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Bocio Multinodular

Se define como bocio multinodular (BMN) al crecimiento de la glándula tiroides debido a la presencia de dos o más nódulos, palpables o no. También se incluyen en esta categoría los casos en que se palpe sólo un nódulo, pero que el resto de la glándula se aprecie globalmente aumentada de tamaño, ya que se supone que en ese tejido existen otros nódulos no evidenciables a la palpación.

Patología

Al igual que en la patogenia de los bocios difusos, el BMN implica la proliferación de células epiteliales y la formación de nuevos folículos, además de aumento del tejido intersticial y de coloide.
La imagen histológica de estos bocios muestra un tejido heterogéneo, con células y folículos de diferentes tamaños y actividad. Además, el tejido conectivo tiene una disposición variada, formando cápsulas completas o parciales en los diferentes nódulos o tractos fibrosos entre ellos. Los nódulos pueden ser de tamaños muy variables, desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros.
Patogenia. La secuencia se inicia con un "estímulo bociógeno" entre los que se encuentran:

• TSH: esta hormona hipofisiaria regula la función tiroidea pero también estimula y modula el crecimiento tisular, influenciando factores de crecimiento tisular, especialmente IGF-1. El aumento de TSH puede deberse a cualquier condición que lleve a una producción insuficiente de hormonas tiroideas o incluso, aunque muy raramente, a un tumor hipofisiario productor de TSH.
• Yodo: la carencia de yodo puede estimular directamente la proliferación del tejido, aunque no se haya producido hipotiroidismo y por lo tanto elevación de TSH. El hipotiroidismo por carencia de yodo produce bocio tanto por este mecanismo como por el aumento de TSH .
• IGF-1: este factor de crecimiento influye tanto en el crecimiento y proliferación fisiológica del tiroides, como en el de los nódulos, describiéndose cantidades variables de receptores para IGF-1 en los nódulos de un mismo tiroides.
• Otros factores de crecimiento: EGF, PDGF, TGF, FGF y otras citoquinas también están relacionadas con el crecimiento de los bocios, pero su importancia en la patogenia aún está en discusión.
• Sustancias bociógenas: algunos alimentos pueden contener elementos que estimulan directamente el crecimiento tiroideo (ejemplo: piñones de la araucaria).

Los estímulos anteriores actúan sobre células epiteliales que poseen potenciales de crecimiento y proliferación diferentes entre sí, de manera que las células más sensibles, con mayor potencial de crecimiento, entran en un ciclo mitótico. El estímulo crónico hace que esas células sigan proliferando hasta la formación de nódulos.
Diversos estudios han demostrado que, además de la posibilidad de un estímulo "externo" para la proliferación de las células tiroideas, pueden existir defectos primarios en la tiroides que lleven también a la aparición de múltiples nódulos; es decir, el tejido de ciertas zonas puede ser genéticamente (desde el nacimiento o por mutación) más sensible a los estímulos normales de proliferación.
Si bien la definición clásica de los BMN excluye la patología inmunológica y tumoral de la glándula, desde una aproximación semiológica ellos pueden corresponder a una tiroiditis de Hashimoto o a enfermedad de Basedow-Graves que han llegado a esta situación por proliferación celular heterogénea y por procesos de fibrosis.

Funcionalidad de los BMN

Los BMN son generalmente eutiroideos, sin embargo, una cantidad variable de folículos o grupos de ellos pueden seguir sintetizando hormona tiroidea, incluso con TSH suprimida. Al aumentar estos grupos foliculares funcionalmente autónomos, la regulación de la producción hormonal se torna independiente de la TSH y el paciente se va haciendo lentamente hipertiroideo; esta entidad, cuando está constituida, se llama BMN tóxico. La imagen cintigráfica en este tipo de BMN es de captación irregular y, ocasionalmente, puede observarse también uno o más nódulos hipercaptantes. A mayor tamaño del bocio y mayor tiempo de evolución, mayor es la probabilidad de tirotoxicosis.

