Psoriasis
La psoriasis es una enfermedad cutánea caracterizada por un curso crónico, que cursa a brotes y tiene hallazgos clínicos variables. Las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad son tan características (Tabla 1) que el diagnóstico suele realizarse con facilidad. En la actualidad se contempla la psoriasis como una enfermedad de base inmunológica, mediada por los linfocitos T, que asocia inflamación dérmica y secundariamente hiperplasia epidérmica. Es probablemente la enfermedad dermatológica mediada inmunológicamente más prevalente.
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1.Epidemiología
La psoriasis es una de las enfermedades cutáneas más frecuentes representando una de cada 5 consultas dermatológicas, tiene una distribución universal, afectando a un 1-2% de la población mostrando variaciones raciales y geográficas. Puede afectar a cualquier edad se han descrito casos en el nacimiento y casos que han debutado con psoriasis por encima de los 100 años de vida. La edad más frecuente es alrededor de los 30 años. Un inicio precoz de la enfermedad suele significar un peor pronostico, siendo la enfermedad más severa con tendencia a afectación más extensa y con una peor respuesta al tratamiento.2.Patogenia
Clásicamente la psoriasis se ha descrito como una patología caracterizada por la existencia de una hiperplasia epidérmica, que sería resultado de alteraciones de la cinética celular y de la diferenciación que daría lugar a la hiperproliferación y hiperplasia. Diversos estudios y observaciones han demostrado la participación de los linfocitos T en el desarrollo de las lesiones de psoriasis. Estos y otros datos hacen que en la actualidad se estudie la psoriasis como una enfermedad crónica, inflamatoria, mediada por mecanismos inmunes, en la cual existen factores genético y ambientales.2.1.Factores genéticos: Existen varios datos epidemiológicos que sugieren que la psoriasis es una enfermedad hereditaria. Es frecuente el desarrollo de la enfermedad entre varios miembros de la familia y el desarrollo es más frecuente si están afectos ambos progenitores, los hermanos y es más frecuente entre los gemelos (Fig 1). Se han identificado al menos 9 locus genéticos que están estadísticamente relacionados con el desarrollo de la psoriasis (PSORS 1-(Psoriasis susceptibility). El locus genético que más importancia parece tener para el desarrollo de psoriasis está localizado en el cromosoma 6, localizado en la región del antígeno mayor de histocompatibilidad, este locus denominado PSORS1 (1) se ha asociado en más del 50% de los casos de psoriasis.
2.2. factores inmunes: durante muchos años se observaba la psoriasis como una enfermedad principalmente epidérmica, sin embargo diferentes observaciones entre las que destaca la respuesta de la psoriasis a diversos tratamientos inmunosupresores (ciclosporina, IL-2, Anti CD4) o la desaparición de la psoriasis tras un trasplante medular de un donante sano o su aparición tras un donante afecto de psoriasis, han hecho cambiar esta visión, demostrándose el papel de la activación de los linfocitos T en el desarrollo de esta enfermedad. Se contempla la psoriasis como resultado de la interacción entre diversas células y mediadores del sistema inmune -tanto en su forma innata como adaptativa-, el epitelio y el tejido conectivo (fig 2 y 3). (ver animación: immunology in the skin)
Esquemáticamente, existen una secuencia de pasos en la activación de los linfocitos T que dan lugar al desarrollo de psoriasis que se inician por la estimulación de las células de Langerhans por diferentes antígenos -no conocidos-, lo que causa la maduración y migración de estas células hacia el ganglio linfático. En el ganglio linfático las células de Langerhans presentan estos antígenos a los linfocitos T indiferenciados dando lugar a su activación y proliferación constituyéndose una clona de linfocitos T de memoria con especificidad hacia ese antígeno. Una vez estos linfocitos entran en la circulación pueden migrar hacia las áreas de inflamación cutánea donde se encuentran con el antígeno liberando citocinas características de una reacción Th1-interferon γ, interleucina 2, 8, 12, etc.-que son las responsables de la proliferación, alteración de la maduración de los queratinocitos, de la infiltración de polimorfonucleares y de los cambios vasculares que caracterizan clínicamente e histológicamente a las lesiones de psoriasis. Existen en la actualidad diversos agentes terapéuticos que basan su eficacia en la modificación de las reacciones inmunológicas que se observan en la psoriasis. El papel central de los factores proinflamatorios en el desarrollo de la psoriasis viene demostrado por la respuesta terapéutica de agentes biológicos que tienen como diana el factor de necrosis tumoral alfa y la Interleucina 12/23.
Recientemente se está destacando el papel clave de un subgrupo de células T que expresan la interleucina 17 que se encuentran elevadas en las lesiones de psoriasis. Diversos estudios con modelos animales y clínicos confirman el papel crucial de esta citocina en la psoriasis, demostrándose el efecto directo en las lesiones de psoriasis por medio de la inhibición de la IL-17A y de su receptor.
2.3.Factores desencadenantes: Existen múltiples factores ambientales que influencian el desarrollo de lesiones de psoriasis. Estos factores desencadenantes son aquellos estímulos suficientemente fuertes como para producir cambios inflamatorios que se puedan evidenciar clínicamente en forma de las placas de psoriasis. Existen varios factores desencadenantes de los brotes de psoriasis que incluyen los traumatismos físicos, las infecciones bacterianas (por producción de superantígenos), infecciones víricas, las situaciones de estrés y las medicaciones. El mecanismo de actuación de varios de estos desencadenantes sería la de actuar como factor iniciador del proceso inmune. Los traumatismos físicos representan un factor desencadenante de la psoriasis importante, reconocido por Koebner en 1872, describiendo un paciente que desarrollaba lesiones de psoriasis en zonas de piel sana que sufrían traumatismos. El fenómeno de Koebner se observa especialmente en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades tempranas y tienen un curso tórpido, afectando a un 5-50% de los enfermos de psoriasis dependiendo de la actividad de su enfermedad. El fenómeno de Koebner es probablemente resultado de la liberación de citocinas proinflamatorias o de la exposición de autoantígenos inducidas por los traumatismos. Las infecciones pueden ser causa de brotes de psoriasis incluyen las infecciones de vías respiratorias altas y la amigdalitis, que está claramente relacionada con los brotes de psoriasis gutata en la infancia. Otras infecciones incluyen la infección por el virus de inmunodeficiencia humano que se relaciona con psoriasis severa. Existen múltiples medicaciones que se relacionan con el desarrollo o la exacerbación de la psoriasis. Las medicaciones que más frecuentemente producen brotes de psoriasis son los betabloqueantes, los inhibidores de la ECA, los antimaláricos y el litio. Los corticoides son responsables de brotes de psoriasis cuando se retiran, pudiéndose observar tanto en su administración sistémica como tópica. Teóricamente cualquier medicación capaz de desencadenar una reacción cutánea medicamentosa puede ser responsable de un brote de psoriasis al reproducirse un fenómeno de Koebner con la erupción a medicamentos.
