BANCO DE IMÁGENES EN ANATOMÍA

cirrosis hepática ALCOHOLICA

Pregunta F-23. La cirrosis alcohólica.  Tenga en cuenta el color amarillento y aspecto nodular de la superficie del hígado. El color amarillo se debe a la esteatosis .Los nódulos son el resultado de la pérdida de la arquitectura parénquima hepático, con la desaparición del patrón lobular normal y formación de haces de fibrosis que cortan el hígado de forma errática. Los hepatocitos entre las bandas de tejido fibroso no tienen la organización normal y radiadas como forma regenerada nódulos irregulares que constituyen las áreas elevadas en la superficie. Las zonas deprimidas se deben a la fibrosis. La cirrosis puede tener varias causas. Entre los más comunes son el alcoholismo crónico y algunas formas de virus de la hepatitis. En muchos casos no es posible para determinar la etiología.

La ingesta exagerada de alcohol tiene factores condicionantes complejos (genéticos, psicológicos, sociales y económicos) así como también efectos nocivos individuales y sociales. Algunos de estos efectos son consecuencia de la ingesta aguda (accidentes, agresiones, inasistencia, etc.) y otros se producen por la ingesta crónica. En este último caso se afectan varios órganos, destacándose el del hígado por su gravedad y frecuencia.

CONTENIDOS DE LA CLASE

1. El espectro clínico de la enfermedad hepática por alcohol, desde el daño inaparente o subclínico hasta la insuficiencia hepática descompensada.
2. Descripción del metabolismo hepático del etanol y de los mecanismos patogénicos del daño hepático.
3. Integración de aspectos clínicos, epidemiológicos, bioquímicos e histopatológicos que permiten conocer el origen y curso de la enfermedad hepática por alcohol.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

1. Reconocer la enfermedad hepática por alcohol, especialmente en sus etapas más tempranas.
2. Conocer los factores que determinan su origen y curso.
3. Valorar la importancia de la abstinencia.
4. Considerar la importancia de los factores desencadenantes o agravantes de la enfermedad.

IMPORTANCIA DEL PROBLEMA

• 7.44 litros/persona/año: quinto lugar en Latinoamérica y el Caribe.
• 10% de bebedores excesivos (>100 ml de etanol/día y >1 intoxicación/mes) y 5% de alcohólicos (+dependencia).
• Más frecuente en hombres. Inversamente proporcional al estado socioeconómico. Iniciación a edad más temprana que en el pasado.
• Causa directa del 7% e indirecta de 38% de las altas hospitalarias.
• Costos directos e indirectos de US $1800 millones/año.
• La cirrosis ocupa el sexto lugar como causa de muerte. La interacción de factores demográficos con factores epidemiológicos permiten pronosticar que se mantendrá en el 5-6% de la mortalidad de adultos (±4000 en 1992; ±8000 en 2020).

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL HIGADO

Partiendo de la observación básica que personas que abusan del alcohol en forma prolongada pueden enfermar y morir por el daño de su hígado, surgen interrogantes como:

• ¿Cómo el alcohol daña el hígado?
• ¿Qué cantidad y por cuánto tiempo?
• ¿Qué factores hacen que haya mayor o menor riesgo?
• ¿Por qué las mujeres son más susceptibles?
• ¿Qué factores favorecen o aceleran el daño?
• ¿Cuál es el curso de la enfermedad y que recursos existen para modificarlo?
• ¿Cuál es la magnitud de este problema en Chile?
• ¿Cuáles son los grupos más vulnerables o afectados?
• ¿Qué factores generan este problema, cómo modificarlos?

La respuesta a estas preguntas puede buscarse en tres fuentes: la observación clínica, la investigación biológica y la epidemiología.
En primer lugar, describiremos la enfermedad hepática por alcohol. Luego, buscaremos las claves de su patogenia y curso.

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

Postulados básicos

• Evoluciona en forma solapada y lenta hasta que aparecen los signos del daño hepático crónico y de sus secuelas: Importancia de su sospecha y detección oportuna.
• Posée un perfil de características histopatológicas, clínicas y de laboratorio que va perdiéndose en las etapas más tardías de la enfermedad, donde predomina el cuadro más inespecífico de daño hepático crónico.
• Su curso depende fundamentalmente de la persistencia o no de la ingesta de alcohol. Los efectos de la intervención (lograr la abstinencia) rinden resultados mucho más rápidos que las intervenciones para reducir la hipertensión, la hipercolesterolemia y el consumo de tabaco.

LESIONES PRODUCIDAS POR EL ALCOHOL EN EL HIGADO

• Existen tres tipos de lesiones, que pueden encontrarse en forma aislada, pero que generalmente se encuentran coexistiendo en diversas combinaciones:
  • esteatosis
  • hepatitis alcohólica
  • fibrosis/cirrosis
• Suele haber una secuencia (y superposición) hepatitis-fibrosis-cirrosis. La esteatosis puede también, con menor frecuencia, progresar hacia la cirrosis.
• Las lesiones histológicas de hepatitis alcohólica son las únicas propias de la enfermedad hepática por alcohol y también las que tienen mayor significado para el pronóstico.
  • Hepatitis alcohólica (histológica):
    1. Daño de hepatocitos: hinchados, cuerpos hialinos de Mallory, mitocondrias gigantes, esteatosis.
    2. Infiltrado inflamatorio: pmn alrededor hepatocitos lesionados.
    3. Fibrosis: pericelular, colgenización del Disse, perivenular central.
• Utilidad de la biopsia hepática: como elemento de diagnóstico y de pronóstico. En su indicación debe considerarse cuidadosamente el factor riesgo/beneficio.

CLINICA DE LA ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

• Las manifestaciones precoces, en las que predomina la hepatitis alcohólica tienen un rango de presentación que va del caso inaparente a aquél que progresa rapidamente a la muerte. En la mayoría de los casos los síntomas y signos son escasos e inespecíficos.
• La detección precoz depende de una adecuada sospecha y búsqueda de elementos confirmatorios en dos tipos de pacientes:
  1. el bebedor exagerado conocido;
  2. en el paciente que consulta por otra causa, o con síntomas vagos, en los cuales hay datos anamnésticos y/o hallazgos del examen físico y de los tests habituales de laboratorio.
• En los estadíos más avanzados el cuadro es florido, con la superposición de elementos propios y los que resultan del daño hepático crónico.