Clínica

Los BMN son más propios de la edad adulta y no es frecuente que aparezcan antes de los 30 años de edad.
Suelen ser un hallazgo en el examen físico de la región anterior del cuello en pacientes asintomáticos. En casos de bocios de gran tamaño, la sintomatología depende principalmente del efecto de masa en la región cervical o en el mediastino anterior, en relación al tamaño del bocio y a la compresión de estructuras vecinas como tráquea (disnea y estridor) y esófago (disfagia).
Puede además producir deformación del cuello, que es más evidente en mujeres delgadas y de cuello largo. La aparición de dolor intenso, hecho inhabitual, puede generarse por sangrado dentro de uno de los nódulos. Las alteraciones de la voz no son un hallazgo frecuente en los BMN (aunque pueden ocurrir por tracción o compresión del nervio laríngeo recurrente por algún nódulo de rápido crecimiento) y deben alertar al médico, ya que hace más probable que se trate de una lesión tumoral maligna.
El diagnóstico puede hacerse también en el contexto del estudio de un hipo o hipertiroidismo o como hallazgo de una masa en el mediastino anterior en una radiografía o TAC de cuello o tórax.
Los bocios retroesternales o intratorácicos pueden dar algunos síntomas específicos, debido a la compresión de estructuras vasculares (síndrome de vena cava superior), tráquea o esófago.

Diagnóstico

Examen Físico. Se diagnostica generalmente por la palpación. Esta debe realizarse con el paciente de pie o sentado, pidiéndole que trague para evaluar el límite inferior de la glándula, que en algunos casos puede tener un componente intratorácico. Esta maniobra puede ser más fácil con el paciente en decúbito dorsal y con el cuello extendido. La palpación permite evaluar el número y características de los nódulos que forman el bocio. La presencia de un nódulo dominante puede dar la falsa impresión que se trate de un nódulo único. En general, la palpación de un nódulo único, pero con un tiroides crecido, debe plantear la presencia de otros nódulos no diagnosticables al tacto.
En caso de bocios grandes, el examen permite evidenciar desplazamiento traqueal.
Laboratorio. La definición clásica de BMN se refiere a pacientes eutiroideos, pero la misma morfología puede existir en el contexto de hipotiroidismo o hipertiroidismo (BMN tóxico). Es indispensable medir TSH y, si ella está alterada, cuantificar las hormonas tiroideas. También es útil evaluar anticuerpos antitiroideos, ya que la patología tiroidea autoinmune de larga data puede generar nódulos en la tiroides.
Ecotomografía. Permite cuantificar los nódulos (no todos son palpables), precisar sus tamaños y evaluar sus características (sólidos, quísticos o mixtos). Las características del ecógrafo en el que se realiza el examen (para una buena resolución, la longitud de onda debe ser de10 MHz o superior) y la experiencia del operador son muy importantes para obtener información complementaria, por ejemplo, las características de la cápsula nodular, de la circulación y la eventual presencia de calcificaciones.
Cintigrafia tiroidea con I-131 o Tc-99. No es un examen indispensable y suele mostrar un patrón de captación heterogéneo. Vale la pena realizarlo si la TSH es baja (<1 de="" dulo="" evaluar="" gl="" hiperactividad="" la="" mui="" n="" ndula.="" o="" p="" para="" reas="" suprimida="" un="">Radiografía de partes blandas de cuello. Permite evaluar la desviación y/o grado de compresión de la tráquea.
Punción con aguja fina. Se requiere en caso de BMN con uno o dos nódulos dominantes. Esto permite descartar la presencia de cáncer y en algunos casos disminuir el tamaño del nódulo al aspirar su contenido líquido.
El diagnóstico diferencial de los BMN se plantea con tiroiditis de Hashimoto y carcinomas multifocales o diseminados intraglandularmente. Más raramente pueden existir adenomas múltiples.

Tratamiento

Depende del tamaño, de las características de un nódulo predominante, eventuales síntomas compresivos y función tiroidea. Los BMN pequeños, eutiroideos y asintomáticos pueden requerir sólo observación. Existen varias alternativas de tratamiento.

