAS son competidores ineficaces para el receptor de manera similar. [156] Esto indica que AAS muestra interacciones diferenciales con los AR y los mAR. [156] Sin embargo, las mujeres con síndrome de insensibilidad a los andrógenos completa(CAIS), que tiene un genotipo 46, XY ("masculino") y testículos, pero un defecto en el RA de tal manera que no es funcional, es un desafío para esta noción. [157] Son completamente insensibles a los efectos mediados por AR de andrógenos como la testosterona y muestran un fenotipo perfectamente femenino a pesar de tener niveles de testosterona en el extremo superior del rango masculino normal. [157] Estas mujeres tienen poca o ninguna producción de sebo , incidencia de acné o crecimiento del vello corporal (incluso en las áreas púbica y axilar). [157] Por otra parte, las mujeres CAIS tienen masa corporal magraeso es normal para las hembras pero, por supuesto, se reduce mucho en comparación con los machos. [158] Estas observaciones sugieren que la RA es principal o exclusivamente responsable de la masculinización y la miotrofia causada por los andrógenos. [157] [158] Sin embargo, se ha encontrado que los mAR están involucrados en algunos de los efectos relacionados con la salud de la testosterona, como la modulación del riesgo de cáncer de próstata y la progresión. [156] [159]
Efectos antigonadotrópicos [ editar ]
Los cambios en los niveles de testosterona endógena también pueden contribuir a las diferencias en la proporción miotrópica-androgénica entre la testosterona y el AAS sintético. [64] Los agonistas de AR son antigonadotrópicos , es decir, suprimen la producción de testosterona gonadal de forma dependiente de la dosis y, por lo tanto, reducen las concentraciones sistémicas de testosterona. [64] Al suprimir los niveles de testosterona endógena y reemplazar efectivamente la señalización de AR en el cuerpo con la de la AAS exógena, la relación miotrópica-androgénica de una AAS dada puede aumentar aún más la dosis, y esto puede ser un factor adicional que contribuya A las diferencias en la relación miotrófica-androgénica entre diferentes SAA. [64]Además, algunos AAS, como los derivados de la 19-nortestosterona como la nandrolona, también son potentes progestágenos , y la activación del receptor de progesterona (PR) es antigonadotrópica de manera similar a la activación de la AR. [64] La combinación de suficiente AR y PR puede suprimir los niveles de testosterona circulante en el rango de castrados en los hombres (es decir, la supresión completa de la producción de testosterona gonadal y los niveles de testosterona circulante disminuyeron en aproximadamente un 95%). [50] [160] Como tal, la actividad progestogénica combinada puede servir para aumentar aún más la proporción miotrópica-androgénica para un AAS dado. [64]
Modulación del receptor GABA A [ editar ]
Se ha encontrado que algunos AAS, como la testosterona, DHT, estanozolol y metiltestosterona, modulan el receptor GABA A de manera similar a los neuroesteroides endógenos como la alopregnanolona , el 3α-androstanodiol , el sulfato dehidroepiandrosterona y el sulfato de pregnenolona . [1] Se ha sugerido que esto puede contribuir como un mecanismo alternativo o adicional a los efectos neurológicos y de comportamiento de AAS. [1] [161] [162] [163] [164] [165] [166]
Comparación de AAS [ editar ]
Los AAS difieren en una variedad de formas, incluso en sus capacidades para ser metabolizadas por enzimas esteroidogénicas como la 5α-reductasa , 3-hidroxiesteroides deshidrogenasas y aromatasa , en cuanto a su potencia como agonistas de AR se potencia o disminuye por la reducción de 5α en sus ratios. de efecto anabólico / miotrófico a androgénico , en sus actividades estrogénicas , progestogénicas y neuroesteroides , en su actividad oral y en su capacidad para producir hepatotoxicidad . [64] [1][167]
5α-reductasa y androgenicidad [ editar ]
La testosterona se puede convertir de manera robusta por la 5α-reductasa en DHT en los llamados tejidos androgénicos como la piel , el cuero cabelludo , la próstata y las vesículas seminales , pero no en el músculo o el hueso , donde la 5α-reductasa no se expresa o solo se expresa de forma mínima. [1] Como la DHT es 3 a 10 veces más potente como agonista de la AR que la testosterona, la actividad agonista de la AR de la testosterona se potencia de forma notable y selectiva en dichos tejidos. [1] En contraste con la testosterona, la DHT y otras AAS 4,5α-dihidrogenadas ya están reducidas en 5α, y por esta razón, no se pueden potenciar en los tejidos androgénicos. [1]Los derivados de la 19-nortestosterona como