Agentes antineoplásicos
Antiangiogénico se refiere a un agente químico o biológico que inhibe o reduce la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis). Existen muchos inhibidores naturales de la angiogénesis que ayudan a mantener el control de la formación de los vasos sanguíneos, como la angiostatina, la endostatina y la trombospondina, entre otros.
Estos agentes son usados a veces para combatir el cáncer al destruir los vasos sanguíneos inmaduros recién formados en el tumor, provocando la depleción de nutrientes y oxígeno a las células tumorales e inhibiendo así el crecimiento del tumor.
El fármaco talidomida es uno de esos agentes antiangiogénicos.Cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto no formará vasos sanguíneos correctamentey por lo tanto se detiene el desarrollo apropiado de los miembros y de los sistemas circulatorios. Durante los años 50 y 60 se les suministró a mujeres embarazadas este fármaco para evitar las náuseas y molestias propias del embarazo provocando abortos y graves malformaciones en los niños.
Hoy en día se emplean fármacos dirigidos contra la formación de nuevos vasos sanguíneos, que han demostrato su eficacia en el tratamiento de tumores en terapias combinadas con agentes quimioterápicos tradicionales y en el tratamiento de enfermedades oculares producidas por un aumento de la vascularización de la retina que reduce la visión, como la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE). Algunos de ellos son anticuerpos contra proteínas inductoras de angiogénesis, como:
- Bevacizumab, de nombre comercial Avastin, un agente antitumoral para ser utilizado en la primera línea de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. También se utiliza, inyectado directamente en el ojo para el tratamiento de la DMAE
- Ranibizumab, de nombre comercial Lucentis, está indicado para el tratamiento de pacientes con la forma exudativa de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE húmeda)
- Pegaptanib de sodio, de nombre comercial Macugen, está indicado para el tratamiento de pacientes con la forma exudativa de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE húmeda).
Caso clínico
Se expone el caso de un paciente de 81 años de edad, ex fumador, diagnosticado de hipertensión arterial (HTA) en tratamiento con doxazosina. Sin diabetes mellitus (DM), ni dislipidemias. Había sido intervenido de cataratas y se le diagnosticó DMAE comenzándose tratamiento antiangiogénico con ranibizumab.
Un mes después del diagnóstico, el paciente acude a urgencias con un cuadro de disnea y palpitaciones. El paciente dice presentar en los 2 últimos años un empeoramiento de la situación funcional con aumento de la disnea que limita la deambulación. No obstante, el paciente refiere que esta disnea ha sido mayor en los últimos 2 meses con ortopnea y disnea paroxística nocturna. El resto de su situación clínica al ingreso es: presión arterial de 120/70mmHg, frecuencia cardiaca de 64 lat./min, saturación basal de oxígeno del 95%. Circulatoriamente no presenta anormalidades, la auscultación cardiaca es normal, y presenta un edema en el tobillo sin signos de trombosis venosa profunda.
El paciente es ingresado en el servicio de medicina interna diagnosticado de cardiopatía probablemente secundaria a la HTA para descartar hipertensión pulmonar. Con insuficiencia cardiaca congestiva recientemente diagnosticada y con sintomatología y criterios clínicos de bronquitis crónica.
Se inicia tratamiento diurético, anticoagulación oral con acenocumarol asociado con enoxaparina en dosis terapéuticas.
El mismo día del ingreso al paciente se le administra la segunda dosis de ranibizumab por el servicio de oftalmología para el tratamiento de la DMAE. A los 3 días del ingreso y de la administración del ranibizumab presenta de manera repentina un cuadro de hemiplejia, hemihipoestesia, afasia global y hemianopsia homónima derecha. Se activa el código ictus que, posteriormente, tras la valoración neurológica no se realiza fibrinólisis. Se diagnostica de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) de etiología cardioembólica probable. Se realiza perfil lipídico y estudio radiológico y se descarta estenosis carotídea significativa.
La situación neurológica del paciente mejora levemente en los días sucesivos y le es dada el alta en situación de dependencia para actividades básicas de la vida diaria.
Dada la relación de ACVA con la administración de fármacos antiangiogénicos se realizan diferentes algoritmos de causalidad y en todos de ellos se describe la relación como posible. Se comunica al Sistema Nacional de Farmacovigilancia mediante el sistema de tarjeta amarilla.