 

Detección precoz de manifestaciones inespecíficas

• Hallazgos clínicos: hipertensión arterial leve, infecciones a repetición, arritmias, dispepsia, hipertrofia parotídea, hepatomegalia.
• Hallazgos de laboratorio: aumento de volumen corpuscular medio, del ácido úrico, de los triglicéridos, del C-HDL, de las transaminasas.

Hepatitis alcohólica (clínica)

• Fatiga, anorexia, nauseas, baja de peso, molestia o dolor en HD, fiebre inexplicada. PA baja, circulación hiperdinámica, hepatomegalia, arañas vasculares, ictericia, leucocitosis. Frecuentes infecciones intercurrentes.
• En algunos casos hay insuficiencia hepática grave, que puede ser mortal.

Daño hepático crónico descompensado

• Aparecen manifestaciones de insuficiencia hepática descompensada y de hipertensión portal. Suelen persistir signos asociados a la hepatitis alcohólica.

El laboratorio en el daño hepático por alcohol

• El laboratorio es importante en el diagnóstico:
  1. sospecha, por alteraciones en exámenes rutinarios
  2. confirmación de la ingesta exagerada crónica
  3. comprobación de daño hepático
  4. diagnóstico diferencial con otras patologías del hígado.
  Hay dos preguntas fundamentales:
• ¿está bebiendo en cantidades peligrosas?
  La respuesta se busca mediante marcadores de ingesta exagerada crónica.
• ¿es el alcohol u otra la causa de su enfermedad?
  Se utiliza tests para el diagnóstico diferencial del daño hepático.

Marcadores de ingesta exagerada crónica

• Exámenes rutinarios: aumento de triglicéridos, uricemia, colesterol HDL.
• Macrocitosis
  • VCM aumentada: fácil de determinar, inespecífica.
  • otras causas: déficit vit B12 y ác. fólico enfermedad hepática, antiepilépticos, cigarrillo, menopausia.
    • poco específicos, pero de uso habitual; permiten sospechar ingesta exagerada
• GGT (gamma-glutamil-transferasa)
  • aumenta con consumo crónico, antes del desarrollo de daño hepático
  • no aumenta con la ingesta aguda
  • no aumenta en todos los bebedores exagerados
  • no hay correlación con cantidad de ETOH
  • vida media de descenso en abstinencia: 26 días
  • también aumenta en la obstrucción biliar y otras alteraciones hepática
  • puede aumentar con drogas antiepilépticas, anticoagulantes y barbitúricos
    • el mejor marcador disponible para el segumiento del paciente con daño hepático por alcohol.
• Transferrina decarboxilada.
  • buena sensibilidad y excelente especificidad para ingesta exagerada (>60g).
  • aumenta con ingesta reciente (no detectable después de 3 semanas de abstinencia).
  • valor predictivo negativo muy alto en pacientes con daño hepático (para descartar origen alcohólico).
  • aún no está disponible para uso rutinario.
    • el mejor marcador de ingesta exagerada reciente.

Marcadores de daño hepático por alcohol

• ASAT/ALAT (SGOT/SGPT)
  • relación > 2 sugiere daño hepático por ETOH.
  • SGOT debe ser menor de 300 mU/ml.
    • marcador poco sensible, pero bastante específico de hepatitis alcohólica.

PATOGENIA DEL DAÑO HEPATICO POR ALCOHOL

Postulados básicos

• La toxicidad hepática del etanol está ligada en parte a su metabolización en los hepatocitos y en parte a un desbalance de las interrelaciones entre los distintos grupos celulares del hígado.
• Existen otros factores que colaboran a la generación y progreso del daño hepático por alcohol.

METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL.

El hepatocito posee tres vías metabólicas para el etanol, cada una de ellas localizada en un distinto compartimento subcelular (ver esquema):

• ADH (alcohol dehidrogenasa), en el citosol
• sistema oxidativo microsomal, en el retículo endoplásmico liso.
• catalasa, en los peroxisomas.

El producto metabólico de cada una de estas vías es el mismo: el acetaldehido. En cada vía, el receptor de las moléculas de hidrógeno es diferente, así como también las consecuencias metabólicas.
El acetaldehido es oxidado a acetato en las mitocondrias del hepatocito. El acetato difunde a la sangre y es metabolizado en los tejidos perifericos a CO2 y agua.

Vías Metabólicas Oxidativas del Etanol

1. Vía ADH.

Características

• Su función es metabolizar la pequeña cantidad de alcohol que se ingiere en alimentos fermentados o por fermentación en el intestino.
• Tiene alta afinidad, pero baja capacidad: metaboliza la mayor parte del alcohol, cuando su concentración sanguínea es baja.
• No es inducible: no hay adaptación.
• Mayor concentración en la periferia del acino.
• También existe en el estómago y el riñón.
• La oxidación mediada por ADH produce acetaldehido, transfiriendo hidrógenos al cofactor NAD, que es convertido a su forma reducida NADH.

ADH gástrica: importantes implicancias.

• Alto Km: es efectiva a alta concentración de alcohol; influyen la graduación del alcohol y su dilución con alimentos.
• Disminuye la biodisponibilidad del alcohol: barrera protectora en bebedores moderados.
• Efecto del ayuno: vaciamiento gástrico rápido, con menor efecto protector de la enzima gástrica.
• Disminuye en gastrectomía, alcohólicos, medicamentos (aspirina, bloqueadores H2,) y con la edad.

Efectos metabólicos del exceso de NADH (ver esquema):

• La gran cantidad de equivalentes reductores sobrepara la capacidad del hepatocito para mantener la homeostasis redox y se producen numerosas alteraciones metabólicas:
  • hiperlacticidemia: contribuye a la acidosis y reduce la capacidad del riñón para excretar ácido úrico.
  • hiperuricemia: a lo anterior se suma el aumento de la síntesis de purinas.
  • hipoglicemia: bloqueo de la neoglucogénesis por substracción del piruvato.
  • aumento de la síntesis de triglicéridos:
    1. aumento del �-glicerofosfato y
    2. aumento de la síntesis de ácidos grasos.
  • ketosis: aumento de ketonas en la mitocondria por exceso de ácidos grasos y depresión del ciclo cítrico por déficit de NAD.
  • aumento del consumo de oxígeno por la mitocondria: los H2 en exceso provenientes del alcohol son transferidos a la cadena de transporte de electrones.