la nandrolona pueden ser metabolizados por la 5α-reductasa de manera similar a la testosterona, pero los metabolitos reducidos por la 5α de los derivados de la 19-nortestosterona (p. Ej., La 5α-dihidronandrolona ) tienden a tener una actividad reducida como agonistas de AR, lo que resulta en una menor actividad androgénica en los tejidos que expresan 5α-reductasa. [1] Además, algunos derivados de 19-nortestosterona, incluida la trestolona (7α-metil-19-nortestosterona (MENT)), 11β-metil-19-nortestosterona (11β-MNT) y dimetandrolona (7α, 11β-dimetil-19) -nortestosterona), no se puede reducir en 5α. [179]A la inversa, ciertas AAS alquiladas en 17α, como la metiltestosterona, se reducen en 5α y se potencian en los tejidos androgénicos de manera similar a la testosterona. [1] [64] Los derivados de DHT 17α-alquilados no pueden potenciarse a través de la 5α-reductasa, ya que ya están reducidos en 4,5α. [1] [64]
La capacidad de metabolizarse por la 5α-reductasa y la actividad AR de los metabolitos resultantes parece ser uno de los determinantes más importantes, si no el más importante, de la proporción androgénica-miotrófica para un AAS dado. [1] Los AAS que no están potenciados por la 5α-reductasa o que se debilitan por la 5α-reductasa en tejidos androgénicos tienen un riesgo reducido de efectos secundarios androgénicos como el acné , la alopecia androgénica (calvicie de patrón masculino), hirsutismo (patrón masculino excesivo crecimiento del vello), hiperplasia prostática benigna (agrandamiento de la próstata) y cáncer de próstata , mientras que la incidencia y la magnitud de otros efectos como la hipertrofia muscularLos cambios en los huesos, la profundización de la voz [180] y los cambios en el deseo sexual no muestran diferencias. [1] [181]
Aromatasa y estrogenicidad [ editar ]
La testosterona puede ser metabolizada por la aromatasa en estradiol , y muchas otras AAS también pueden metabolizarse en sus correspondientes metabolitos estrogénicos . [1] Como un ejemplo, el AAS 17α-alquilados metiltestosterona y metandienona se convierten por la aromatasa en metilestradiol . [182] Los derivados 4,5α-dihidrogenados de testosterona como la DHT no pueden aromatizarse, mientras que los derivados de 19-nortestosterona como la nandrolona pueden ser muy reducidos. [1] [183] Algunos derivados de 19-nortestosterona, como la dimetandrolona y la 11β-MNT, no pueden aromatizarse debido ael impedimento estérico provisto por su grupo 11β-metilo, mientras que la trestolona AAS estrechamente relacionada (7α-metil-19-nortestosterona), en relación con su falta de un grupo 11β-metilo, puede aromatizarse. [183] Los AAS que están 17α-alquilados (y no también 4,5α-reducidos o 19-desmetilados) también están aromatizados pero en menor medida que la testosterona. [1] [64] Sin embargo, es notable que los estrógenos que están sustituidos en 17α (por ejemplo, etinilestradiol y metilestradiol) tienen una potencia estrogénica notablemente aumentada debido a una estabilidad metabólica mejorada , [182] y por esta razón, el AAS puede ser alquilado por 17α en realidad tienen una alta estrogenicidad y comparativamente mayores efectos estrogénicos que la testosterona.[182] [64]
El principal efecto de la estrogenicidad es la ginecomastia (senos parecidos a una mujer). [1] Los AAS que tienen un alto potencial para la aromatización como la testosterona y particularmente la metiltestosterona muestran un alto riesgo de ginecomastia en dosis suficientemente altas, mientras que los AAS que tienen un potencial reducido para la aromatización como la nandrolona muestran un riesgo mucho menor (aunque todavía potencialmente significativo en un alto nivel) dosis). [1] En contraste, los AAS que son 4,5α-reducidos, y algunos otros AAS (por ejemplo, derivados de 19-nortestosterona metilados en 11β), no tienen riesgo de ginecomastia. [1]Además de la ginecomastia, los AAS con alta estrogenicidad han aumentado la actividad antigonadotrópica, lo que resulta en una mayor potencia en la supresión de laEje hipotálamo-hipófisis-gonadal y producción de testosterona gonadal . [184] [185]
Actividad progestogénica [ editar ]
Muchos derivados de la 19-nortestosterona, entre ellos nandrolona, trembolona , etilestrenol (etilnandrol), metribolona (R-1881), trestolona, 11β-MNT, dimetandrolona y otros, son agonistas potentes del receptor de progesterona (AR) y, por lo tanto, son progestágenos además. a AAS. [1] [186] De manera similar al caso de la actividad estrogénica, la actividad progestogénica de estos fármacos sirve para aumentar su actividad antigonadotrópica. [186] Esto resulta en una mayor potencia y efectividad de estos AAS como agentes antispermatogénicos y anticonceptivos masculinos(O, dicho de otro modo, aumenta la potencia y la eficacia en la producción de azoospermia e infertilidad masculina reversible ). [186]