2.4 Psoriasis e infección por VIH: Las alteraciones inmunes asociadas a la infección por VIH crean unas condiciones propicias para el desarrollo de psoriasis en pacientes genéticamente predispuestos. El desarrollo de psoriasis puede observarse en cualquir momento de la inmunosupresión siendo especialmente frecuente cuando los CD4 disminuyen por debajo de 100cel/ml. Este hallazgo es paradójico ya que la psoriasis se caracteriza por ser una respuesta inmune mediada por linfocitos T con un patrón de secreción de citocinas Th1. Se han postulado varias teorías para dar una explicación que incluyen una alteración del balance de CD4/CD8, un aumento de la secreción de interferon gamma, la actividad como superantígenos de proteínas de la infección VIH o de otras infecciones bacterianas o víricas y la mayor prevalencia del HLA Cw0602.
3.Características clínicas
La psoriasis es una enfermedad que afecta a piel y uñas. La morfología de las lesiones cutáneas es muy constante y se caracterizan por cinco hallazgos clínicos:- Buena delimitación de las lesiones
- Cubiertas de una escama plateada
- En la base de la escama existe una placa eritematosa homogénea
- Existe el signo de Auspitz
- Fenómeno de Koebner
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3.1.Psoriasis en placas o psoriasis vulgar
Es la forma más frecuente de la enfermedad. Se caracteriza por placas eritematosas, bien delimitadas, cubiertas de una escama plateada que al descamarla presenta el signo de Auspitz, afectando predominante a los codos, rodillas, cuero cabelludo, región retroauricular, región lumbar y ombligo. Las lesiones se desarrollan de forma lenta, iniciándose como pápulas asintomáticas con marcada formación de escamas y tendencia a agruparse para formar placas. Un grupo menor de pacientes se caracteriza por placas de psoriasis de curso crónico que afectan predominantemente a los pliegues, afectándose predominantemente el pliegue inguinal, anal, axilar y cara lateral de cuello, denominándose psoriasis invertida.
3.2.Psoriasis en gotas
Este patrón de presentación clínica se caracteriza por afectar predominantemente a niños y adolescentes y consiste en la aparición brusca de múltiples pequeñas (0.5-1.5 cm) lesiones papulares cubiertas de una escama plateadas. Suele asociarse a infecciones estreptocócicas de vías respiratorias altas a pesar de haberse establecido un tratamiento antibiótico correcto. La psoriasis en gotas suele presentar un buen pronóstico.
3.3.Psoriasis eritrodermica
| Enfermedades cutáneas | |
| Enfermedades sistémicas | Linfomas, Micosis fungoide |
| Reacciones medicamentosas | Sulfonamidas, antimaláricos, penicilina, captopril |
3.4.Psoriasis pustulosa
Es una forma menos frecuente de psoriasis en la que se puede observa la presencia de múltiples pústulas de 2-5 mm de tamaño sobre una base eritematosa. El cultivo de estas pústulas siempre es estéril. Las lesiones de psoriasis pustulosa puede desarrollarse en lesiones previas o aparecer de novo, especialmente cuando afecta a palmas y plantas. La psoriasis pustulosa puede ser localizada o generalizada. Las formas generalizadas suelen cursar con afectación sistémica y suelen observarse en el curso de psoriasis crónicas. La forma exantemática generalizada suele presentarse en pacientes sin historia de psoriasis y como respuesta a una infección o a una medicación. La forma palmo-plantar es la forma localizada más frecuente y puede ser hallazgo aislado de la enfermedad. Afecta predominantemente a mujeres (9:1), con hábito tabaquico y suele debutar en la 4ª y 5ª década de la vida. Cuando la psoriasis pustulosa afecta únicamente a dedos se conoce como acrodermatitis continua de Hallopeau.3.5. Psoriasis ungueal
Las lesiones ungueales son frecuentes en los pacientes afectos de psoriasis y suelen verse en más del 25-30% de los enfermos, pueden observarse incluso como hallazgo aislado, se afectan con más frecuencia las uñas de las manos que de los pies. Existen 3 cambios importantes en las lesiones de psoriasis y consisten en:- Pitting ungueal: presencia de depresiones puntiformes en la lámina ungueal
- Máculas amarillentas en la porción distal de la uña: despegamiento del tercio distal de la uña
- Onicodistrofia: resultado de la psoriasis de la matriz ungueal, se caracteriza por la presencia de abundante material queratósico en la uña.