2. Vía sistema oxidativo microsomal

Características

• Es el sistema de oxidación del alcohol que posée capacidad adaptativa: el consumo prolongado de etanol determina la inducción de una P450 (CYP2E1) específica (5-10 veces).
• Una vez inducido, el sistema oxidativo microsomal constituye la vía metabólica principal cuando la concentración sanguínea de alcohol es alta: si bien el etanol tiene una mayor afinidad por la ADH, ésta se satura rapidamente.
• La oxidación de alcohol en el sistema microsomal produce acetaldehido, mediante la transferencia hidrógenos al cofactor NADP, que es convertido a su forma reducida NADPH.
• La proliferación del retículo endoplásmico liso por consumo prolongado de alcohol es mayor en la periferia del acino.

Interacción del alcohol con otros substratos del sistema microsomal:

• La inducción microsomal por consumo prolongado de alcohol no sólo aumenta la oxidación del alcohol, sino también aumenta el metabolismo de muchos otros susbstratos microsomales, particularmente medicamentos.
  • Esto determina una menor efectividad de la dosis habitual de los medicamentos (cumarínicos, fenitoína, tolbutamida, benzodiazepinas, propranolol, rifampicina, etc.), efecto que se prolonga días o semanas después de la suspensión de la ingesta de alcohol.
• En contraste, la ingesta aguda de alcohol inhibe el metabolismo hepático de los medicamentos, por competencia en un proceso común con el citocromo P450.
  • Así, por ejemplo, la combinación de alcohol y tranquilizantes produce una aumento de la concentración sanguínea de la droga.

Aumento de la toxicidad y potencialidad carcinogénica de los xenobióticos:

• El alcohol potencia la capacidad del sistema microsomal de generar moléculas intermediarias del oxígeno con capacidad reactiva, tal como los radicales superóxidos.
• Favorece también la activación de xenobióticos a metabolitos tóxicos, aumentando la toxicidad de substancias tales como el tetracloruro de carbono y el benceno y de drogas tales como el halotano, el paracetamol, la isoniacida, etc.
• Existe asociación entre el abuso del alcohol y una mayor incidencia de cánceres de las vías respiratoria y digestiva altas, sitios de entrada del tabaco y carcinógenos de la dieta.
• Un efecto carcinogenético adicional es la depresión de los niveles de vitamina A, por aceleración de su degradación a nivel microsomal.

3. Vía Catalasas

• Genera H2O2. Su efecto fisiológico es insignificante.

MECANISMOS PATOGENICOS DEL DAñO HEPATICO.

Postulados básicos

• Existe un umbral de ingesta, por encima del cual la posibilidad de desarrollar daño hepático aumenta en forma progresiva (60 ml/día en hombres y 20 ml/día en mujeres).
• La etiología es multifactorial. Los principales mecanismos derivan del metabolismo del alcohol en el hígado. La importancia relativa de cada uno de ellos no está clara aún. Hay otros factores secundarios: virus, drogas, nutrición, etc.
• El conocimiento actual de la patogenia ha sido posible gracias a la integración de datos anatómicos, bioquímicos, clínicos y epidemiológicos.

Mecanismos involucrados

Acetaldehido:

• El acetaldehido es el producto de la oxidación del alcohol por las tres vías. Su ulterior metabolización a acetato en la mitocondria puede disminuír por efecto de la ingesta crónica de alcohol, generándose así un exceso de acetaldehido.
• El acetaldehido es una molécula altamente reactiva con aminas y otras moléculas. Establece enlaces covalentes con proteínas del hepatocito (membranas, citoesqueleto, enzimas, etc.). El daño puede generarse por la unión misma o por la generación de una respuesta inmunológica (autoanticuerpos) a estos compuestos (aductos).

Radicales hidroxietil:

• Producidos por la oxidación del etanol a través de la acción del CYP2E1.
• Comparte los mismos mecanismos patogénicos del acetaldehido.

Peroxidación de lípidos:

• El acetaldehido y los radicales libres del oxígeno pueden promover la producción de peróxidos, que atacan los ácidos insaturados y por consiguiente, la integridad de la membranas.
• La depleción de GSH por efecto del acetaldehido y de los radicales libres generados por hiperactividad del sistema de oxidación microsomal, reduce las defensas a la peroxidación.
• Las células de Küpffer activadas por las endotoxinas general radicales libres del oxígeno.

Hipoxia:

• El metabolismo del alcohol produce un aumento del consumo de oxígeno, con aumento del potencial redox en la mitocondria.
• Este efecto es potenciado por citoquinas provenientes de las células Küpffer activadas por las endotoxinas.
• El normal gradiente de O2 a lo largo del sinusoide expone a la hipoxia a los hepatocitos más periféricos (área 3 del acino).
• La falla de los mecanismos de compensación (aumento del flujo sanguíneo) o la presencia de factores intercurrentes que favorecen la hipoxia (anemia, hipertiroidismo, etc.), pueden desencadenar o mantener el daño de los hepatocitos.

Endotoxinas y activación de las células de Küpffer:

• La ingesta exagerada de alcohol favorece el aumento de la flora intestinal gram-.
• La ingesta de alcohol y la hipertensión portal favorecen la traslocación bacteriana y de endotoxinas desde el lumen intestinal a la sangre.
• Las endotoxinas activan a las células de Küpffer y otras células no parenquimatosas. De ello resulta la producción de citoquinas, eicosanoides y radicales del oxígeno, los cuales participan en en la generación de necrosis, apoptosis, inflamación y fibrosis.

 

Factores constitucionales:

• Sexo: En la mujer, mayor susceptibilidad al daño y progresión más rápida.
• Herencia: Hay factores, aún no bien precisados, que aumentan la susceptibilidad o la resistencia al daño hepático.