Terapia supresiva con hormona tiroidea. No tiene real efectividad en disminuir de tamaño los nódulos y además representa un riesgo, desde el punto de vista cardiovascular, por la posibilidad de tirotoxicosis en pacientes que generalmente son de edades mayores.
Radioyodo. Tradicionalmente estaba reservado para disminuir el tamaño y normalizar la función de los BMN tóxicos, pero en los últimos años se ha utilizado también para disminuir el tamaño de BMN eutiroideos. Cabe destacar que la inflamación actínica puede aumentar transitoriamente el bocio y eventualmente agravar los síntomas compresivos traqueales. Este riesgo es importante de considerar en bocios con componente intratorácico.
Cirugía. La tiroidectomía se plantea en los casos en que el bocio produce efecto de masa, cuando se desecha utilizar yodo radioactivo o exista la posibilidad de cáncer. El abordaje es por cervicotomía y sólo excepcionalmente se requiere esternotomía, ya que muchas veces la hiperextensión del cuello hace subir la glándula lo suficiente para permitir el abordaje cervical.

Bocio uninodular

Los nódulos tiroideos únicos o múltiples son un hallazgo frecuente; su prevalencia varía según el método con que se evalúen. En los grandes estudios poblacionales, como el de Framingham, el diagnóstico de nódulos tiroideos por palpación se hizo en el 6,4% de las mujeres y el 1,5% de los hombres y se observó además la aparición de nódulos en el 0,1% por año de observación. Si bien esto ya convierte esta enfermedad en muy prevalente, la masificación de la ecotomografía de cuello hace que se encuentren nódulos tiroideos hasta en el 21% de la población femenina no seleccionada; en autopsias se comunican prevalencias de hasta 50% de nódulos en la población general.

Hay que destacar que en pacientes con hallazgo clínico de un nódulo, la ecografía detecta nódulos adicionales en 20 a 40% de los casos.

Estos datos permiten entender porqué es difícil precisar la correcta proporción de malignidad entre los nódulos ya que dependiendo de la fineza del método diagnóstico ésta varía sustancialmente, fluctuando entre el 4 y 8% de ellos.

Etiología

En la Tabla 1 se señalan las diversas causas de los nódulos tiroideos; a continuación se enfatizan algunas de sus características.

TABLA 1 LESIONES QUE PUEDEN PRESENTARSE COMO NODULO TIROIDEO
Benignas	Malignas
Quistes coloideos simples o hemorrágicos	Carcinoma papilar
Nódulos coloideos en un BMN	Carcinoma folicular
Adenomas foliculares	Carcinoma de células de Hürthle
Adenomas de células de Hürthle	Carcinoma anaplástico
Tiroiditis crónica linfocitaria	Carcinoma medular
	Linfoma primario del tiroides
	Metástasis (mama, riñón)

Quistes tiroideos. Los quistes se dividen en simples y complejos. Los simples se caracterizan por su pared fina y tener sólo contenido líquido y sin ecos en su interior. Generalmente corresponden a quistes tiroideos cuyo contenido es sólo coloide, pero muy raramente también pueden ser quistes paratiroideos, que contienen líquido transparente o amarillento con alta concentración de PTH o sin ella, respectivamente. Los quistes con estructura ecográfica compleja corresponden a quistes coloideos que han sufrido hemorragia o necrosis, así como licuefacción de nódulos sólidos, benignos o malignos.
Nódulos coloideos. La mayoría de las veces estos corresponden al nódulo predominante de un BMN. Histológicamente muestran folículos de diferentes tamaños con abundante coloide y células de características normales; la cápsula puede no ser completa. Su origen puede estar en la proliferación celular mono o policlonal (ver patogenia de BMN); funcionalmente la mayoría son hipofuncionantes, aunque algunos pueden ser hiperfuncionantes.
Adenomas foliculares. Son de origen monoclonal, generalmente únicos, de estructura histológica homogénea y rodeados por una cápsula fibrosa. Se clasifican de acuerdo a su aspecto histológico en macro o microfoliculares. Los macrofoliculares, los más comunes, son similares al tejido tiroideo normal. Los adenomas microfoliculares son muy celulares, con escaso coloide y se parecen a los carcinomas foliculares (que se diferencian por invadir la cápsula o los vasos adyacentes) lo que hace que las biopsias por punción no puedan diferenciarlos.
Adenomas de células de Hürthle o adenomas oncocíticos. Son tumores benignos, constituidos por células oxifílicas similares a las de la tiroides fetal (células oncocíticas o de Hürthle). No forman folículos, sino que las células adoptan una disposición en brotes sólidos o cordonales.
Las características histológicas no siempre logran diferenciar los adenomas de los carcinomas, a menos que se estudie el nódulo completo, en particular su cápsula en busca de signos de invasión tumoral.
Carcinomas. Los carcinomas tiroideos se dividen en papilares (se consideran además algunos subtipos de ellos, como el carcinoma oncocítico o de Hürthle), foliculares, anaplásticos y medulares; además, pueden existir linfomas (especialmente en pacientes con tiroiditis linfocitaria crónica) y metástasis de carcinomas de origen mamario o renal, entre otros.