3.6.Psoriasis de mucosas
La psoriasis de mucosas es relativamente infrecuente. Puede observarse la afectación de la mucosa del glande en forma de placas eritematosas, bien delimitadas sin observarse la presencia de escamas. La afectación de la mucosa oral es más infrecuente y también se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas en el dorso de lengua que a menudo adoptan aspectos geográficos. http://www.uv.es/derma/CLindex/CLpsoriasis/psoriasishiv/index.html3.7. Psoriasis e infección por VIH: Las características clínicas de la psoriasis en pacientes VIH+, pueden ser semejantes a las observadas en la población normal, pero son frecuentes las manifestaciones clínicas inusuales y las exacerbaciones frecuentes. En ciertos grupos de pacientes VIH es frecuente observar formas eritrodérmicas, formas con marcada hiperqueratosis (rupiaceas o a tipo ictiosis lamelar), las formas invertidas o a tipo sebopsoriasis, siendo característico de los pacientes VIH la presentación simultánea con diversos patrones de presentación. El desarrollo brusco de una psoriasis generalizada en pacientes sin riesgo de psoriasis o un empeoramiento severo de una psoriasis (vgr progresión a eritrodermia), la presentación clínica con varias patrones de la enfermedad, debe hacer investigar la presencia de la infección por VIH.
4.Curso de la enfermedad
Generalmente la psoriasis tiene poca sintomatología clínica, suele cursar con escaso prurito excepto cuando afecta a palmas, plantas o pliegues donde suele causar molestias locales y prurito que en ocasiones es muy intenso. Puede acompañarse de marcada afectación psicológica con reducción de la autoestima y problemas de relación social. La psoriasis tiene un curso crónico. una vez la enfermedad ha aparecido puede persistir durante toda la vida, si bien puede presentar remisiones completas, espontáneas o con tratamiento, que pueden ser de más o menos duración.5.Dermatopatología
tabla 4
Cambios histológicos de la psoriasis
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6. Afectación sistémica
6.1.Artritis psoriatica
La artritis psoriática es una enfermedad inflamatoria autoinmune de las articulaciones y tejido conectivo, que afecta a un 5-10% de enfermos con psoriasis afecta especialmente en la 3ª-4ª década de la vida con una distribución semejante en ambos sexos. Si hace años la artritis psoriática se clasificaba dentro de la artritis reumatoide, en la actualidad y debido a ser factor reumatoide negativa, se clasifica dentro de las artritis seronegativas que incluyen la espondilitis anquilopoyética, la artritis enteropática y el síndrome de Reiter. La artritis psoriática puede adoptar diversas formas clínicas (Tabla 5), siendo la más frecuente la artritis periférica asimétrica, con afectación asimétrica de las articulaciones interfalángicas distales con dolor, tumefacción y signos inflamatorios. La artritis psoriásica suele acompañarse de dactilitis (inflamación y edematización de todo el dedo, lo que le confiere un aspecto el salsicha) y entesopatía (inflamación de tendones y/o ligamentos de inserción).
La mayor parte de pacientes con artritis psoriasica tienen lesiones cutáneas en forma de placas típicas, pero no existe correlación cronológica ni de extensión entre las lesiones cutáneas y la afectación articular, que en muchos casos puede preceder a las lesiones cutáneas. El hallazgo cutáneo más frecuente en relación con la afectación articular es la afectación ungueal que se observa en el 80% de los pacientes con artritis y solo en el 20-30% de pacientes con lesiones cutáneas, pero las lesiones ungueales pueden limitarse a la presencia de pitting pudiendo pasar desapercibidas. Los hallazgos radiológicos de la artritis psoriásica consisten en la presencia de erosiones y osteolisis de las articulaciones interfalángicas distales con formación de imágenes en copa.
Artritis Psoriática | ||
| A. Periférica asimétrica | 80% | Afectación asimétrica de pequeñas articulaciones |
| A. Periférica simétrica | 5% | Afectación simétrica distal similar a la Artritis reumatoide |
| A. Interfalángica distal | 5% | Esta forma de afectación articular es casi patognomónica de artritis psoriática |
| A. Mutilante | 5% | Afectación articular destructiva |
| Espondilitis psoriática | 5% | Afectación inflamatoria de columna |
6.2. Comorbilidad
En la actualidad la psoriasis se conocen otras patologías asociadas a la psoriasis además de la artritis psoriática que incluyen la enfermedad de Crohn (especialmente relacionada con el locus PSORS8), la diabetes mellitus tipo 2, el síndrome metabólico, la depresión y existen datos que relacionarían un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer de piel y linfomas, pero probablemente está relacionado con las medicaciones que se utilizan para el control de la enfermedad.
Tratamiento de la psoriasis | ||
| Sistémicos | ||
| Emolientes: parafina Queratolíticos: Acido salicílico Corticoides Derivados de la vitamina D: (Calcipotriol, Tacacitol) Retinoides Tazaroteno | UVB de banda estrecha UVB PUVA topico sistémico | Metotrexate Retinoides: Acitetrin Ciclosporina Tratamientos biológicos: etarnecept, Infliximab, Adalimumab |
7.Tratamiento
Existen varias formas de tratamiento de la psoriasis que incluyen tratamiento tópicos y sistémicos (Tabla 6). No se puede hablar de cura de la psoriasis, existe un primer paso en el tratamiento de la psoriasis que busca blanquear la piel y un segundo paso que busca el mantenimiento de la piel blanqueada. El tratamiento tópico incluye la aplicación de corticoides y derivados de la vitamina D (Calcipotriol).Los corticoides tópicos revolucionaron en su momento el tratamiento de muchas de las enfermedades cutáneas y son uno de los principios activos más utiles en el tratamiento de la psoriasis. El mecanismo de acción de los corticoides tópicos es múltiple, tiene actividad antiinflamatoria, antimitotica, inmunomoduladora y vaso constrictora. Los esteroides tópicos se dividen en cuatro grupos según su potencia. Existen muchos corticoides, es mejor familiarizarse con unos pocos (tal vez uno o dos de cada grupo) en lugar de intentar conocerlos a todos. Como regla general, es mejor emplear el esteroide mas débil que pueda cumplir su objetivo. En la cara no utilizara nada mas que la hidrocortisona. Los esteroides halogenados muy potentes deben ser utilizados muy ocasionalmente -50 gr de propionato de clobetasol al 0,05% a la semana pueden suprimir las glándulas adrenales del paciente-, la hidrocortisona es 50 veces menos potente, por lo que obviamente es mucho más segura.