TRATAMIENTO

• Abstinencia: esencial, pero a menudo difícil de lograr.
• Mejoría del estado nutritivo.
• Corrección de factores agravantes: anemia, etc.
• Bloqueo del estado hipermetabólico: propiltiuracilo.

 

DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL: VISIÓN INTEGRADA

• La cirrosis hepática por alcohol es la sexta causa de muerte en Chile y constituye una de las más altas tasas mundiales de mortalidad por cirrosis. Puesto que en su etapa terminal la cirrosis se manifiesta en un cuadro clínico muy característico, la mortalidad por cirrosis es un marcador fiable del consumo exagerado de alcohol en la población.
• Hasta ahora ha prevalecido el concepto de que la cirrosis es la etapa final de la enfermedad hepática alcohólica: en esta visión se supone que, como secuela de la necrosis e inflamación producidas por los episodios de hepatitis alcohólica, se produce una alteración anatómica que a través de la insuficiencia funcional y la hipertensión portal, conduce a la muerte; ocasionalmente, la hepatitis alcohólica misma llega a ser mortal.
• Existen, sin embargo, observaciones recientes que desvirtúan este concepto tradicional. En efecto, en estudios efectuados para evaluar los elementos de pronóstico de la enfermedad hepática alcohólica, se observa que hepatitis y cirrosis coexisten en un alto porcentaje de los casos y que la presencia de hepatitis es el factor determinante del mal pronóstico. Se hace necesario entonces someter a crítica la interpretación de la historia natural de la enfermedad, en el sentido de la mayor importancia que tienen los episodios de hepatitis alcohólica respecto al de las secuelas anatómicas.
• En efecto, si el factor determinante de la mortalidad es la hepatitis alcohólica, la ingesta reciente debería pesar más sobre el curso de la enfermedad, haciendo posible una intervención efectiva a través de la abstinencia y de la interferencia en los mecanismos patogénicos del alcohol.
• Existen antecedentes de tipo epidemiológico que apoyan la importancia de la ingesta reciente en la descompensación y la muerte:
  1. la ingesta de alcohol en los años más recientes tiene un peso relativamente mayor al de toda la historia previa del bebedor;
  2. siempre había llamado la atención la estrecha secuencia temporal entre las variaciones del consumo (cosechas, precios, prohibiciones) y las variaciones de la mortalidad.
• En la enfermedad hepática alcohólica la muerte es la consecuencia de la insuficiencia hepática y de la hipertensión portal. Es necesario, de acuerdo a esta visión, relacionar las lesiones histopatológicas de la hepatitis alcohólica a la producción de estas complicaciones.
• La lesión relevante de la hepatitis alcohólica es la necrosis de los hepatocitos en el área más periférica del acino. Esta necrosis es un factor determinante de insuficiencia funcional por reducción de masa hepática.
• Otras alteraciones anatómicas colaboran a la producción de la insuficiencia y también a la generación de la hipertensión portal: la desfenestración de los sinusoides, la colagenización del espacio de Disse, el aumento de volumen de los hepatocitos y la obstrucción de los vasos.
  • Los sinusoides presentas normalmente abundantes fenestraciones, las que son necesarias para que exista un amplio contacto de la sangre con la superficie del hepatocito. En la hepatitis alcohólica estas fenestraciones disminuyen, reduciendo la capacidad de oxigenación y nutrición de la célula hepática.
  • Existe además una ocupación del espacio de Disse por fibras de colágeno, producidas in situ, que aislan aún más al hepatocito respecto a su irrigación. Esta colagenización del espacio de Disse se traduce además en una pérdida de elasticidad del lecho sinusoidal, que lo incapacita para adaptarse al flujo hepático, lo cual es un factor que favorece la hipertensión portal.
  • El aumento de volumen de los hepatocitos, determinado fundamentalmente por un mayor contenido de agua, se traduce en una reducción del lecho sinusoidal, lo que favorece el desarrollo de hipertensión portal y dificulta la irrigación y con ello la oxigenación de los hepatocitos, factor que facilita la necrosis.
  • Existe flebitis con obliteración vascular y reducción del flujo.
• La patogenia de la enfermedad hepática alcohólica es multifactorial. Entre los factores involucrados están la producción de acetaldehido. radicales hidroxietil y radicales libres del oxígeno, derivados de la metabolización del alcohol en los hepatocitos y de la activación de las células de Küpffer, que producen lesiones por su capacidad química reactiva con las proteínas estructurales, la peroxidación de los ácidos grasos de las membranas y el desencadenamiento de recciones inmunitarias.
• Destaca también la importancia de la hipoxia El metabolismo del alcohol produce un aumento del consumo de oxígeno. Como la organización circulatoria del hígado determina que a lo largo del sinusoide se establezca normalmente un gradiente de presión del oxígeno, el aumento del consumo por los hepatocitos proximales reduce el aporte a los más distales; cuando este aporte baja a un nivel crítico, se produce necrosis.
• Las alteraciones de los sinusoides, la obliteración por flebitis y el aumento de volumen de los hepatocitos dificultan la irrigación y la difusión del oxígeno, favoreciendo así el desarrollo de la hipoxia. Por esta razón, cuando ya existen estas alteraciones anatómicas, cantidades cada vez menores de alcohol son progresivamente más dañinas.
• También en estos pacientes la concomitancia de otros factores como la anemia, la fiebre, el esfuerzo físico, el hipertiroidismo y la insuficiencia cardíaca y respiratoria, puede constituir un factor desencadenante o agravante de la hipoxia.
• Existen además factores constitucionales que determinan tanto la magnitud del estado hipermetabólico como la posibilidad de compensación circulatoria y explican por qué no todos los bebedores exagerados desarrollan enfermedad hepática alcohólica.

La degeneración hialina de Mallory en los hepatocitos en el alcoholismo

..