Discusión
La incidencia de acontecimientos cerebrovasculares tras la aplicación de antiangiogénicos está recogida en la literatura científica.
En los 2 estudios pivotales de ranibizumab ya se recogían estos eventos: en el estudio MARINA1 se observó una mayor incidencia de ACVA en los pacientes que recibieron ranibizumab (1,9 vs 0,8%). Así mismo, se observó una mayor incidencia de acontecimientos cerebrovasculares con dosis mayores de ranibizumab (2,5 vs 1,3%).
En el estudio ANCHOR2 únicamente un 0,7% de los pacientes sufrió un accidente cerebrovascular en el grupo que recibió 0,5mg del fármaco (ranibizumab).
En el estudio de seguridad, SAILOR3 se sugirió que el riesgo de sufrir un acontecimiento cerebrovascular se incrementaba en los pacientes con historia previa de ACVA.
Aunque el riesgo de sufrir un ACVA isquémico es superior en pacientes que sufren DMAE que en aquellos no diagnosticados de la enfermedad4, 5, existe una clara relación entre la administración de fármacos antiangiogénicos y el desarrollo de este tipo de acontecimientos.
Nuestro paciente contaba con una insuficiencia cardiaca posiblemente secundaria a HTA y una fibrilación auricular recientemente diagnosticada. Estos factores, junto con la DMAE, pudieron desencadenar por sí mismos el ACVA aunque no puede descartarse que la administración del fármaco antiangiogénico precipitara el acontecimiento.
Todavía existe poca cultura de comunicación de reacciones adversas, sobre todo las que ocurren en pacientes de cierta edad donde la propia reacción puede justificarse de otro modo quedando oculto el papel que un determinado fármaco ha podido tener.
Es importante conocer los factores de riesgo asociados a una determinada RAM, y en este caso concreto, en qué casos no estaría recomendado el uso de fármacos antiangiogénicos6.
antimitótico es un estímulo, normalmente consistente en una sustancia química, que produce una desviación consistente del ciclo mitótico. La reacción normalmente es reversible con el tiempo, la retirada del estímulo o la adición de unantagonista.1 El mecanismo de acción más frecuente es la interferencia con la formación del huso mitótico.2
La mayoría de los compuestos conocidos son derivados de sustancias naturales, como alcaloides vegetales y su uso principal está en el tratamiento del cáncer y en la investigación, especialmente en citogenética.3 Ello es debido a que las células cancerosas son capaces de crecer y eventualmente llegar a formar metástasis mediante la división mitótica continua.
Algunos ejemplos de antimitóticos que se usan frecuentemente en el tratamiento del cáncer sería paclitaxel, docetaxel,vinblastina, vincristina, and vinorelbina.4 La Colchicina es un inhibidor antimitótico empleado en el tratamiento de la gota.
Uso de inhibidores de la mitosis en citogenética
La Citogenética, utiliza ampliamente los inhibidores de la mitosis en el análisis del bandeo G (tratamiento con tripsina + Giemsa). En los protocolos para preparar un portaobjetos para su estudio, se añade un antimitótico a las células, lo que detiene a estas en estado de mitosis, cuando los cromosomas se hacen visibles. Seguidamente se centrifugan las células y se pasan a una solución hipotónica que la desintegra, esparciendo los cromosomas. Tras su preparación se pueden observar esto bajo el microscopio mostrando sus característicos patrones de bandeo. Esta prueba es crucial para muchas formas de investigación en cáncer.
Tipos de agentes
Colchicina
La Colchicina es un alcaloide derivado del Colchicum autumnale. Inhibe la mitosis evitando la polimerización de los microtúbulos. Su mecanismo de acción se ha denominado "subestequiométrico", y consiste en su adición en el extremo
Taxanos
Los Taxanos son terpenos complejos producidos porlas plantas del género Taxus (tejos). Originalmente se aislaron de Taxus brevifolia, aunque actualmente son sintetizados de modo artificial. Su mecanismo principal de acción es la alteración de la función de los microtúbulos celulares mediante la estabilización de su formación. Los microtúbulos son esenciales para la reproducción celular por mitosis, de modo que mediante su inactivación se inhibe la división celular.