El calcipotriol es un análogo de la vitamina D que en aplicación aislada o en combinación con corticoides tópicos está siendo útil en el tratamiento de las psoriasis, careciendo de los efectos secundarios propios de los esteroides.
La fototerapia basa su eficacia en la observación del efecto beneficioso de la luz solar (helioterapia) en los enfermos con psoriasis. Existen tres métodos de tratamiento: la fototerapia con UVB, la PUVA terapia, que combina la administración de Psoralenos y Ultravioleta A y el método Goeckerman que combina la aplicación de alquitranes y Ultravioleta B.
El metotrexate es un antagonista del ácido fólico que actúa mediante el bloqueo de la síntesis del DNA. Es uno de los tratamientos sistémicos más utilizados, se utiliza en dosis única semanal o repartida en tres tomas, teniendo que ser vigilados los pacientes por la posibilidad de desarrollar hepatotoxicidad y cirrosis, especialmente cuando llegan a dosis acumulativas de 1-2 gr. La utilización de retinoides sistémicos -acitetrin- ha supuesto también un avance en el tratamiento de la psoriasis, especialmente la psoriasis pustulosa. El acitetrin al igual que otro retinoide utilizado en el acne -isotretinoino- se acompaña de varios efectos secundarios cutáneo mucosos en general tolerables como son la sequedad cutánea, queilitis, etc. El efecto secundario más importante es la teratogenesis que por las características farmacocinéticas de la medicación -su acumulación en el tejido graso y hígado- contraindica el embarazo hasta dos años después de tomar la medicación.
La ciclosporina A es un agente inmunomodulador muy utilizado en la prevención del rechazo de trasplantes que se ha demostrado muy útil en el tratamiento de la psoriasis así como de otras enfermedades dermatológicas como la dermatitis atópica, dermatomiositis, pioderma gangrenoso, etc. Su principal mecanismo de acción es por la inhibición de la producción de interleucina 2 por parte de los linfocitos T, teniendo también acción sobre la migración de polimorfonucleares y a dosis altas podría inhibir la proliferación de los queratinocitos. Es una medicación muy util dado que su acción es muy rápida en la cual deben vigilarse sus efectos nefrotóxicos.
Medicaciones biológicas: El reconocimiento de los factores inmunes en el desarrollo de la psoriasis ha hecho que se desarrollasen medicaciones que están dirigidas a interferir en los diferentes procesos que se dan en la inmunopatogenesis de la psoriasis es decir 1)Activación de las células T por parte de las células de langerhans, 2)migración de las células T activadas y 3) la producción y actividad de las citocinas inflamatorias (Tabla 7). En la actualidad las medicaciones disponibles se encuentran entre aquellas que inhibien los mediadores inflamatorioas (factor de necrosis tumoral alfa) o inhiben de forma más general las células T. Los efectos secundarios de estas medicaciones incluyen los secundarios a una inmunosupresión a largo plazo con el riesgo de desarrollar una infección o una neoplasia. La demostración del papel crucial de la IL-17 en el desarrollo y mantenimiento de la psoriasis y la disponibilidad de medicaciones que actúan como antagonias del ligando de la IL-17A y de su receptor que han mostrado resultados muy llamativos en el tratamiento de la psoriasis, incluyendo el secukinumab y ixekizumab (mAb anti IL-17A ligando) y brodalumab (mAb anti IL-17 receptor). Estos ac muestran una mayor especificidad con menores efectos secundarios asociados, por lo que pueden ser una alternativa eficaz en el tratamiento de la psoriasis.
| Tabla 7. Medicaciones dirigidas a interferir en los mecanismos patogénicos de la psoriasis | |||
| Tratamiento | características | Actividad | efectos secundarios |
Etarnecept (enbrel)
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Proteína de fusión
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Inhibición del TNF-α, inhibición de la síntesis de múltiples citocinas
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infecciones, neoplasias, afectación neurológica,insuficiencia cardíaca
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Infliximab (remicade)
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Ac monoclonal
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Inhibición de la actividad del TNF-α
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infecciones, neoplasias
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| Adalumimab (humira) | Ac monoclonal anti TNF | Inhibición de la actividad del TNF-α | Infecciones, neoplasias |
| Ustekinumab | Ac monoclona anti -p40 | inhibición de interleucinas 12 y 23 | infecciones noeplasias |
Síndromes hereditarios de queratinización y enfermedades ampollosas hereditarias
Las queratinas y sus alteraciones
La función barrera de la epidermis está conferida por las 4 capas de queratinocitos (basales, estrato espinoso, estrato granuloso y estrato córneo). En condiciones normales los queratinocitos proliferan desde la capa basal donde los queratinocitos son indiferenciados y presentan capacidad de proliferar hacia las capas altas. En la conservación de la forma y propiedades de las células epidérmicas juega un papel fundamental el citoesqueleton y las estructuras de adhesión intercelular y de la unión dermo-epidermica. Las células sujetas a estrés mecánico contienen gran cantidad de filamentos intermedios que les confiere estabilidad y resistencia.Citoesqueleton
El citoesqueleton está constituido por 3 tipos de fibras clasificadas según su diámetro: los microtubulos, los microfilamentos y los filamentos intermedios. De los 6 tipos de filamentos intermedios, las queratinas son el grupo más grande y suponen 2 grupos que incluyen queratinas ácidas (tipo I) y básicas (tipo II). La expresión de queratinas está muy bien regulada, todas las células epiteliales expresan pares de queratinas constituidas por una queratina del tipo I y otra del tipo II y muchas células epiteliales expresan queratinas adicionales relacionadas con su diferenciación.
