Fármacos de la sangre
Darbepoetina alfa es un fármaco estimulador de la eritropoyesis (ESA) de segunda generación; se trata de la versión sintética (recombinante) de la eritropoyetina (EPO), una hormona humana natural producida por los riñones. La darbepoetina, igual que su equivalente natural (EPO), estimula la eritropoyesis, es decir, la producción de eritrocitos (también llamados glóbulos rojos o hematíes).
Se produce por tecnología ADN recombinante en células de hámster chinos, y se diferencia de la eritropoyetina natural en que contiene dos cadenas más de oligosacaridos. La proteína está formada por 165 aminoácidos.
Su vida media en el organismo es de unas 26 horas, en contraste con las 6-8 horas de vida media de las distintas epoetinas (ESA de primera generación). La Farmacocinética de la Darbepoetina es más compleja y más larga que la EPO normal, porque en su estructura hay cinco cadenas de carbohidratos unidas por un grupo amida y hay mucha más siaoproteina. Esto permite una mejor administración de medicamento en los enfermos de insuficiencia renal crónica.
Es comercializado por la empresa farmacéutica estadounidense Amgen, bajo el nombre comercial Aranesp, tras obtener en 2001 los permisos pertinentes tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea.
La darbepoetina ha sido utilizada como forma de dopaje en diversos deportes de resistencia; así, saltó a la fama tras dar varios deportistas (entre otros, el esquiador de fondo español Johann Mühlegg) positivo por dicha sustancia en los Juegos Olímpicos de Salt Lake City 2002.
La darbepoetina alfa inyectable se usa para tratar la anemia (cantidad de glóbulos rojos menor que la normal) en personas con insuficiencia renal crónica (afección en la que los riñones dejan de funcionar, en forma lenta y permanente, a lo largo de un determinado período). La darbepoetina alfa inyectable también se usa para tratar la anemia causada por la quimioterapia en personas con determinados tipos de cáncer. La darbepoetina alfa no puede usarse para reemplazar una transfusión de glóbulos rojos a fin de tratar la anemia grave, y no se ha demostrado que mejore el cansancio o el malestar que pueden ser causados por la anemia. La darbepoetina alfa pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA, por sus siglas en inglés). Actúa estimulando la producción de más glóbulos rojos por parte de la médula ósea (el tejido blando del interior de los huesos, donde se produce la sangre).
La presentación de la darbepoetina alfa inyectable es una solución (líquida) para inyectarse por vía subcutánea (justo debajo de la piel) o intravenosa (en la vena). Por lo general, se aplica una vez cada 1 a 4 semanas. Siga atentamente las instrucciones del medicamento recetado y pídales a su médico o a su farmacéutico que le expliquen cualquier cosa que no entienda. Use darbepoetina alfa inyectable según lo indicado. No aumente ni disminuya la dosis, ni aumente la frecuencia indicada por su médico.
Su médico le recetará al principio una dosis baja de darbepoetina alfa inyectable y ajustará su dosis según los resultados de sus pruebas de laboratorio y según cómo se sienta. Es posible que su médico también le indique que deje de usar por un tiempo la darbepoetina alfa inyectable. Siga al pie de la letra estas instrucciones.
La darbepoetina alfa inyectable ayudará a controlar su anemia siempre que siga usándola. Es posible que transcurran entre 2 y 6 semanas o más antes de que sienta el beneficio total de la darbepoetina alfa inyectable. Siga usando darbepoetina alfa inyectable aunque se sienta bien. No deje de usar darbepoetina alfa inyectable sin consultar a su médico.
Las inyecciones de darbepoetina alfa pueden ser aplicadas por un médico o enfermero, o es posible que su médico decida que puede inyectarse darbepoetina alfa usted mismo, o que un amigo o pariente le apliquen las inyecciones. Tanto usted como la persona que le aplicará las inyecciones deben leer la información del fabricante para el paciente que viene con la darbepoetina alfa inyectable, antes de que usted la use por primera vez en el hogar. Pídale a su médico que les muestre a usted o a la persona que le inyectará el medicamento cómo aplicar la inyección.