El propósito de esta hoja es para demostrar una degeneración hialina celular , es decir, un cambio que hace que las proteínas celulares visibles ya en microscopía en forma de grumos hialinos en el citoplasma. Hialino decir similar al vidrio y designa la apariencia homogénea y fuertemente rosa (o eosinofílica ) que toman en una sección histológica condensada o proteínas agrupadas.               en este caso, el fenómeno se produce en el citoplasma de los hepatocitos en un paciente alcohólico crónico. El alcohol, si se ingiere en dosis altas, puede conducir a la precipitación de las proteínas del citoesqueleto que normalmente no son visibles con un microscopio óptico. Estos serán entonces formar la corpúsculos hialinos Mallory una manifestación morfológica muy característica, pero no patognomónicas, de la acción tóxica de etanol en el hígado. ( Patognomónico significa una lesión absolutamente característico y único de una determinada enfermedad. En la medicina en general y en la patología, en particular, muy pocos cambios pueden considerarse patognomónica.)              Además de los corpúsculos de Mallory, estos hepatocitos también mostraron esteatosis , o acumulación de grasas neutras en el citoplasma en forma de grandes vacuolas redondeadas y ópticamente vacíos. El material hialino es a menudo cerca de las vacuolas de grasa. La esteatosis es otra manifestación de trastornos metabólicos causados ​​por el alcohol, y también se ve en la hoja A. 48 .               Esta hígado de corte también muestra la desorganización de la arquitectura por septos fibrosos que alteran la disposición normal de los lóbulos hepáticos. Este cambio en el caso también por el alcoholismo es la cirrosis . Por lo tanto, este tribunal no:  cambiar hialina de Mallory esteatosis hepática cirrosis hepática

..

La cirrosis es observado por septos fibrosos salir de los espacios porta y avanzar a los lóbulos del hígado, subdividiéndolas enpseudolóbulos funcionalmente ineficaces.	La esteatosis se caracteriza por vacuolas grandes y redondeadas en el citoplasma de los hepatocitos, desplazando el núcleo a la periferia. Las vacuolas tienen límites muy claros como grasas neutras (triglicéridos) no se mezcla con el citoplasma acuoso.
CAMBIO DE MALLORY hialino.  A continuación, los ejemplos de cambio hialino de Mallory materiales hialinos bultos (homogéneas y eosinófilos) en el citoplasma de los hepatocitos, por lo general visualisável entre las vacuolas lipídicas. A partir de la condensación de los filamentos del citoesqueleto por la acción tóxica de alcohol. El cambio hialina de Mallory se observa generalmente en una ingesta reciente e intenso de alcohol.

Se describen los hallazgos clínicos bioquímicos e histológicos, encontrados en nueve pacientes del Servicio de Gastroenterología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen – EsSALUD, con diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en el periodo comprendido desde enero 1996 hasta abril 1998.

No hubo diferencias significativas en relación a predominio de sexo (5 varones y 4 mujeres). Cinco pacientes eran obesos, 2 pacientes tenían diabetes mellitus, 5 pacientes tenían hiperlipidemia y un paciente tomaba prednisona por más de 2 años. Solamente 2 pacientes eran asintomáticos al momento del estudio; mientras que 4 pacientes presentaban discomfort abdominal, 2 pacientes dolor en hipocondrio derecho 5 pacientes referían fatiga y hepatomegalia en 5 pacientes. Todos los pacientes presentaban incremento de transaminasas al momento del examen. Todos los pacientes tenían esteatohepatitis a la histología con diferentes combinaciones de injuria hepática, fibrosis y cirrosis en 3 pacientes. Se compararon y se analizaron nuestros resultados con lo descrito por otros autores.

Palabras claves: Esteatohepatitis No Alcohólica, manifestaciones clínicas, hallazgos histológicos

SUMMARY

The biochemical, clinical and histological findings are described in nine patients of the Gastroenterology Service of the Guillermo Almenara Irigoyen National Hospital - EsSALUD, with diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) between January 1996 and April 1998.

They did not have significant differences in relation to sex prevalence (5 males and 4 women). Five patients were obese, 2 patients had diabetes mellitus, 5 hyperlipidemic values and a patient was taking prednisone for more than 2 years. Only 2 patients were asymptomatic at the moment of the study; while 4 patients presented with abdominal discomfort, 2 patient had pain in the right upper quadrant (RUQ), 5 patients referred fatigue and hepatomegaly was found on clinical examination. All the patients presented high levels of aminotransferases at the study. All the patients had steatohepatitis in the histology with different combinations of injury to the hepatocyte. Fibrosis and cirrhosis were found in 3 patients. Our results were compared with that described by other authors.

INTRODUCCIÓN

Ludwing y col (1) en 1980 acuñaron el término de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), al
describir un grupo de pacientes cuyos hallazgos histológicos no podían ser distinguidos de
aquellos con hepatitis alcohólica, basándose en dos principales criterios diagnósticos : cambios grasos con hepatitis lobular y ausencia de alcoholismo.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se inicia como injuria perivenular, que al progresar envuelven a los tractos portales , formándose puentes necróticos y fibróticos que pueden llegar hasta cirrosis (6).

La prevalencia de NASH no está bien definida, los reportes en el mundo hablan de una frecuencia del 2 al 9% en pacientes sometidos a biopsia hepática. Así, muchos de los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas con resultados negativos en el estudio no invasivo pueden tener NASH. Esta entidad es más frecuente en mujeres, obesidad mórbida, diabéticos, antecedente de cirugía de bypass yeyunal (34,35) o ingesta de ciertos medicamentos (amiodarona).

La patogénesis de NASH aún es incierta pero varias teorías han implicado a los ácidos grasos libres (AGL) que pueden ser los responsables de la disfunción hepática ya que los AGL son altamente reactivos y pueden dañar membranas biológicas (3, 36, 37, 38).

Generalmente NASH es considerada como una enfermedad benigna, que ocasionalmente progresa a cirrosis con resultado fatal.

Powell y colegas (3) propusieron los siguientes criterios diagnósticos:

1.- Histología que presenta moderada a severa degeneración grasa macrovesicular, inflamación lobular o portal, con o sin cuerpos hialinos de Mallory, fibrosis o cirrosis.

2.- Evidencia convincente de ingesta < 40gr de etanol/semana, incluyendo una detallada historia tomada por 3 médicos diferentes con información obtenida de miembros de la familia.