Evaluación de un nódulo tiroideo

La evaluación de un nódulo tiroideo está dirigida a descartar una lesión maligna.
Historia y examen físico. Las edades extremas de la vida hacen más probable la presencia de cáncer. También representa un grado de alerta si el nódulo ocurre en en un hombre (por ejemplo, en un hombre de 70 años es en el 50% de los casos un cáncer). Deberá conocerse el tiempo de evolución (el crecimiento rápido sugiere cáncer), la presencia de dolor y síntomas por daño de estructuras vecinas (cambio de voz por daño del nervio laríngeo recurrente o directo de la tráquea o laringe como puede ocurrir en los cánceres anaplásticos).
El antecedente de irradiación de la cabeza, cuello o tórax por tumores como el linfoma, también debe alertar al médico; hasta hace 3 a 4 décadas se utilizaba radiación en dosis bajas para tratar el acné facial y la hiperplasia del timo, lo que inducía una mayor frecuencia de cáncer tiroideo.
El examen debe investigar las características del nódulo (tamaño, consistencia, movilidad, adherencia). Las dos primeras características no son de valor absoluto, ya que un quiste a tensión puede ser muy duro y el tamaño suele ser mayor en las lesiones benignas. Las adenopatías cervicales sugieren el diagnóstico de cáncer papilar.

Laboratorio

Función tiroidea. El mínimo necesario es la medición de TSH. Hay que destacar que la presencia de un nódulo en el contexto de un hipertiroidismo puede corresponder a un adenoma tóxico, pero en el caso de enfermedad de Basedow Graves, el nódulo tiene mayor probabilidad de ser cáncer.
Anticuerpos antitiroideos. Se recomienda su medición, dado que las tiroiditis de Hashimoto pueden ser focales o en su evolución formar zonas nodulares, pero su presencia no descarta la posibilidad de cáncer.
Ecografía tiroidea. Si bien puede prescindirse de ella, la ecografía permite establecer el tamaño, precisar el carácter sólido, líquido o mixto, buscar otros nódulos no palpables y, en casos de equipos de alta resolución (10 MHz o superior), tener información sobre la cápsula del nódulo, eventuales microcalcificaciones que pueden traducir cuerpos de psamoma, frecuentes en carcinoma papilar. Las técnicas de Doppler permiten información sobre la circulación de los nódulos.
Cintigrafía tiroidea. La sugerencia actual es reservar este examen para los casos en que la TSH sea menor de 1 mUI/ml. Esto permitirá encontrar nódulos funcionantes (autónomos) que alejan la posibilidad de cáncer.
Punción biópsica con aguja fina. Este es el examen más importante y debe realizarse en todos los nódulos mayores de 1 cm o en algunos de menor tamaño, si existen elementos clínicos que los hagan sospechosos de cáncer. La punción del nódulo se realiza bajo visión ocular directa o ecográfica, en casos de nódulos no palpables o en situación anatómica de difícil abordaje. Durante muchos años este procedimiento obtenía células dispersas que se analizaban desde el punto de vista citológico. Dado que las células de algunos cánceres son "bien diferenciadas", existía un alto porcentaje de falsos negativos. En los últimos años hemos modificado la técnica de biopsia de tiroides utilizando una aguja 21G que permite obtener, de forma muy simple y económica, pequeños fragmentos de tejido del nódulo tiroideo que son analizados de acuerdo a criterios histológicos. Esta técnica permite catalogar a los nódulos en benignos (coloideos, hiperplasia folicular, tiroiditis crónica, etc) y malignos (cáncer papilar, anaplástico, medular); incluso permite realizar tinciones especiales e inmunohistoquímica para calcitonina. Un grupo de pacientes tiene un resultado sospechoso pero no diagnóstico, que corresponde a los con lesiones microfoliculares (no se puede diferenciar un cáncer folicular de un adenoma microfolicular sin examinar la cápsula completa), o con abundantes células de Hürthle u oncocíticas (células intensamente oxifílicas que tienden a formar nidos) que pueden verse en las tiroiditis crónicas, adenomas de Hürthle y carcinomas papilares de variedad oxifílica.
La Figura 1 muestra la experiencia de nuestro grupo en el estudio de 600 nódulos. La sensibilidad de este método es de 93% y su especificidad de 100%. Tanto la técnica de la punción como la del análisis por parte del patólogo son dependientes del operador, por lo que los rendimientos de cada grupo no son extrapolables.