La darbepoetina alfa inyectable se presenta en jeringas prellenadas y en ampollas para usarse con jeringas desechables. Si usted está usando ampollas de darbepoetina alfa inyectable, su médico o farmacéutico le dirán qué tipo de jeringa debe usar. No use ningún otro tipo de jeringa, ya que podría no inyectarse la cantidad correcta del medicamento.
No agite la darbepoetina alfa inyectable. Si agita la darbepoetina alfa inyectable, puede verse espumosa y no debe usarse.
Siempre inyéctese darbepoetina alfa inyectable con su propia jeringa. No la diluya con ningún líquido y no la mezcle con ningún otro medicamento.
Usted puede inyectarse darbepoetina alfa inyectable en cualquier lugar, en la cara externa de la parte superior de los brazos, el abdomen, excepto el área de 2 pulgadas (5 centímetros) alrededor del ombligo, la cara anterior de los muslos y la cara superior externa de los glúteos. Elija un lugar diferente cada vez que se inyecte darbepoetina alfa. Nunca se inyecte darbepoetina alfa en un lugar sensible, enrojecido, amoratado ni endurecido, ni con cicatrices ni estrías.
Si está recibiendo diálisis (tratamiento que elimina los desechos de la sangre cuando los riñones no funcionan bien), es posible que su médico le indique que se inyecte el medicamento en su puerto de acceso venoso (lugar donde los tubos para la diálisis se conecta al cuerpo). Consulte a su médico si tiene alguna pregunta sobre cómo inyectarse su medicamento.
Revise siempre la solución de darbepoetina alfa inyectable antes de inyectársela. Asegúrese de que la jeringa prellenada o la ampolla estén etiquetadas con el nombre y la concentración del medicamento correctos y con una fecha de vencimiento que no haya pasado. Si usted está usando una ampolla, revísela para asegurarse de que tenga una tapa de color y, si está usando una jeringa prellenada, verifique que la aguja esté tapada con la cubierta gris y que la vaina amarilla de plástico no esté sobre la aguja. También controle que la solución sea clara e incolora, y que no contenga grumos, partículas flotantes ni suspendidas. Si tiene algún problema con su medicamento, llame a su farmacéutico y no se lo inyecte.
No use jeringas prellenadas, jeringas desechables ni ampollas de darbepoetina alfa inyectable más de una vez. Deseche las jeringas usadas en un recipiente resistente a elementos punzantes. Pregúnteles a su médico o a su farmacéutico cómo desechar el recipiente resistente a elementos punzantes.
Este medicamento puede recetarse para otros usos; pídales más información a su médico o a su farmacéutico.
Antes de usar darbepoetina alfa inyectable:
- Informe a su médico y a su farmacéutico si es alérgico a la darbepoetina alfa, a la epoetina alfa (Epogen, Procrit), a algún otro medicamento o a alguno de los ingredientes de la darbepoetina alfa inyectable. Pídale a su farmacéutico una lista de los ingredientes o consulte la Guía del Medicamento. Si va a usar jeringas prellenadas, informe a su médico si usted o la persona que le inyectará el medicamento son alérgicos al látex.
- Informe a su médico si tiene o ha tenido presión arterial alta, y si alguna vez ha tenido aplasia eritrocitaria pura (PRCA, por sus siglas en inglés; un tipo de anemia grave que puede desarrollarse después del tratamiento con un ESA, como la darbepoetina alfa inyectable o la epoetina alfa inyectable). Es posible que su médico le indique que no use darbepoetina alfa inyectable.
- Informe a su médico y a su farmacéutico qué medicamentos con y sin receta, vitaminas, suplementos nutricionales y productos herbarios está tomando o planea tomar. Es posible que su médico deba cambiar las dosis de sus medicamentos o controlarlo cuidadosamente por si presentara efectos secundarios.
- Informe a su médico si tiene o alguna vez ha tenido convulsiones. Si está usando darbepoetina alfa inyectable a fin de tratar la anemia causada por una enfermedad de los riñones crónica, informe a su médico si tiene o alguna vez ha tenido cáncer.
- Informe a su médico si está embarazada, si planea quedar embarazada o si está dando el pecho. Si queda embarazada mientras está usando darbepoetina alfa inyectable, llame a su médico.