Estructura de la epidermis
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 La epidermis está constituida por diversas capas de células que proliferan a partir de las células basales que en su diferenciación dan lugar a las células del estrato espinoso y granular. |  Representación esquemática del tejido cutáneo y visión detallada de la porción inferior de la epidermis, con ampliación de la red citoplasmática de filamentos intermediarios de queratina unidos a los hemidesmosomas-membrana extracelular (ECM) y a los desmosomas de las uniones intercelulares de los queratinocitos basales. Están señalados los planos de ruptura en las formas distróficas, junturales y simple de epidermolisis bullosa. La configuración molecular en helice de la K5/14, es la forma más pequeña participando en la formación de los filamentos intermedios de 10nms |
 Estructura y función de los microfilamentos de queratina constituyentes del citoesqueleton de los queratinocitos. | |
Las queratinas son marcadores de la diferenciación de la epidermis. Las células basales expresan en par de queratinas K5/K14, a medida que dejan la capa basal pierden la expresión de estas queratinas y pasan a expresar las queratinas K1/K10
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La expresión de las queratinas y su relación con la diferenciación es muy evidente en la piel y las estructuras cutáneas y es la base para las diferencias fenotípicas que se observan en las diferentes mutaciones de los genes de las queratinas. Las alteraciones en las queratinas se relacionan con la presencia de fragilidad cutánea.
Unión intercelular y adhesión queratinocitica
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Unión intercelular y unión dermo-epidérmica
En la conservación de las funciones de la epidermis juegan un papel fundamental las estructuras de unión intercelular siendo representadas por los desmosomas y los hemidesmosomas.
- Los desmosomas son complejos proteicos que unen una célula a otra y a los cuales se une el citoesqueleton de cada célula para mantener la unión y la morfología celular.. Los desmosomas están constituidos por un grupo de proteínas incluyendo la desmoplaquina, placoglobina y las cadherinas a los que se unen los filamentos intermedios de queratina del citoesqueleto a la membrana celular manteniendo la integridad celular. La interacción entre los desmosomas de una célula está regulada por los niveles de calcio intracelular. La existencia de mutaciones de los genes que codifican las enzimas que afectan a la regulación del calcio dan lugar a una unión intercelular defectuosa observándose en dos entidades: la enfermedad de Haley-Haley y la enfermedad de Darier.
- Los hemidesmosomas son estructuras que mantienen unidas las células basales a la membrana basal y dermis papilar. Los hemidesmosomas son estructuras parecidas a los desmosomas que están involucrados en la unión de la epidermis a la dermis. Contienen dos proteínas de la familia de las plaquinas: la plectina y el BPAG1, que unen los filamentos de queratina a la membrana basal Los hemidesmosomas interaccionan con los filamentos de anclaje constituidos principalmente por laminina 332 (antes denominada laminina 5), que está codificada por 3 genes diferentes. Las mutaciones en alguno de estos genes produce una fragilidad cutánea a nivel de la lámina lúcida, que es el hallazgo característico de las epidermolisis ampollosas junturales. La lamina densa interacciona con las fibras de anclaje de la dermis papilar, constituidas mayoritariamente por colágeno VII. Las mutaciones en el gen que codifica esta proteína, dan lugar la una fragilidad cutánea con formación de ampollas en dermis papilar, que es el hallazgo característico de las epidermolisis ampollosas distróficas.
Las uniones Gap y sus alteraciones.
Las uniones gap son los canales intercelulares que permiten el paso de agua, iones y pequeñas moléculas. Participan en la comunicación rápida entre las células y están presentes en la piel, tejido nervioso corazón y músculo. Cada unión Gap está constituida por las proteínas conexinas, que se unen para formar un hemicanal denominado conexon que a nivel de la membrana celular se unen con el conexon de la célula vecina para formar los canales intercelulares. Se conocen un número de enfermedades hereditarias causadas por mutaciones de las proteínas constituyentes de las uniones gap.
Localización de las ampollas en la epidermolisis ampollosa
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Estructura de la unión dermo-epidermica en la piel normal |
En la epidermolisis amollosa simple, la ampolla se forma a nivel de las células basales por alteraciones en las
queratinas K5/K14 constituyentes del citoesqueleton de las células epidermicas
 | En la epidermolisis ampollosa juntural, la ampolla se forma a nivel de la lámina lucida. La lámina densa permanece en la porción dérmica de la ampolla | En la epidermolisis ampollosa distrófica, la ampolla se forma por debajo de la lámina densa, a nivel de las porciones altas de la dermis, |
Las epidermolisis ampollosa hereditarias son un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de ampollas tras pequeños traumatismos, por la fricción o el rascado de la piel.
Existen 4 grupos de EB simple, juntural distrofica y el síndrome de Kindler.
La epidermolisis ampollosa simple incluye todos los tipos caracterizados por formación de ampollas dentro de la epidermis. La epidermolisis ampollosa juntural incluye aquellos subtipos en los que la ampollsa se desarrolla dentro de la unión dermo-epidermica, concretamente a nivel de la lámina lúcida. Las epidermolisis ampollosa distrófica inluyue los tipos de epidermolisis ampollosa en los que la ampolla se desarrolla en la porción más alta de la dermis (justo por debajo de la lámina densa) y el síndrome de Kindler comprende una entidad caracterizada por un fenotipo clinico, -especialmente fotosensibilidad- y por el desarrollo de ampollosas que pueden aparecer en múltiples niveles por encima y/o por debajo de la unión dermo-epidermica.
Para el estudio de las epidermolisis ampollosas el primer paso es identificar el nivel en que se produce la separación. Esta determinación puede realizarse por estudios de inmunofluorescencia mediante el mapeo antigénico y/o estudios de microscopia electronica. La utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra componentes de la membrana basal y de antigenos epidermicos nos permite clasificar las diferentes formas de epidermoslis ampollosa y permiten realizar una valoración semicuantitativa de las proteinas y estructuras alteradas en las diferentes formas de epidermolisis ampollosas
Para ello deben utilizarse anticuerpos dirigidos contra el antígeno del penfigoide ampolloso, laminina 1, colágeno tipo IV y queratina 14 para determinar el nivel de producción de la ampolla (intraepidermica, intra lámina lúcida o sublámina densa). Asimismo pueden utilizarse anticuerpos dirigidos contra proteínas de la unión dermo-epidérmica para valorar la existencia de alteraciones en su expresión o distribución.