Figura 1. Esquema diagnóstico para los nódulos tiroideos.

Tratamiento de los nódulos no funcionantes

Tratamiento médico. En caso que el resultado de la biopsia tiroidea sea benigno y el paciente eutiroideo, puede plantearse la posibilidad de tratamiento con hormona tiroidea o la observación sin terapia específica. La disminución de TSH a niveles inferiores a 1 mUI/ml puede ser efectiva en reducir el tamaño de los nódulos, pero algunas comunicaciones sugieren que estas reducciones no difieren de las obtenidas con placebo. Además debe considerarse la influencia negativa de la terapia con hormona tiroidea sobre la masa ósea, especialmente en el período postmenopáusico. Si el tamaño del nódulo es estable, se mantiene esta conducta, pero se realiza una nueva punción para biopsia en 1 a 2 años. Si el nódulo crece debe ser operado.
Tratamiento quirúrgico. Deben someterse a cirugía todos los nódulos cuya punción haya mostrado un cáncer y la mayoría de los casos sospechosos de serlo. La extensión de la cirugía depende del diagnóstico inicial y del resultado de la biopsia contemporánea realizada durante la operación. Se recomienda la tiroidectomía total o casi total en los casos de cáncer y en los pacientes con nódulos bilaterales. En caso que durante la cirugía se compruebe benignidad, se realiza una lobectomía o una tiroidectomía subtotal. También se someten a cirugía los pacientes con nódulos que, aunque benignos, provoquen un efecto de masa por su tamaño o ubicación.

Tratamiento del nódulo hiperfuncionante

Los nódulos tiroideos hipercaptantes en el cintigrama (ver capítulo de laboratorio) pueden provocar o no hipertiroidismo. En los casos de eutiroidismo y si no hay efecto de masa, podrá observarse el tamaño y función en forma periódica. Si existe hipertiroidismo, el tratamiento podrá ser con yodo radioactivo si el nódulo es inferior a 3 cm de diámetro o quirúrgico, en casos de nódulos mayores, o como alternativa al radioyodo en nódulos más chicos. En caso de cirugía, el paciente deberá ser previamente tratado con drogas antitiroideas para llevarlo al eutiroidismo.

Nódulos tiroideos incidentales

La frecuente realización "rutinaria" de exámenes de imágenes de la región cervical (ecografía y TAC) ha producido una situación nueva, como es el hallazgo de nódulos tiroideos no palpables, planteando la duda sobre su real significación y la eventual necesidad de mayor estudio o tratamiento.
De acuerdo a datos de la literatura, el 20 % de las mujeres tiene un nódulo tiroideo ecográfico no palpable. Dada la falta de un período de evaluación suficiente, no es posible tener criterios estrictos e inequívocos sobre la importancia de estos hallazgos y en muchos casos la decisión depende del criterio del médico especialista. En términos generales, se sugiere que los nódulos mayores de 1 cm sean puncionados y los menores a 5 mm sean observados y controlados con ecografía cada 6 meses. En los nódulos intermedios, la decisión depende de algunas características del paciente (se tiende a estudiar más agresivamente a los con mayor riesgo de cáncer, como los de los hombres o los con antecedentes de irradiación cervical) y de las características ecográficas de ese nódulo. La punción en estos casos deberá ser guiada por ecografía.