- Antes de realizarse una cirugía, incluso una cirugía dental, informe a su médico o a su dentista que está recibiendo tratamiento con darbepoetina alfa inyectable. Es especialmente importante informar a su médico que está usando darbepoetina alfa inyectable si se va a realizar una cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés) o una cirugía para tratar un problema en los huesos. Es posible que su médico le recete un anticoagulante (“diluyente de la sangre”) para prevenir la formación de coágulos de sangre durante la cirugía.
Es posible que su médico le recete una dieta especial para ayudar a controlar la presión arterial y a aumentar los niveles de hierro, de modo que la darbepoetina alfa inyectable pueda actuar lo mejor posible. Siga estas instrucciones al pie de la letra y consulte a su médico o dietista si tiene alguna pregunta.
Llame a su médico para preguntarle qué hacer si olvida aplicarse una dosis de darbepoetina alfa inyectable. No se aplique una dosis doble para compensar la que olvidó.
La darbepoetina alfa inyectable puede provocar efectos secundarios. Informe a su médico si alguno de estos síntomas es intenso o no desaparece:
- tos
- dolor de estómago
- enrojecimiento, inflamación, moretones, comezón o un bulto en el lugar donde se inyectó darbepoetina alfa
Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Si presenta alguno de los siguientes síntomas o de los mencionados en la sección ADVERTENCIA IMPORTANTE, llame a su médico de inmediato o solicite tratamiento médico de emergencia:
- sarpullido
- comezón
- dificultad para respirar o tragar
- sibilancia
- ronquera
- inflamación de la cara, la garganta, la lengua, los labios, los ojos, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas
- pulso rápido
- cansancio excesivo
- falta de energía
- mareos
- desvanecimiento
- palidez
La darbepoetina alfa inyectable puede provocar otros efectos secundarios. Llame a su médico si tiene algún problema inusual o no se siente bien mientras usa este medicamento.
Si desarrolla un efecto secundario grave, usted o su doctor puede enviar un informe al programa de divulgación de efectos adversos 'MedWatch' de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) en la página de Internet (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch) o por teléfono al 1-800-332-1088.
Mantenga este medicamento en su empaque original, bien cerrado y fuera del alcance de los niños. Una vez que saque del empaque una ampolla o jeringa prellenada, manténgala cubierta para protegerla de la luz del ambiente hasta el momento de aplicar la dosis. Almacene la darbepoetina alfa inyectable en el refrigerador, pero no la congele. Deseche el medicamento que se haya congelado, esté vencido o ya no necesite. Pregúntele a su farmacéutico cuál es la manera adecuada de desechar sus medicamentos.
En caso de una sobredosis, llame a la oficina local de control de envenenamiento al 1-800-222-1222. Si la víctima está inconsciente, o no respira, llame inmediatamente al 911.
No falte a ninguna cita con su médico. Su médico controlará su presión arterial a menudo durante su tratamiento con darbepoetina alfa inyectable.
Antes de hacerse cualquier prueba de laboratorio, informe a su médico y al personal del laboratorio que está usando darbepoetina alfa inyectable.
No deje que ninguna otra persona use sus medicamentos. Pregúntele a su farmacéutico cómo puede volver a surtir su receta.
Es importante que Ud. mantenga una lista escrita de todas las medicinas que Ud. está tomando, incluyendo las que recibió con receta médica y las que Ud. compró sin receta, incluyendo vitaminas y suplementos de dieta. Ud. debe tener la lista cada vez que visita su médico o cuando es admitido a un hospital. También es una información importante en casos de emergencia.
La eritropoyetina, factor estimulante eritropoyético, hemopoyetina o simplemente EPOes una hormona glicoproteica que estimula la formación de eritrocitos y es el principalagente estimulador de la eritropoyesis natural. En los seres humanos, es producida principalmente por el riñón en las células intersticiales peritubulares, células mesangiales (del 85 al 90 %), el resto en el hígado y glándulas salivales (del 10 al 15 %).
Etimología
Su nombre significa ‘que facilita la creación’ [en griego poiesis] de glóbulos rojos (oeritrocitos).