Una vez se ha determinado el nivel de separación y se han estudiado el perfil antigénico de la epidermolisis, es recomendable realizar un análisis mutacional que nos permitira realizar una clasificación más precisa asi como realizar un consejo genético a los familiares afectos.
El estudio y clasificación de las epidermolisis ampollosas debe seguir un protocolo que incluye 1-clasificación dentro de los 4 grupos de epidermolisis (intraepidermica, juntural, distrofica o mixta (síndrome de Kindler), 2-Hallazgos fenotípicos de presentación especialmente referidos a la distribución (localizada o generalizada) severidad de la afectación cutánea o extracutánea. Todos los pacientes deben poder ser clasificados en base al mecanismo de transmisión y si es posible la identificación del gen involucrado y como último método diagnóstico el análisis mutacional.
- La epidermolisis ampollosa simple comprende el grupo de epidermolisis ampollosas, en su mayoría de herencia autosómica dominante, en las cuales la ampolla se produce a nivel de la porción baja de la epidermis concretamente a nivel de las células basales epidermicas o suprabasales. La epidermolisis ampollosa simple basal es debida a una mutación genética en los genes que codifican las queratinas 5 y 14, que son componentes fundamentales de los filamentos intermedios del citoesqueleto de las células basales. En relación a la intensidad de afectación en la síntesis proteica y a la localización de la mutación se produce una forma u otra de epidermolisis ampollosa simple.
- Las epidermolisis ampollosas junturales ( comprenden las formas menos frecuentes de epidermolisis ampollosa, son de herencia autosómica recesiva y se caracterizan por formación de ampollas a nivel de la lámina lúcida. Existen formas generalizadas con ampollas extensas y con afectación sistemicas especialmente oral, faringea y digestiva y formas localizadas. La proteina afecta en las epidermolisis bullosa juntural es la laminina 332 componente de la lámina lúcida.
- Las Epidermolisis ampollosa dermolítica (distrofica) incluye las EB en las cuales la ampolla se produce por debajo de la lámina densa, en dermis papilar. Se caracteriza por la formación de ampollas y erosiones que curan dejando cicatriz y con formación de quistes de milium. Es debida a una mutación del colágeno VII, componente de las fibras de anclaje y se relaciona con una mutación del gel COL7A1. Tiene diversas presentaciones clínicas. Hay formas de herencia autosómica dominante y recesiva. Siendo la más grave la forma generalizada severa con ampollosas tensas y diseminadas y con marcada afectación sistémica. Estas formas generalizadas severas se relacionan con un mayor riesgo de desarrollo de carcinomas de células escamosas(video ).
- El síndrome de Kindler se caracteriza por la producción de ampollas en niveles variables de la epidermis o union dermo-epidermica, causada por mutaciones de la proteina kindin-1 codificada por el gen FERMT1. Se caracteriza clínicamente por desarrollo de ampollas ante mínimos traumatismos en la infancia, fotosensibilidad, poiquilodermia y formación de cicatrices.
| Grupos de epidermolisis bullosa | ||||
| Tipo | EB simple | EB juntural | EB Distrofica | EB mixta (kindler |
| Nivel de separación | Intraepidermica | Lámina lúcida | Dermica | mixta |
| Proteína anómala | Keratina 5/14 | Laminina 332 | Colageno VII | Kindlina-1 |
| Subtipos más importantes | EBS localizada EBS generalizada | EB Generalizada | Generalizada Generalizada severa | |
| herencia | mayoría AD | AR | AR formas AD | AR |
la identificación de las mutaciones relacionadas con cada forma de epidermolisis bullosa ha permitido el desarrollo de test prenatales basados en el análisis del DNA para ser realizados en familias con riesgo de recurrencias de epidermolisis bullosa. Estos tests pueden ser realizados a partir de muestras de vellosidades coriónicas a partir de la 10ª semana de gestación. También pueden realizarse test preimplantacionales y en la actualidad se están desarrollando el examen de células fetales o DNA fetal libre en la sangre materna para la determinación de mutaciones patogénicas, reduciendo el riesgo para el feto y pudiendo aportar información del genoma fetal a partir de la 5ª semana de gestación.
A pesar de los avances en el diagnóstico molecular de la epidermolisis bullosa no se dispone de tratamiento.
Todas las formas de epidermolisis bullosa distrófica son resultados de mutaciones en el gen COL7A1 que codifica las fibras de anclaje, constituidas por colágeno VII, que normalmente es sintetizada y secretada por los queratinocitos y los fibroblastos. En las formas de epidermolisis ampollosa distrofica recesiva, las mutaciones patogénicas resultan en una reducción en la expresión del colágeno VII. La finalidad terapéutica tendría como objetivo aumentar la expresión del colágeno VII en la unión dermo-epidérmica y así aumentar la resistencia a los traumatismos que inducen la aparición de las ampollas. Para conseguir este objetivo se han diseñado varias estrategias terapéuticas que incluyen terapias celulares mediante la inyección de fibroblastos alogénicos que inducen la expresión de colágeno VII duradera, terapias mediante trasplante de médula ósea alogénicas, y laterapias de sustitución protéica. Una observación clínica que puede abrir vías de tratamiento en pacientes con epidermolisis ampollosa es el mosaicismo revertido con el que se describe la presencia de áreas de piel sana, sin desarrollo de ampollas, rodeadas de piel afecta de epidermolisis ampollosa. Este fenómeno se ha descrito en todas las formas de epidermolisis ampollosa, simprl, juntural y distrófica. La observación del mosaicismo revertido, que manifiesta que hay zonas en las que por diferentes mecanismos genéticos se revierte la mutación causante de la enfermedad puede permitir bien mediante trasplante de células sanas a la piel afecta o mediante la obtención de células madre iniciar líneas de tratamiento de estas y otras enfermedades genéticas.