 

Pregunta GE-29. bocio nodular + carcinoma de tiroides. Aquí hay coexistencia de bocio nodular y carcinoma de tiroides en el mismo. El carcinoma se distingue por el color blanco y aspecto compacto. Nódulos en el bocio son de color ámbar y variado aspecto. Hay estudios que sugieren que el bocio nodular (una forma de hiperplasia) podría predisponer al cáncer de tiroides. Microscópicamente este tipo de tumor es más probable que un carcinoma folicular , ya que apareció en un bocio largo plazo.

 

Pregunta GE-18. El carcinoma de tiroides, de un solo nodo. El gran nudo que se deforma el bocio de tiroides podría ser un nodo, independientemente de su aspecto del parénquima. El diagnóstico de carcinoma en este caso es exclusivamente histológico. La pieza hace hincapié en la variabilidad macroscópico de tumores de tiroides.

El carcinoma anaplásico de tiroides

 

Pregunta GE-5. carcinoma anaplásico de tiroides, de laringe y perforación de la tráquea.  Este es un ejemplo de uno de los tumores más raras de la tiroides el carcinoma anaplásico . carcinomas anaplásicos se originan en el epitelio folicular, como el carcinoma más común ( papilar y folicular ), pero tienen cerca de 100% de mortalidad. Ocurrir en la edad más avanzada que los otros tipos de cáncer de tiroides (edad media 65 años).Pueden proceder de un bocio nodular o un pozo - carcinoma diferenciado. Además de metástasis a distancia, los carcinomas de tiroides anaplásico son muy agresivos a nivel local, como en el caso que nos ocupa. El tumor con apariencia blanca y compacta difusa, atravesó la laringe y la tráquea, la creciente masa polipoide en su interior. Hay infiltración difusa de los músculos y otras estructuras del cuello. Clínicamente , estos tumores causan ronquera (infiltración de los nervios laríngeos), disfagia y disnea. Ver las cuchillas de los otros tipos de tiroides Ca., papilar y folicular . Hay Ca. blades anaplásico de la colección.

El carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) constituye una de los tumores malignos más agresivos. Es el cancer tiroideo de peor pronóstico y evolución. Su frecuencia es del 5-14% de todas las neoplasias malignas primarias de tiroides¹. La tasa de supervivencia a los cinco años es del 6±2%², con una supervivencia media que varía entre 3 y 6 meses^2,3,4,5.

La presentación clínica es prácticamente constante. Consiste en la aparición de una masa cervical habitualmente de consistencia pétrea y crecimiento rápido, que se asocia habitualmente a signos compresivos como disnea, disfagia y disfonía.

Parece existir una asociación entre carcinoma diferenciado e indiferenciado  en el tiroides, dependiendo la frecuencia según las series entre el 8,5 y el 80%. No obstante, la probabilidad de que exista una transformación anaplásica en un carcinoma diferenciado de tiroides es inferior al 1-2%.

El CAT es una lesión altamente maligna y, a diferencia de los carcinomas diferenciados, invade rápidamente las estructuras adyacentes y metastatiza a distancia.

El error diagnóstico más habitual lo constituye el linfoma maligno. Es importante su diferenciación, puesto que su tratamiento y pronóstico no son iguales. Es posible que muchas de las supervivencias largas publicadas se deban a confusiones. Hoy día se acepta que casi todos los tumores difusos de células pequeñas son linfomas malignos.

En ocasiones pueden diagnosticarse como CAT, el carcinoma pobremente diferenciado (insular) y el carcinoma medular  asintomático, por eso es imprescindible para el diagnóstico el estudio inmunohistoquímico.