Historia
En 1905, Paul Carnot, un profesor de medicina en París, y su asistente Clotilde Deflandre, propusieron que esta hormona regulaba la producción de glóbulos rojos. Luego de adelantar experimentos en conejos sometidos a extracciones de sangre, atribuyeron el incremento de los eritrocitos a un factor sanguíneo que llamaron hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto continuaron los estudios y denominaron posteriormente a este factoreritropoyetina. Estudios posteriores realizados por K. R. Reissman y Allan J. Ersle, corroboraron la existencia de una sustancia presente en la sangre capaz de estimular la producción de glóbulos rojos e incrementar el hematocrito. Esta substancia fue finalmente purificada y confirmada como eritropoyetina, abriendo la posibilidad de tratamiento médico de anemia con esta hormona.1 2
El hematólogo John Adamson y el nefrólogo Joseph W. Eschbach estudiaron las diferentes formas de insuficiencia renal y el papel de la eritropoyetina natural en la formación de los eritrocitos. Mediante investigaciones en animales adelantadas en los años setenta, establecieron que la EPO estimula la producción de glóbulos rojos en la médula ósea, lo que podría orientar a un tratamiento para la anemia en humanos. En 1968, Goldwasser y Kung iniciaron trabajos para purificar la EPO humana, logrando aislar en 1977 algunos miligramos con más del 95 % de pureza.3 La EPO purificada permitió la identificación parcial de la secuencia de aminoácidos y los genes involucrados.1 Posteriormente, un investigador financiado por los INH en la Universidad de Columbiadescubrieron un modo de sintetizar la EPO. La universidad patentó el método y dio la licencia a a la compañía Amgen.4
En la década de 1980, Adamson, se adelantó un ensayo clínico en el Northwest Kidney Centers en Seattle de la forma sintética de la hormona, Epogen, producida por Amgen. El ensayo fue exitoso y los resultados publicados en la New England Journal of Medicine en enero de 1987.5
En 1985, se aisló el gen de la eritropoyetina caracterizándolo para investigación y síntesis.6 La investigación demostró que el gen codifica la producción de la hormona en las células de los mamíferos biológicamente activo in vitro e in vivo. La producción industrial de la eritropoyetina humana recombinante (RhEpo) se iniciaría poco después.
En 1989, la FDA de los Estados Unidos aprobó la forma sintética Epogen, para el manejo de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica con o sin diálisis.7
Producción
En la etapa fetal y perinatal se origina primordialmente por el hígado el cual es sustituido por el riñón en la edad adulta.
La producción de eritropoyetina se ve estimulada por la reducción de tensión de oxígeno en los tejidos (hipoxia tisular) que es detectada por las células intersticiales peritubulares del riñón. Se supone la existencia de un sensor extrarrenal. La noradrenalina, la adrenalina y varias prostaglandinas estimulan la producción de EPO. La eritropoyetina producida en el riñón estimula las células madre de la médula ósea para que aumenten la producción de eritrocitos (glóbulos rojos). En el cuerpo humano, la EPO se forma en un 85-90 % en el riñón mediante el endotelio de los capilares situados alrededor de los canales nefríticos, y en un 10-15 % en los papocitos de las gónadas. Además, podría sintetizarse también en el cerebro, la matriz, los testículos y el bazo.
Acción
Su acción principal es estimular la citopoyesis, pero la EPO actúa también en la diferenciación de las células de precursor y también estimula en pequeña medida la formación de megacariocitos. El papel parácrino de la eritropoyetina en las gónadas y en el útero todavía no ha sido aclarado.
La carencia de eritropoyetina ocasiona anemia y como consecuencia los síntomas asociados a ella como debilidad muscular, disminución de la tolerancia al ejercicio físico y mareos.
Aparte de la eritropoyesis, esta hormona cumple otras funciones biológicas; por ejemplo, a nivel cerebral juega un papel importante en la respuesta a la lesión neuronal ejerciendo un papel protector en situaciones de isquemia al evitar la apoptosis celular.8 La eritropoyetina también se encuentra involucrada en el proceso de cicatriz de las heridas.9
EPO recombinante y compuestos homólogos
En 1977 Miyake y col. purificaron la molécula de EPO, haciendo posible en 1985 la clonación del gen y el posterior desarrollo de la EPO recombinante humana.10
Antes del desarrollo de esta técnica la EPO usada en medicina se extraía de la orina humana, lo cual suponía un importante obstáculo para su obtención y posterior utilización, al conseguirse sólo pequeñas cantidades que resultaban insuficientes para atender a la demanda.