Enfermedad de Darier
Enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada debida a una mutación en el gen que codifica la ATPasa del reticulo endoplásmico (SERCA2-sarco(endo)plasmic reticulum) lo que provoca una alteración de la adhesión intercelular y apoptosis de las células epidérmicas. Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de pápulas queratósicas que afectan a áreas seborreicas y caracterizadas histológicamente por una acantolisis suprabasal con presencia de células apoptóticas además de pitting palmo-plantar y alteraciones ungueales. El estudio histológico muestra áreas de acantolisis con formación de hendiduras suprabasales y alteraciones de la querainización con células disqueratósicas y cuerpos redondos.
Enfermedad de Hailey-Hailey
Esta es una enfermedad de herencia autosómica dominante que se caracteriza por la formación de ampollas superficiales, con erosiones, que aparece en áreas de roce o fricción. Generalmente debuta en la adolescencia, con lesiones erosivas en cara lateral de cuello, axilas e ingles produciéndose con frecuencia sobreinfección bacteriana o candidiásica. Esta entidad es debida a una alteración genética en la regulación del calcio necesaria para la correcta unión entre las proteínas de los desmosomas.
Ictiosis
Las ictiosis consisten en trastornos hereditarios de la queratinización. Se caracterizan por la presencia de piel seca con formación de escamas semejantes a las que cubren los peces, de donde reciben su nombre. Tienen una gran variación en su expresión clínica, desde formas muy moderadas a formas letales. Las formas más importantes están resumidas en la Tabla .
Clasificación de las ictiosis
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Tipo de ictiosis
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Herencia
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Características clínicas
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Ictiosis vulgar
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HAD
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% (1:300), inicio a los 1-4 años, % asociado a atopia, pequeñas escamas blanquecinas con preservación de los pliegues
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Ictiosis ligada al sexo
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Recesiva ligada al X
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1:2000, ♂, afectación generalizada con escamas grandes y pigmentadas. Se inicia en la primera semana de vida, mejora en verano. Debida a un déficit de sulfatasa esteroidea
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Eritrodermia ictiosiforme no ampollosa
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HAR
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Rara. Se puede presentar en el nacimiento como un bebe colodion. Escamas eritematosas. Desarrollan ectropion. El eritema puede mejorar con la edad
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Eritrodermia ictiosiforme ampollosa
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HAD
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Rara. Eritema y ampollas tras el nacimiento. Hiperqueratosis en la adolescencia
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Ictiosis vulgar:
Es la forma más frecuente y leve de las ictiosis. Se hereda de forma autosómica dominante manifestándose en los primeros años de vida. En ocasiones sus manifestaciones son muy discretas pasando desapercibida. Se caracteriza por el desarrollo de escamas de pequeño tamaño que afectan a las caras extensoras de miembros con preservación de los pliegues, suele mejorar con la edad y en zonas de climas cálidos y húmedos. Un 50% de los pacientes asocian dermatitis atópica. Histológicamente se caracteriza por una hiperqueratosis con disminución o ausencia de capa granulosa. La ictiosis vulgar se relaciona con un defecto en el gen de la filagrina, localizado en el cromosoma 1q21.3, que codifica la filagrina que está involucrada en la diferenciación epidérmica. En los pacientes con dermatitis atópica se han detectado mutaciones y pérdidas de función del mismo gen.
Ictiosis recesiva ligada al cromosoma X
Afecta únicamente a varones presentándose en un tercio de casos en el nacimiento. Se caracteriza por el desarrollo de escamas grandes poligonales, pigmentadas de distribución simétrica, afectando a extremidades. Suelen afectarse los pliegues especialmente la cara lateral del cuello. Los pacientes afectos presentan además de las lesiones cutáneas una mayor frecuencia de criptorquidea y opacidades corneales asintomáticas. Esta forma de ictiosis está relacionada con una deleción del gen de la sulfatasa esteroidea, localizado en el brazo corto del cromosoma X. El déficit de sulfatasa esteroidea produce un aumento en la cohesión de los queratinocitos en la capas altas de la epidermis que se traduce clínicamente con la formación de escamas gruesas.
Eritrodermia ictiosiforme no ampollosa
Es una forma rara de ictiosis afectando a 1:200000 personas. Es de herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por presentar eritrodermia con formación de escamas desde el nacimiento, manifestándose con frecuencia en forma de bebe colodion. Los pacientes afectos desarrollan una eritrodermia generalizada con presencia de escamas finas. Generalmente existe queratodermia palmo-plantar asociada. Existe una variante de esta forma de ictiosis denominada Ictiosis Lamelar, de menor frecuencia, de herencia autosómica recesiva, caracerizada por menor eritrodermia y por la formación de grandes escamas.
El desarrollo de un bebe colodion se caracteriza por la formación de una membrana tirante, fina y transparente, que con frecuencia da lugar al desarrollo de ectropion, que en el períodos de unas 2 semanas se desprende dando paso a la enfermedad de base. El bebe colodion es una presentación clínica de varias formas de ictiosis, generalmente de herencia autosómica recesiva, siendo la más frecuente la eritrodermia ictiosiforme no ampollosa.
Eritrodermia ictiosiforme ampollosa congénita
Esta es una forma rara de ictiosis de herencia autosómica dominante, caracterizada por presentar desde el nacimiento eritrodermia y erosiones cutáneas superficiales, que con el paso del tiempo tienden a desaparecer prevalenciendo la hiperqueratosis sobre las otras manifestaciones. El estudio histológico de esta forma de ictiosis muestra una hiperqueratosis ortoqueratosica muy intensa con formación de vesículas intraepidermicas con marcada vacuolización intracelular. La eritrodermia ictiosiforme ampollosa está relacionada con mutaciones del gen que codifica las queratinas K1/K10, que constituyen los filamentos intermedios del citoesqueleton de las células suprabasales de la epidermis. En esta entidad a diferencia de lo que ocurre en las epidermolisis ampollosas simples, las células basales están intactas, pero existe una fragilidad de las células suprabasales. La epidermis se vuelve hiperproliferativa probablemente en respuesta al estímulos de las citoqueratinas producidos por la herida de las células suprabasales y la capa córnea se vuelve muy gruesa produciendo el fenómeno clínico de la ictiosis.