El tratamiento  ideal sería la tiroidectomía total y linfadenectomía radical, en combinación con radioterapia y quimioterapia. Sin embargo la tiroidectomía total solo es factible en menos del 6% de los casos.

Este tratamiento combinado consistente en cirugía, quimioterapia y radioterapia es el preferido cuando la enfermedad está localizada⁶, y está indicado cuando nos encontramos con estadios tempranos del CAT⁷. Se ha observado que la combinación de cirugía, quimioterapia con doxorrubicina y radioterapia hiperfraccionada es efectiva en el tratamiento del CAT, a pesar de la edad avanzada y de la extensión local amplia⁶. Es más, la resección quirúrgica completa con tiroidectomía total, precedida o seguida de quimioterapia con doxorrubicina y radioterapia externa hiperfraccionada se ha asociado en algún caso a supervivencias largas⁶.

 La mayoría de los pacientes con CAT presentan una mejoría del control de la enfermedad local con una combinación de quimioterapia y radioterapia pre y post-operatorias. Algunos pacientes pueden ser curados con este régimen⁸. Sin embargo, las supervivencias permanecen bajas, y no existe ningún tratamiento estandarizado¹, aunque algunos trabajos postulan que la secuencia de aplicación de las modalidades de tratamiento tiene repercusión sobre la supervivencia, y que el tratamiento debería comenzar con quimioterapia y radioterapia, seguida de cirugía si es resecable⁹.

La radioterapia aplicada a pacientes con lesiones primarias menores de 5cm de diámetro a los que se practicó resección completa, consigue  supervivencias  significativamente mayores que solo con la cirugía, y en casos avanzados la radioterapia hiperfraccionada es útil para el control local^7,10,11.

La cirugía ultrarradical, incluyendo laringe, tráquea o esófago, no parece estar indicada, ya que la prolongación de la supervivencia es cuestionable, y la calidad de vida disminuye notablemente². Está demostrado que la cirugía no aumenta la supervivencia en pacientes con CAT avanzado^12,13.

Existen una serie de factores de mal pronóstico asociados al CAT, a saber: presencia de síntomas agudos, tumor mayor de 5cm, metástasis a distancia y leucocitosis (>10.000/mm³). Sugitani et al., han elaborado un Índice Pronóstico que contabiliza la cantidad de factores de mal pronóstico. Los pacientes con un índice bajo (£1) tuvieron una supervivencia a los 6 meses del  62%, mientras que los que tenían un índice alto (³3) no sobrevivieron más de 6 meses; todos los que tenían un índice de 4 murieron en 3 meses o antes. Un índice bajo hace al paciente candidato a terapia combinada y se obtendrán los mejores resultados de supervivencia; si el índice pronóstico es alto, los pacientes están demasiado enfermos para tolerar el tratamiento intensivo, y está indicado tratamiento paliativo¹⁴.

A pesar de lo apuntado, alguna serie como la de la Mayo Clinic, en una revisión de 134 casos en 50 años de experiencia, viene a concluir que la terapia combinada, incluyendo cirugía, quimioterapia y radioterapia no incrementó la supervivencia, que la radioterapia aumentó la supervivencia ligeramente (de 3 a 5 meses) de modo no significativo (p<0 a="" afectaron="" completa="" de="" extensi="" falta="" la="" n="" ni="" operaci="" que="" resecci="" sup="" supervivencia="" y="">15

.

La mayoría de los CAT son muy resistentes a los agentes anticancerosos. La quimioterapia ha de ser administrada previamente in vitro, para evitar la administración de agentes inefectivos⁴. Además de ladoxorrubicina, se han ensayado diversos agentes terapéuticos, como: gemcitabina, manumicina, cisplatino, adriamicina, etopósido, peplomicina, butirato, taxol, toremifeno, 22-oxacalcitriol.

La manumicina 7,5 mg/kg y paclitaxel 20 mg/kg tienen efectos inhibitorios sobre el crecimiento del tumor. La combinación de ambos es tan eficaz como la de manumicina aislada contra células tumorales de estirpe ARO del CAT, y más efectiva que manumicina o paclitaxel aislados contra células tumorales de la estirpe KAT-4. No se apreció morbi-mortalidad significativa con los tratamientos. La asociación es también efectiva in vivo, sin toxicidad significativa¹⁶. La inhibición de la angiogénesis parece jugar un papel importante en esta asociación¹⁷.