Con la biotecnología también se han conseguido versiones similares a la EPO, con mayor grado de glicosilación y vida media prolongada, como la epoetina, ladarbepoetina y el CERA.11
Usos en medicina
Como medicamento, la eritropoyetina recombinante o sus similares fabricados de forma biotecnológica se usan para tratamiento de la anemia en pacientes conenfermedad renal crónica (ERC), en complemento a la diálisis y también después de ciclos de quimioterapia agresivos para tratamiento de cáncer.
EPO y dopaje
Está prohibido el uso de la EPO o de sus similares ―como el fármaco rHuEPO (eritropoyetina recombinante humana)― como método de dopaje en el deporte. La EPO que aumenta la masa eritrocitaria (elevando el hematocrito), lo que permite un mejor rendimiento del deportista en actividades de ejercicio aeróbico. De esta manera se aumenta la resistencia al ejercicio físico. Según un estudio de 2007, el suministro de rHuEPO a individuos sanos durante seis semanas produjo un aumento del consumo máximo de oxígeno (VO2 max) en un 6,4 % y de la resistencia al esfuerzo; a través principalmente de un aumento del 10 % en la hemoglobina.
Eritropoyetina (EPO)
Introducción
La Eritropoyetina (EPO) es una hormona glucoproteica cuya función principal, que no única, es la regulación de la producción de glóbulos rojos de la sangre y con ello todos los procesos relacionados con la formación de energía por vía aeróbica. Esta función tan importante para el mantenimiento de la vida y del bienestar, es lo que ha dado lugar a un gran desarrollo en el conocimiento de la eritropoyetina_EPO y a que desde hace tiempo se haya conseguido sintetizarla mediante técnicas recombinantes.
Aun así, todos los esfuerzos realizados para conocer en profundidad los procesos de síntesis y regulación, así como los efectos de la Erythropoietina (EPO) no han tenido en todos sus casos resultados definitivos. Todavía existen lagunas de conocimiento cuando nos referimos a esta hormona, y en los últimos tiempos hemos conocido importantes avances en su regulación a través del Factor Inducible por la Hipoxia (HIF), y en sus funciones aparte de la estimulación de la formación de eritrocitos.
Su principal función es por tanto el mantenimiento de la capacidad de transporte de oxígeno, pero últimamente también se ha visto que actúa a otros niveles. Se han encontrado receptores de EPO en tejidos no hematopoyéticos. Así el efecto de EPO a nivel de Sistema Nervioso Central (SNC) tiene un efecto neurotrófico y neuroprotector, previniendo la muerte de las neuronas ante el estímulo hipóxico o del glutamato; este efecto neuroprotectivo ha sido confirmado en investigación clínica, en pacientes con infarto cerebral agudo. Con respecto a la acción de la Eritropoyetina (EPO) sobre los vasos sanguíneos, estimula la angiogénesis y la producción de endotelina y otros mediadores vasoactivos. Igualmente existen receptores de EPO en los cardiomiocitos y uno de los focos de investigación es su papel protector del miocardio.
Ritmo Circadiano
A pesar de que en ocasiones podamos ver algún trabajo que llega a conclusiones diferentes, podemos decir que los valores normales de Eritropoyetina_EPO presentan una cierta variabilidad a lo largo del tiempo y tiene un ritmo circadiano (ciclo biológico que presenta oscilaciones a lo largo de las 24 horas del día y se repite diariamente) con valores máximos entre las 4 de la tarde y 10 de la noche, junto con valores mínimos en las primeras horas de la mañana, como puede observarse en el gráfico superior.
Regulación
La regulación de la producción de Eritropoyetina (EPO) se realiza en base a los cambios que las variaciones del oxígeno producen en el llamado Factor Inducible por la Hipoxia (HIF).