Feto Arlequín
Representa la forma más grave de ictiosis congénita. Es muy rara, de herencia autosómica recesiva, y se caracteriza por presentar desde el momento del nacimiento una gruesa capa cornea en forma de armadura, extremadamente tensa, que imposibilita los movimientos del niño y que presenta múltiples fisuras, que dejan áreas poligonales remedando el traje de un arlequín. Los pacientes fallecen en los primeros días de vida debido a las complicaciones respiratorias o a sepsis
Queratodermias palmo-plantares
Constituyen un grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas, caracterizadas por el engrosamiento difuso o focal, generalmente simétrico de palmas y plantas. Las formas hereditarias pueden ser un hallazgo aislado o observarse en el contexto de una trastorno hereditario de queratinización. Dentro de las formas hereditarias, las más frecuentes están resumidas en la tabla.
Las formas adquiridas pueden ser localizadas y difusas. Dentro de las difusas las más frecuentes son la queratodermia climatérica caracterizada por el desarrollo de queratodermia palmo-plantar en mujeres posmenopáusicas.
Diagnóstico de las queratodermias hereditarias
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Difusa
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Thost-Unna
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Queratodermia difusa, transgrediens, con hiperhidrosis
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Difusa
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Mal de Meleda
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Queratodermia difusa transgrediens
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Difusa
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Papillon-Lefevre
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Queratodermia difusa con gingivitis y alteraciones dentales
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Discromias
El color cutáneo depende de varios factores siendo los más importantes la relación entre el contenido de melanina, oxihemoglobina y caroteno. Los trastornos de la pigmentación se deben en su mayoría a alteraciones en la melanina.
Hipopigmentación: los trastornos hipopigmentarios pueden ser generalizados o localizados. Las formas generalizadas se observan en el albinismo, fenilcetonuria e hipopituitarismo. Las formas localizadas o parcheadas se observan en el vitíligo y tras ciertas infecciones y exposiciones a diferentes agentes químicos.
Vitíligo:
El vitíligo es un trastorno de la pigmentación frecuente, afecta a más del 1% de la población, afectando más frecuentemente entre los 10 y 30 años. El vitíligo es de causa desconocida habiéndose descrito diversas fenómenos autoinmunes como causa de esta entidad y se ha asociado a otros trastornos autoinmunes como la alopecia areata, halo nevus, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, etc. Existe una predisposición genética observándose antecedentes familiares en un 30% de los pacientes afectos. Se caracteriza por el desarrollo de máculas hipopigmentadas, bien delimitadas, de distribución simétrica con predilección para la afectación acral y periorificial. Con frecuencia presenta un fenómeno isomórfico de Koebner. El diagnóstico es por lo general fácil de establecer siendo útil el examen con luz de Wood que delimita mejor las lesiones.
El vitíligo tiene varios patrones de presentación clínica: la forma focal con escasas máculas de vitíligo, la forma segmentaria en la que se desarrollan máculas que con frecuencia siguen una distribución metameral y la forma generalizada, la más frecuente, en la que existen máculas hipocrómicas, de distribución simétrica afectando a cara, axila, ingle, areolas, región genital, periorificial y acral.
El diagnóstico diferencial deber realizarse con otras causas de hipopigmentación como la pitiriasis alba, la hipomelanosis gutata idiomática y el leucoderma asociado al contacto con productos químicos. El vitíligo es un trastorno crónico de curso impredicible que puede presentar repigmentación tras el tratamiento o espontáneamente caracterizado por la presentación de pigmentación perifolicular. El tratamiento incluye medidas de camuflaje, la aplicación tópica de corticoides, de inhibidores tópicos de la calcineurina, fototerapia con UVB, PUVA o KUVA.
Albinismo óculo cutáneo
Constituye un grupo de enfermedades de herencia autosómica recesiva caracterizadas por un defecto en la síntesis de melanina por alteraciones en la enzima tirosinasa, con un número de melanocitos normales, que afecta a la piel y ojos. En los pacientes con albinismo existe una piel pálida, blanca extremadamente sensible a la radiación ultravioleta lo que les predispone a desarrollar cáncer cutáneo. Los pacientes con albinismo tienen defectos visuales con fotofobia, y marcada reducción de la capacidad visual.The genocide of individuals with albinism in africa
Piebaldismo
El piebaldismo es una enfermedad congénita, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por áreas de leucoderma o poliosis debidas a la ausencia de melanocitos en las zonas afectas. Las áreas de leucoderma afectan a la porción anterior del tórax , extremidades, frente y porción anterior del cuero cabelludo donde dan lugar a la presencia de un mechón blanco, siendo este uno de los hallazgos más característicos. El desarrollo de poliosis es característico del piebaldismo, pero puede observarse en otras entidades adquiridas o congénitas, entre los que es importante destacar el síndrome de Waardenburg, que asocia poliosis, heterocromia del iris, hipertelorismo y sordera congénita.
Hiperpigmentación.
La hiperpigmentación es debida en la mayor parte de los casos a una hipermelanosis. Pero en ocasiones el color que produce el pigmento se debe al depósito de hierro (hemocromatosos) o carotenos (carotenosis)
Cloasma: el cloasma es una pigmentación facial que se da especialmente en mujeres que toman anticonceptivos o están embarazadas. Durante el embarazo se produce una estimulación de los melanocitos tanto en las zonas expuestas como en las no expuestas produciéndose una pigmentación de la areola mamaria, de la linea media del abdomen. La enfermedad de Addison se caracteriza por hipoadrenalismo con aumento de ACTH por la hiperosisi lo cual estimula la melanogenesis, pudiéndose producir una pigmentación limitada a la mucosa o generalizadas.
La carotenodermia es un trastorno frecuente debido a la ingesta excesiva de frutas y verduras con alto contenido en carotenos (zanahorias, naranjas), lo cual produce una acumulación de carotenos en palmas, plantas y áreas de mayor concentración de glándulas sebáceas.
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