Actividad oral y hepatotoxicidad [ editar ]
Los derivados de testosterona no alquilados en 17α, como la propia testosterona, DHT y nandrolona, tienen una biodisponibilidad oral deficiente debido al extenso metabolismo hepático de primer paso y, por lo tanto, no son activos por vía oral. [1] Una notable excepción a esto son AAS que son andrógenos precursores o prohormonas , incluyendo la dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediol , androstenediona , boldiona (androstadiendiona), bolandiol (norandrostenediol), bolandione (norandrostenediona), dienedione , mentabolan (MENT diona, trestione ), y metoxidienona(Metoxigonadieno) (aunque estos son AAS relativamente débiles). [187] [188] Los AAS que no son oralmente activos se usan casi exclusivamente en forma de ésteres administrados por inyección intramuscular , que actúan como depósitos y funcionan como profármacos de acción prolongada . [1] Los ejemplos incluyen testosterona, como cypionato de testosterona , enantato de testosterona y propionato de testosterona , y nandrolona, como fenilpropionato de nandrolona y decanoato de nandrolona , entre muchos otros (consulte aquíla lista completa de testosterona y ésteres de nandrolona).[1] Una excepción es el undecanoato de testosterona de éster de cadena muy larga, que es activo por vía oral, aunque con una biodisponibilidad oral muy baja (aproximadamente el 3%). [189] En contraste con la mayoría de los otros AAS, los derivados de testosterona alquilados en 17α muestran resistencia al metabolismo debido al impedimento estérico y son activos por vía oral, aunque también pueden esterificarse y administrarse mediante inyección intramuscular. [1]
Además de la actividad oral, la 17α-alquilación también confiere un alto potencial de hepatotoxicidad , y todas las AAS 17α-alquiladas se han asociado, aunque de manera poco frecuente y solo después de un uso prolongado (diferentes estimaciones entre 1 y 17%), [190] [191] Con hepatotoxicidad. [1] [192] [193] En contraste, los ésteres de testosterona han sido extremadamente raramente o nunca han sido asociados con hepatotoxicidad, [191] y otras AAS no alquiladas con 17α solo raramente, [ citación necesitada ] aunque se informa que el uso a largo plazo todavía aumenta el riesgo de cambios hepáticos (pero a una tasa mucho más baja que el AAS alquilado en 17α y, según se informa, no en dosis de reemplazo).[190] [194] [63] [se necesitan citas adicionales ] De acuerdo,se ha encontrado que los glucurónidos deanillo Dde testosterona y DHT son colestásicos. [195]
Aparte de las prohormonas y el undecanoato de testosterona, casi todos los AAS activos por vía oral son 17α-alquilados. [196] Unos pocos AAS que no están alquilados en 17α son activos por vía oral. [1] Algunos ejemplos incluyen la testosterona 17-éteres cloxotestosterona , quinbolona y silandrona , [ cita requerida ] que son profármacos (a la testosterona, a la boldenona (Δ 1 -estestosterona), y a la testosterona, respectivamente), la DHT 17-éteres mepitiostane , mesabolona y prostanozol (que también son profármacos), los derivados de DHT 1-metilados mesterolonay metenolona (aunque estos son AAS relativamente débiles), [1] [63] y los derivados de 19-nortestosterona dimetandrolona y 11β-MNT, que han mejorado la resistencia al metabolismo hepático de primer paso debido a sus grupos 11β-metilo (en contraste con ellos, la trestolona AAS relacionada (7α-metil-19-nortestosterona) no es activa por vía oral). [1] [186] Como estos AAS no están alquilados en 17α, muestran un potencial mínimo de hepatotoxicidad. [1]
Actividad de neuroesteroides [ editar ]
DHT, a través de su metabolito 3α-androstanodiol (producido por deshidrogenasa 3α-hidroxiesteroide (3α-HSD)), es un neuroesteroide que actúa a través de la modulación alostérica positiva de la GABA A receptor . [1] La testosterona, a través de la conversión en DHT, también produce 3α-androstanediol como metabolito y por lo tanto tiene una actividad similar. [1] Algunos AAS que son o pueden ser reducidos en 5α, incluyendo testosterona, DHT, estanozolol y metiltestosterona, entre muchos otros, pueden o pueden modular el receptor GABA A , y esto puede contribuir como una alternativa o mecanismo adicional a su central. sistema nerviosoEfectos en términos de estado de ánimo, ansiedad, agresión y deseo sexual.
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