La hormona es muy sensible a los cambios en la disponibilidad de oxígeno en los tejidos y sus niveles están finamente mantenidos por los cambios en el nivel de oxigenación mediante el clásico feedback:
- Un aumento en la oxigenación de los tejidos, lo que está en relación con unos niveles altos de hemoglobina en sangre, junto con una concentración de oxígeno en el aire ambiente normal, va a dar lugar a una inhibición en la síntesis de Eritropoyetina (EPO) y a una disminución de sus valores en sangre, ya que ese aumento en la oxigenación es interpretado por el Sistema Nervioso Central como un exceso a corregir, y dado que no puede modificar la concentración de O2 del aire ambiente, la respuesta es una disminución en la producción de EPO que da lugar a una disminución en la síntesis de Hemoglobina, con lo que si persiste esta situación, a medio plazo nos vamos a encontrar con un descenso de la Hemoglobina y del resto de parámetros relacionados con la serie roja, como hematíes y hematocrito. Es lo que sucede tras una estancia prolongada en altitud, o tras la utilización de EPO recombinante, que provoca un incremento de todos los parámetros hematológicos relacionados con el transporte de O2 en una relación dosis-dependiente. En ambos casos se objetiva una disminución en los niveles de eritropoyetina circulante y de la eritropoyesis.
- La disminución en la oxigenación de los tejidos, que viene dada por la hipoxia (natural por la altitud, o artificial mediante diferentes aparatos productores de hipoxia, como los Hypoxicator de Go2Altitude o Altipower) o por un estado anémico o una hemorragia en el que se produce una disminución del contenido de hemoglobina, da lugar a la estimulación en la síntesis de EPO. El aumento en la concentración de Eritropoyetina (EPO) va a ser tanto más rápido cuanto mayor sea el grado de hipoxia, o lo que es lo mismo, cuanto mayor sea la altitud, bien sea real o simulada. Este aumento de la concentración de EPO estimula la producción de Hemoglobina, y si se mantiene en el tiempo dará lugar a cambios hematológicos que se traducen en un aumento de la capacidad de transporte de oxígeno y con ello en una mejora del rendimiento físico proporcional al aumento de la hemoglobina
Respuesta Individual
Existen muchos estudios realizados en los que se relaciona la hipoxia o la altitud con la estimulación de la Eritropoyetina (EPO), tanto en animales como con humanos. Si tomamos como referencia las diferentes publicaciones en las que se relaciona la exposición aguda a la hipoxia y la evolución de la eritropoyetina endógena en hombres, vemos una gran diversidad de resultados, que en gran parte podrían estar relacionados con la respuesta individual a la hipoxia.
En el gráfico adjunto basado en el trabajo Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia, realizado con una muestra de 48 personas, se ve que en una exposición a 2454 metros durante 24 horas la evolución media de los niveles de eritropoyetina (EPO) es ascendente a lo largo del tiempo, pero a título individual existe una gran variabilidad hasta el punto de que hay incluso quien presenta a las 24 horas de estancia en una cámara de descompresión con altitud simulada de 2454 metros unos valores de eritropoyetina más bajos que antes de la exposición a la hipoxia.
En el gráfico adjunto basado en el trabajo Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia, realizado con una muestra de 48 personas, se ve que en una exposición a 2454 metros durante 24 horas la evolución media de los niveles de eritropoyetina (EPO) es ascendente a lo largo del tiempo, pero a título individual existe una gran variabilidad hasta el punto de que hay incluso quien presenta a las 24 horas de estancia en una cámara de descompresión con altitud simulada de 2454 metros unos valores de eritropoyetina más bajos que antes de la exposición a la hipoxia.
Igualmente podemos observar grandes variaciones individuales en otros muchos trabajos, como en Control of erythropoiesis in humans during prolonged exposure to the altitude of 6542 m en el que al cabo de 1 semana de exposición a 6542 metros haya individuos que aumenten en 3 veces sus niveles iniciales de EPO y otros lleguen a aumentar en 134 veces sus valores basales. O que ante el mismo estímulo hipóxico haya personas que aumentan la producción de Eritropoyetina y otras personas no sufran prácticamente variaciones significativas. No hay duda alguna que al incluir a todas las personas en un grupo de trabajo y con unas características de respuesta tan diferenciada, podemos encontrarnos y de hecho nos encontramos con diferentes trabajos que con el mismo planteamiento pueden obtener resultados totalmente diferenciados.