3.- Serología negativa de virus de Hepatitis B y C

En otros estudios (1,3,15) NASH ha sido diagnosticado solamente por la presencia de esteatosis e inflamación lobular (hepatitis); degeneración de hepatocitos, necrosis, fibrosis, cirrosis. Mientras que los cuerpos de Mallory Weiss pueden no estar presentes. Otros estudios (2,10) han usado una estricta definición para el diagnóstico histológico de NASH, incluyendo esteatohepatitis y balonamiento de hepatocitos, degeneración o fibrosis hepática.

La degeneración grasa puede ser difusa o localizada previamente en la zona central y acompañado por quistes de grasa (1). La inflamación es usualmente centrolobular (10), sin embargo puede observarse leve compromiso de áreas portales y periportales (1). La respuesta celular puede ser predominantemente neutrofílica (10), linfocítica (1) o mixta (15).

La presencia de cuerpos hialinos de Mallory va de un 9% a 90% de casos (1-3, 9,10,11,12,15,19,40). Estos cuerpos están usualmente esparcidos, son pequeños, comparados con los encontrados en hepatitis alcohólica y son hallados frecuentemente en la zona 3 de Rappaport (1). La asociación de fibrosis en NASH va de ausente a severa y puede ser perisinusoidal, centrilobular o septada. La prevalencia de leve a moderada fibrosis en pacientes con NASH varía del 76 al 100% (1,10,14,16,19) y fibrosis severa desde 15 a 50% (l,3,l0,l4,-l6). La presencia de cirrosis es menor en adultos: 7 a 16% (1,3,10,15) y está ausente en niños (12).

Los hallazgos histológicos de NASH comprenden un amplio espectro, desde leve esteatohepatitis a fibrosis y cirrosis en los pacientes. Lee (7) puntualizó que los criterios diagnósticos para NASH en muchos estudios recientes (incluyendo el de Bacon y colegas (15)) requirieron solamente la presencia de esteatosis macrovesicular con inflamación parenquimal. Sin embargo a pesar de que ello significa esteatohepatitis , esto incluye casos con esteatosis benigna e inflamación reactiva inespecífica y otras no relacionadas como enfermedad de Wilson, galactosemia y toxicidad por metotrexate. Así, las formas leves de NASH no tendrían similaridad a la hepatitis alcohólica; de acuerdo a los criterios diagnósticos propuestos por un grupo internacional de patólogos (5), que deben incluir daño del espacio porta, hepatitis, fibrosis e inflamación neutrofílica con o sin cuerpos de Mallory. Por lo tanto, un definido espectro clínico e histológico de esta enfermedad: degeneración de hepatocitos y balonamiento (con o sin cuerpos de Mallory) o fibrosis en la zona 3 de estos pacientes son diagnóstico de NASH. En efecto muchos de los pacientes estudiados por Bacon y colegas (15) quienes tuvieron fibrosis leve y encontraron el criterio diagnóstico estricto fueron mujeres quienes eran obesas, tenían diabetes e hiperlipidemia, típico perfil de NASH. Esto evita confusión en formas leves de esteatohepatitis que son resultado de causas potencialmente tratables de enfermedades hepáticas crónicas. Los estudios radiológicos tales como ecografía hepática y ecodoppler de los vasos hepáticos y portales deben ser también apropiados. La ecografía de NASH frecuentemente muestra una textura hiperecoica o un hígado refringente por la infiltración grasa difusa. Sin embargo, éste hallazgo no es específico y no puede ser usado para diagnosticar NASH. Si ninguno de los exámenes antes descritos son definitivos; entonces una biopsia hepática es recomendada para descartar o confirmar NASH, especialmente si el paciente tiene las características clínicas típicas.

En el presente trabajo se reportan los hallazgos clínicos, bioquímicos e histológicos de los nueve primeros casos encontrados en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen – EsSALUD. Lima. - Perú . Revisamos y comparamos nuestros resultados con lo publicado en la literatura a nivel mundial de esta entidad, evaluando la relevancia clínica en nuestro medio.

MATERIAL Y MÉTODOS

• PACIENTES

Se estudió en forma retrospectiva las historias clínicas de 22 pacientes del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen con diagnósticos de esteatohepatitis y cirrosis de etiología desconocida, sospechosas de NASH, comprendidos entre enero de 1996 a abril de 1998. . De todos ellos, 9 pacientes cumplieron todos los criterios de Powel y colegas (3). En todos los pacientes se registró el consumo de alcohol, siendo considerada la ingesta de más de 40g de etanol/semana por 5 años como factor de exclusión. Serología negativa de infección por virus B y C, asi como seronegatividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), antimitocondriales (AMA) y antimúsculo liso (ASMA).

Los datos de edad, sexo, condición médica asociada como: obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ingesta de medicamentos, así como los síntomas relacionados y los datos obtenidos del examen físico fueron anotados y tabulados en una ficha de recolección de datos.

• EXAMENES DE LABORATORIO

Se solicitaron y completaron los datos promedios (por lo menos 3 exámenes seriados) de niveles de TGP, fosfatasa alcalina (FA), albúmina, bilirrubinas, tiempo de protrombina y ferritina sérica obtenidos de la evaluación pre y post biopsia hepática. Todos los exámenes fueron procesados en el laboratorio del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen..

• BIOPSIA HEPÁTICA

Se realizó biopsia hepática a todos los pacientes que ingresaron al estudio. Las vías de abordaje para obtención de las muestras fueron: percutánea a ciegas en 4 pacientes, guiada por ecografía en 2 pacientes, laparoscópica en 2 pacientes y transyugular en 1 paciente. Todos los procedimientos fueron seguidos con observación clínica del paciente en sala de hospitalización del servicio de gastroenterología del HNGAI, controles de Hb – Ht, a las 4 horas de la toma de biopsia. No se presentaron complicaciones relacionadas al procedimiento. El número promedio de muestras obtenidas por paciente fue 1.2 y el promedio del tamaño del cilindro estudiado fué de 2.3 cm.

Las láminas de todos los pacientes fueron revisados por una experimentada anatomopatóloga, quien había sido entrenada en el diagnóstico histopatológico de NASH. Los criterios de inclusión fueron tomados de la revisión hecha por Powel y colegas (3): biopsia hepática con moderada a severa degeneración grasa, macro o microvesicular, con inflamación (lobular o portal), con o sin cuerpos hialinos de Mallory, fibrosis o cirrosis. Aquellas láminas de pacientes que no cumplieron estos requisitos fueron excluídos del estudio.