- Paclitaxel—utilizado en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama y formas avanzadas del sarcoma de Kaposi.6
- Docetaxel—Utilizado para tratar cáncer de mama, de ovario y cáncer de pulmón de células no pequeñas.7 8
Alcaloides de la Vinca
Los alcaloides de la Vinca son aminas producidas por la planta alucinógena Catharanthus roseus. Inhiben la polimerización de los microtúbulos y por ello la mitosis.
- Vinblastina—utilizado en el tratamiento de la leucemia, el linfoma de Hodkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama y cáncer de testículo. También es uno de los componentes de muchos regímentes de quimioterapia.9
- Vincristina—utilizado en el tratamiento del linfoma, cáncer de mama, de pulmón y de la leucemia linfoblástica aguda.9
- Vindesina—utilizada en el tratamiento de la leucemia, linfoma, melanoma, cancer de mama y de pulmón.9
- Vinorelbina—utilizado en el tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Historia
En 1976, el doctor Stanisław Burzyński (1943-), polaco naturalizado estadounidense, observó actividad antineoplásica in vitro en mezclas extraídas de la sangre de biomoléculas de bajo peso molecular, principalmente aminoácidos y péptidos, pero sobre todo fenilacetato, un metabolito derivado de la fenilalanina.1 Los antineoplastos fueron extraídos primero de la sangre, pero según Burzyński pueden extraerse también de la orina, lo que resulta más factible en la práctica.
Desde muy pronto inició su utilización experimental, montando una clínica privada en la que se han realizado todas las investigaciones posteriores sobre este tema, por él mismo y sin colaboración con equipos externos.2 Durante los años 1990 se puso en marcha un ensayo en colaboración con la Clínica Mayo, pero se interrumpió por desacuerdos sobre la dirección del estudio, aunque se obtuvieron y publicaron algunos resultados.3 4
La base de datos Medline, accesible libremente a través del servicio PubMed, muestra 90 registros con la palabra «antineoplaston», de los cuales 38 están firmados por S. Burzyński; muchos de los restantes son comentarios críticos. Los ensayos son de metodología dudosa y no han producido resultados palpables, lo mismo por otra parte que con otras sustancias cuyos resultados in vitro parecían prometedores.
Los ensayos son numerosísimos, y ningún otro investigador estadounidense ha llegado a tener en marcha tantos ensayos registrados a la vez.[cita requerida] Se ha propuesto que estos estudios se han utilizado como forma de administrar y cobrar por los tratamientos a los pacientes.[cita requerida] Los ensayos son de metodología dudosa y no han producido resultados palpables.[cita requerida] Burzyński ganó notoriedad en 1988, cuando apareció en un programa de televisión acompañado de cuatro pacientes que declararon haber sido curados por sus métodos,después de que hubiera fracasado la quimioterapia o la radioterapia y le dijeran que su enfermedad ya no tenía solución y que iban a morir en muy poco tiempo.[cita requerida] Burzyński fue demandado en innumerables ocasiones por la FDA y por el Instituto Nacional del Cáncer.[cita requerida]
Bioquímica
El fundamento de esta terapia sería un hipotético sistema bioquímico de inmunidad, distinto del sistema inmune conocido, que por medio de ciertos compuestos, los antineoplastos, podría «reprogramar» a las células cancerosas.[cita requerida]
La definición bioquímica de los antineoplastos es compleja. Burzynski los obtuvo primero de sangre y luego de orina de individuos sin cáncer. También desarrolló técnicas para la elaboración sintética del antineoplaston que llamó A10. Lo que obtenía por extracción eran mezclas complejas, como la que llamó antineoplaston A, dividido luego en A1, A2, A3, A4 y A5, todavía mezcla de varias sustancias. Un componente de A2, llamado A10 por Burzynski, resultó ser según su propia determinación, 3-fenil-acetiamín-O-2,6-piperidín-diona (PAPD),5 6
Los dos antineoplastos objeto de mayor utilización e investigación son A2-1 y A10.
Efectos secundarios
El tratamiento de Burzyński implica la ingestión de grandes cantidades diarias de su preparado, entre un 0,5 y un 2 % del peso del paciente, y produce algún desequilibrio fisiológico. En particular, produce hipernatremia (exceso de Na+ en sangre) a la mayoría de lo pacientes por deshidratación, por lo que su calidad de vida solo se ve perjudicada en que deben beber abundante agua.
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