Así, últimamente en relación a la hipoxia y a su estimulación, se está empezando a hablar de respondedores y no-respondedores como es el caso del trabajo Individual variation in response to altitude training en el que está basado el gráfico adjunto. En el gráfico se observa la gran variación en la respuesta de la eritropoyetina a la misma altitud de 2500 metros durante 28 días, en el caso de los respondedores (n=17) y no-respondedores (n=15). Sabidas las grandes variaciones individuales en la respuesta a la altitud, el problema está en cómo identificar el tipo de respuesta que va a tener cada persona. Entretanto no consigamos diferenciar los respondedores de los no respondedores, vamos a seguir con dudas en cuanto a los efectos reales y prácticos de la hipoxia y la altitud sobre aspectos concretos relacionados con el rendimiento físico. Tiempo Mínimo de Estimulación
La estimulación de la producción de Eritropoyetina está en relación con laCarga Hipóxica, que podríamos denominar así al conjunto de la intensidad de la hipoxia junto con la duración del estímulo hipóxico. Entre los diferentes estudios publicados al respecto, podemos ver por ejemplo, cómo a los 84 minutos de exposición a una altitud de 4000 metros se objetiva un aumento significativo en los niveles de EPO en sangre. Lógicamente al bajar esa altitud a 3000 metros, se necesita un mayor tiempo de exposición para alcanzar la misma Carga Hipóxica y obtener aumentos significativos de EPO, y en este caso son 114 minutos losnecesarios para producir una estimulación suficiente. 
En la misma línea, vemos que 6 horas de exposición a una altitud simulada de 1780 metros dan lugar a un aumento significativo (en torno al 30 %) de los niveles de Eritropoyetina. Con todos estos datos obtenidos de diferentes estudios de investigación publicados en la literatura científica, podemos obtener un gráfico en el que relacionamos el nivel de altitud (hipoxia) con el tiempo necesario para producir un estímulo suficiente como para generar un aumento significativo de EPO.
En la misma línea, vemos que 6 horas de exposición a una altitud simulada de 1780 metros dan lugar a un aumento significativo (en torno al 30 %) de los niveles de Eritropoyetina. Con todos estos datos obtenidos de diferentes estudios de investigación publicados en la literatura científica, podemos obtener un gráfico en el que relacionamos el nivel de altitud (hipoxia) con el tiempo necesario para producir un estímulo suficiente como para generar un aumento significativo de EPO.Pico Máximo de Eritropoyetina
Igualmente en función de la Carga Hipóxica (relación entre el tiempo de la exposición a la altitud y del grado de hipoxia), vemos que para alcanzar el pico máximo de eritropoyetina se precisa cada vez más tiempo. Es decir una Carga Hipóxicapequeña pero suficiente como para producir una estimulación de la producción de Eritropoyetina, va a dar lugar a un pico máximo de EPO en poco tiempo, mientras que una gran Carga Hipóxica va a dar lugar a que el pico máximo de EPO tarde más tiempo en producirse. Es lo que vemos en el gráfico adjunto basado en el trabajo Rate of erythropoietin formation in humans in response to acute hypobaric hypoxia en el que se ve cómo a mayor altitud (4000 m) se consiguen valores más altos de eritropoyetina, y que la meseta se consigue más tarde en el tiempo si lo comparamos con la estancia a 3000 m. Igualmente se ve que en el caso de los participantes en el estudio a 4000 metros a los que se continuó estudiando la evolución de la eritropoyetina, los valores de EPO continuan aumentando después del fin de la hipoxia, alcanzando el pico máximo prácticamente 3 horas después del fin de la exposición a la altitud.
Incluso en función del nivel de hipoxia y del tiempo de exposición podemos encontrarnos con que la evolución positiva de la EPO endógena continue a pesar del fin de la hipoxia. Así se ve en el gráfico adjunto basado en el trabajo Erythropoietin acute reaction and haematological adaptations to short, intermittent hypobaric hypoxia; en el que un estímulo hipóxico de 90 minutos da lugar a un pico máximo de EPO que se alcanza prácticamente 3 horas después de haber vuelto a condiciones de normoxia.