RESULTADOS

• PACIENTES

De los pacientes estudiados (promedio de edad: 69.8 años, rangos de 43 a 84 años), 5 fueron varones (promedio de edad 65.6 , rangos de 43 a 80 años) ver gráfico # 1; y 4 mujeres (promedio de edad 67.5 años, rangos de 54 a 84 años), se encontró cirrosis en 3 pacientes (promedio de edad 64 años, rangos de 60 a 69 años, 1 varón y 2 mujeres) y 6 pacientes no cirróticos (promedio de edad 46 años, rangos de 43 a 84 años, de los cuales 4 fueron varones y 2 mujeres).Ninguno consumía alcohol en forma importante, todos tuvieron serología negativa para: HCV, HBV, ANA, AMA y ASMA.

Gráfico N#1: Distribución según sexo

El intervalo de tiempo entre la biopsia hepática y las muestras sanguíneas fueron 23.8+/- 10d.

En relación a la condición médica asociada a NASH se encontró que 5 pacientes (55.6%) fueron obesos, 2 tenían antecedentes de diabetes mellitus (22.2%), 5 hiperlipidemia (55.6%) y uno tuvo ingesta de medicamentos previa (prednisona 7.5 mg por 2 años:11.1%). Ver gráfico#2.

Gráfico N#2: Condición Asociada

En cuanto a los síntomas presentados 2 pacientes (22.2%) eran asintomáticos al momento del examen, 4 tuvieron discomfort abdominal (44.4%), 2 (22.2%) presentaban dolor en cuadrante superior derecho, 5 pacientes (55.6%) presentaban fatiga. Gráfico # 3.

Los signos más frecuentemente encontrados fueron: hepatomegalia en 5 pacientes (55.6%), estigmas de enfermedad hepática crónica en los pacientes cirróticos (33.3%) y signos de hipertensión portal en 2 pacientes (22.2%) Ver gráfico # 4.

Gráfico N#3: Síntomas asociados		Gráfico N#4: Signos presentes al examen

• EXAMENES DE LABORATORIO

Todos los pacientes presentaban alteración en sus enzimas hepáticas, el promedio encontrado para los valores de TGP entre los pacientes cirróticos y no cirróticos no fueron importantes.

En relación a los niveles de fosfatasa alcalina, 6 pacientes (66.7%) se encontraron niveles ligeramente elevados, en los restantes 3 casos fueron normales.

Los niveles de albúmina fueron normales en 7 pacientes (incluyendo 1 paciente cirrótico Score Child-Pugh A, mientras que en 2 pacientes (33.3%) cirróticos con Score de Child-Pugh B presentaron bajos niveles (2.9 g y 3.2 g, respectivamente). En 6 de ellos (66.7%) tenían tiempo de protrombina dentro de rangos normales (todos eran pacientes no cirróticos)y 3 no cirróticos (33.3%), los mismos valores se encontraron para los niveles de bilirrubinas. Ver gráfico # 5.

Gráfico N#5: Resultados de examenes de laboratorio

• BIOPSIA HEPÁTICA

Todos los pacientes tuvieron esteatosis (3 pacientes: leve, 4 moderada y 2 severa), inflamación (en zona 1:4 pacientes y en zona 3: 5 pacientes), 5 pacientes presentaron degeneración del hepatocito (55.6%), 6 de ellos fibrosis hepática (66.7%) y 3 cirrosis (33.8%). Se detectaron cuerpos hialinos de Mallory en 3 pacientes (33.3%). Ver gráfico #. 6. Se muestran los hallazgos histológicos en los gráficos 1, 2 y 3.

Gráfico N#6: Hallazgos a la Histología

DISCUSIÓN Y COMENTARIOS

La prevalencia de NASH en países occidentales va del 4% al 9% (1,8) y 1.2% en Japón (9). Se dice que la prevalencia de hepatitis alcohólica es 10 a 15 veces más frecuente que NASH. Este trabajo abre una ventana para la presentación de futuros trabajos de corte epidemiológico que nos den un alcance de la prevalencia de esta entidad en nuestro país.

Aunque NASH ha sido reportada en la segunda década de la vida (12,13), la mayoría de casos ocurren en personas en la 5ta. y 6ta. década (1,9,10,14 y 15). Nuestra serie se correlaciona muy bien con estos datos (edad promedio: 69.8 años) Los casos ocurren más frecuentemente en mujeres (65% a 83%) (1,3,10,14),. No es claro si el efecto hormonal o la alta prevalencia de obesidad en mujeres hace a NASH más prevalente, sin embargo Bacon y colegas (15) han encontrado una alta prevalencia de NASH en varones (58%). Nuestra serie tiene esa tendencia (55.5%) aunque podría deberse a la pequeña cantidad de la muestra estudiada. La condición más frecuentemente asociada a NASH es la obesidad : 69 - 100% de pacientes (1,3,10,14,16), en nuestro trabajo 55.6%. Sin embargo Bacon y colegas (15) reportan una prevalencia de obesidad de 39%. Muchos pacientes con NASH tienen 10% a 40% sobre el peso ideal (1,2,10,14,15). NASH ha sido vista también en pacientes obesos quienes tuvieron cirugía para reducción de peso. En efecto, ocurre disfunción hepática en 40% de pacientes obesos quienes tuvieron cirugía de bypass yeyunal para reducción de peso (l7). En 2.2% a 6% de éstos pacientes la evidencia de falla hepática aparece durante los primeros 12 a l8 meses cuando la pérdida de peso es más rápida (18).

Fig.1.- Glucogenación nuclear periportal en una paciente diabética con obesidad mórbida con NASH.		Fig.2.- Cambios grasos, cuerpos de mallory y fibrosis perisinusoidal en el área centrobulillar en una paciente con obesidad mórbida y NASH
Fig.3.- Hepatocitos balonados, cuerpos de mallory y neutrófilos presentes en un paciente con NASH.