La gemcitabina aporta resultados esperanzadores contra el CAT¹⁸. Se ha ensayado de modo satisfactorio contra líneas celulares de CAT, como ARO, WRO y NPA¹⁹.

La Japanese Society of Thyroid Surgery ha ensayado un protocolo de diversos antineoplásicos:cisplatino 40 mg/m² i.v. día 1º, adriamicina 60 mg/m² i.v. día 1º, etopósido 100 mg/m²/día i.v. días 1º a 3º,peplomicina 5 mg/día días 1º a 5º, a los cuales añade Factor Estimulador de Colonias Granulocíticas (G-CSF) 2mg/kg/día días 6º a 14º, repitiendo dicho protocolo cada 3 semanas. La principal toxicidad fue la medular y la hepática; la leucopenia fue mayor de lo esperado. Los resultados no fueron concluyentes, aunque se sigue investigando en esta línea²⁰.

El butirato induce la detención del ciclo celular en fases G1 y G2/M en líneas celulares de CAT. Induce la expresión de inhibidores de ciclinas dependientes de kinasas como p21/Cip1 y p27/Kip1, disminuye la expresión de ciclinas A y B, inhibe la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb) y disminuye la actividad de las kinasas cdk1 y cdk2. Se ha mostrado pues útil en el control del crecimiento del tumor in vitro²¹.

El taxol puede tener efectos beneficiosos sobre el  CAT²². El toremifeno, al igual que el tamoxifeno, es citolítico a dosis relativamente altas, contra líneas celulares de CAT multirresistentes²³. El 23-oxacalcitriol puede ser útil en la inhibición del crecimiento del CAT⁴.

Con respecto a las iniciativas que se están realizando en lo referente a terapia génica, habremos de destacar algunas. La inactivación del gen p-53 es una constante de esta neoplasia. El virus ONIX-015, defectivo para el gen E1B (de 55 KDa), se replica únicamente en células con disminución de la actividad del gen p-53, y las conduce a la muerte. ONIX-015 induce muerte en líneas celulares de CAT ARO, FRO y KAT-4, y actúa sinérgicamente con doxorrubicina y paclitaxel conduciendo a  muerte de ARO y KAT-4²⁴.

El adenovirus wt-p53 induce la expresión de p-53 en células tumorales defectivas para dicho gen, como las del CAT estirpes ARO, FRO, NPA y WRO, in vitro, induciendo muerte por apoptosis. Las células tiroideas normales no se afectan, a pesar de sus altas infectividades virales. In vivo, con FRO y NPA, en ratones, el crecimiento del tumor fue inhibido completamente por  los adenovirus; este efecto aumenta cuando se combina con doxorrubicina 4 mg/kg 3 veces/semana²⁵.

Las células del CAT no tienen transportadores de yodo, por lo cual no lo acumulan, y no responden a la terapia con I-131. Se prueba la transferencia del gen de la peroxidasa tiroidea humana (hTPO) en líneas celulares C643 y SW1736, MH3924A y L2. La acumulación de yodo no es significativa, independiente de la mayor o menor expresión de hTPO. La transducción del gen de la hTPO es insuficienteper se para restaurar la captación de yodo en células de CAT²⁶.

La construcción de un vector-virus Herpes simplex-timidina kinasa, dirigido contra la tiroglobulina, con toxicidad preferente contra células tiroideas, puede ser útil como arma contra todo el espectro de tumores tiroideos malignos²⁷.

El efecto citotóxico de la Ribonucleasa Seminal Bovina (BS-RNasa) contra líneas celulares de CAT en diferentes estadios de evolución ha sido asociado a la inducción de apoptosis, tras el curso de 20 días de tratamiento.  No se observó efecto tóxico aparente contra células no malignas; después de cesar el tratamiento el volumen del tumor continuó decreciendo, y no era detectable a los 30 días de la inducción, en animales²⁸.