Diabetes mellitus no insulino dependiente y elevados niveles de glucosa sérica son hallados en 34% a 75% de pacientes con NASH (1,3,10,14,16,19), sin embargo nosotros (22.2%) al igual que Bacon y col (15) reportaron una baja incidencia (21%) y Baldbrige y col (9) hallaron niveles menores de glicemia, en 14 (100%) de niños peripuberales obesos con NASH.

Otra anormalidad común: hiperlipidemia (hipertrigliceridemia) ha sido reportada en 20% a 81% de pacientes con NASH (1,3,10,l4,l6,l9), nosotros en 55.6%. En contraste Bacon y colegas (15) hallaron que 14 de 33 pacientes con NASH tenían peso normal, niveles de glicemia y lípidos normales.

Otras condiciones que están menos comúnmente asociados en NASH incluyen extensa resección de intestino delgado (20); NPT (1,21,22); diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano (23); gastroplastía para obesidad mórbida (24); diversión biliopancreática (25); enfermedad de Weber Cristhian (26); lipodistrofia parcial que no afecta la cara (27); abetalipoproteinemia (28); y terapia con drogas como: amiodarona (29), tamoxifen (30) maleato de perhexilene (3l), glucocorticoides (32),nosotros encontramos a un paciente 11.1% (quien tomaba prednisona 7.5 mg por 2 años) y estrógenos sintéticos(33)

Una alta proporción de pacientes (48 a 100%) no tienen síntomas de enfermedad hepática y un pequeño porcentaje especialmente niños (12,13) tienen vago discomfort abdominal o dolor en el cuadrante superior derecho (13,15), fatiga y malestar (10,l5) al igual que los hallazgos encontrados en el presente estudio. La mayoría de pacientes se presentan por otras condiciones tales como hipertensión, cálculos, enfermedad coronaria, falla cardiaca, congestiva, cáncer, enfermedad vascular periférica, hipotiroidismo y condiciones ginecológicas o psiquiátricas (10,16) y en forma incidental se encuentran anormalidades en la función hepática (l0,l5). El hallazgo más común a la presentación inicial es hepatomegalia asintomática (3,10,14,15), en nuestro caso lo encontramos alrededor del 55.6% sin evidencia de enfermedad hepática crónica (14). La anormalidad más frecuente fue elevación en 2-3 veces de ALT y AST en plasma (3,10,12,14,15,19). En dos grandes estudios (3,15) los niveles de ALT fueron más altos que AST, un patrón que contrasta con la observada en hepatitis alcohólica.

Van Ness y Dick (39) encontraron que 19% de pacientes (17 de 90) quienes se hicieron biopsia hepática en la evaluación de niveles crónicamente elevados de ALT y AST tuvieron esteatosis no alcohólica o esteatohepatitis (1,8). Los niveles de fosfatasa alcalina son anormales en poco menos de la mitad de los pacientes y los niveles de bilirrubinas se encuentran raramente elevados (10,15). Los niveles de albúmina sérica son siempre normales (10,15)y un prolongado tiempo de protrombina es atípico (sin embargo se encontró en 50% de pacientes de una serie) (1).

Bacon y colegas (15) identificaron resultados anormales de los test de hierro (niveles de ferritina y saturación de transferrina) en 18 de 31 pacientes. Ellos reportaron elevaciones tanto como 5 veces en los niveles de ferritina seríca. Ninguno de los pacientes tuvieron evidencia histológica de hemocromatosis genética idiopática, al igual que nosotros.

La prevalencia del virus de la hepatitis C no ha sido sistemáticamente estudiada en los pacientes con NASH. Rogers y colegas (38) no pudieron detectar el virus de la hepatitis C por PCR en un pequeña serie de 5 pacientes. Los cambios de los ácidos grasos similares a los encontrados en NASH pueden ser causados por el virus de la hepatitis C (38) y la inflamación en NASH puede ser linfocítica y periportal similares a los cambios histológicos vistos en la infección crónica por virus C.

La infección crónica por virus C y G (41) deben ser excluídos en todos los pacientes con esteatohepatitis. Los niveles de ceruloplasmina, antitripsina, resultados de test de función renal y niveles de electrolitos son usualmente normales en pacientes con NASH; los test para el antígeno de superficie también son negativos en éstos pacientes (15).

El diagnóstico de NASH depende de la ausencia de una historia de excesivo consumo de alcohol. Esto puede ser difícil de verificar y muchos pacientes quienes consumen excesivas cantidades de alcohol subestiman o niegan su ingesta (42). En efecto, Pinto y colegas (19) recientemente mostraron que es difícil diferenciar pacientes con NASH de pacientes ambulatorios asintomáticos con hepatitis alcohólica, sobre la base de evaluaciones clínicas y bioquímicas.

Parece ser que la relación de transferrina desialilada/transferrina total es el mejor marcador para excesivo consumo de alcohol a largo plazo (4) y sería muy útil para identificar personas alcohólicas; lamentablemente en nuestro medio no contamos aún con la tecnología apropiada para realizar éstas última pruebas por lo que sería necesario equipar y adiestrar al personal necesario para cumplir dicha actividad.

Finalmente, hay que tener bien presente que la esteatohepatitis no alcohólica es una entidad clínica definida que es ocasionalmente encontrada en adultos y niños. Constituye un importante diagnóstico diferencial para pacientes asintomáticos con niveles crónicamente elevados de ASL y ALT; especialmente sí están presentes obesidad, diabetes o hiperlipidemia. El diagnóstico es confirmado por la biopsia hepática que muestra una variable histología que va desde leve esteatohepatitis a severa fibrosis y cirrosis. Sin embargo NASH es una condición benigna con un curso indolente, casi la mitad de los casos progresan y 1/6 con NASH desarrollan cirrosis. No existe en la actualidad una terapia definitiva para NASH y en algunos casos la reducción de peso, el manejo de las alteraciones metabólicas y la terapia con UDCA (43,44) pueden mejorarla.

Esperamos que con los hallazgos encontrados en este pequeño grupo de pacientes en que se concuerda con la mayoría de trabajos publicados al respecto sea un punto de partida de futuras publicaciones nacionales para conocer más acerca de si existen algunas variantes importantes de los hallazgos descritos.