Resultados similares hemos encontrado en un estudio propio realizado con una muestra de 4 deportistas que realizaban un trabajo de hipoxia de 60' contínuos con hipoxia del 10% (correspondiente a una altitud simulada de aproximadamente 5800 metros) con un aparato Hypoxicator de Go2Altitude.
Realizamos una toma de sangre previamente a la sesión de hipoxia que tuvo lugar por la mañana, una nueva toma de sangre una vez completada la sesión de hipoxia y una tercera toma de sangre a las 6 horas de finalizar la sesión de hipoxia. En esta ocasión, vemos un ligero aumento de los niveles de EPO al final de la sesión de hipoxia, mientras que continuan elevándose los niveles llegando a alcanzar un aumento considerable de los niveles de eritropoyetina a las 7 horas de la finalización de la sesión de hipoxia.
Realizamos una toma de sangre previamente a la sesión de hipoxia que tuvo lugar por la mañana, una nueva toma de sangre una vez completada la sesión de hipoxia y una tercera toma de sangre a las 6 horas de finalizar la sesión de hipoxia. En esta ocasión, vemos un ligero aumento de los niveles de EPO al final de la sesión de hipoxia, mientras que continuan elevándose los niveles llegando a alcanzar un aumento considerable de los niveles de eritropoyetina a las 7 horas de la finalización de la sesión de hipoxia. Evolución de la Respuesta
Cuando en lugar de una exposición aguda a la hipoxia, realizamos exposiciones más largas o incluso crónicas, la evolución de la respuesta responde al mismo patrón, que puede variar ligeramente en cuanto a tiempo o intensidad en función del grado de Hipoxia. 
El patrón es un aumento rápido de los niveles de EPO circulantes, que al cabo de unas horas o días van disminuyendo hasta volver a los niveles iniciales, independientemente de la altitud real o simulada a la que nos encontremos, como vemos en el gráfico adjunto basado en la evolución de la EPO a 2500 metros. Lógicamente una exposición a 2000 metros va a dar lugar a una respuesta aguda menor y una vuelta a los niveles iniciales más rápidos que una exposición a 4000 metros, y de forma proporcional sucede lo mismo a 6000 metros,... 
En el gráfico superior vemos la evolución de la EPO durante 10 días a 4300 metros reales, y en relación al anterior gráfico de evolución a 2700 metros, se observan las siguientes diferencias:
El patrón es un aumento rápido de los niveles de EPO circulantes, que al cabo de unas horas o días van disminuyendo hasta volver a los niveles iniciales, independientemente de la altitud real o simulada a la que nos encontremos, como vemos en el gráfico adjunto basado en la evolución de la EPO a 2500 metros. Lógicamente una exposición a 2000 metros va a dar lugar a una respuesta aguda menor y una vuelta a los niveles iniciales más rápidos que una exposición a 4000 metros, y de forma proporcional sucede lo mismo a 6000 metros,... En el gráfico superior vemos la evolución de la EPO durante 10 días a 4300 metros reales, y en relación al anterior gráfico de evolución a 2700 metros, se observan las siguientes diferencias:- un Aumento mucho más pronunciado de la concentración de EPO.
- el Pico Máximo se alcanza pasadas prácticamente 48 horas desde el comienzo del estímulo.
- un Mantenimiento de los valores más alto a lo largo de los mismos días, y más Prolongado en el tiempo.
De todas formas en ambos gráficos se ve que hacia el final del estímulo (7 días en el caso de 2500 metros y 10 días en el caso de 4300 metros) los valores son ligeramente superiores a los basales, pero ya cerca de ellos. Si se hubiera mantenido la estancia en altitud y el control analítico, llegaríamos a ver una vuelta de la concentración de Eritropoyetina (EPO) a los niveles iniciales en ambos casos.
Una alternativa a la estabilización en la estimulación de la EPO endógena sería el ir aumentando la hipoxia de forma progresiva, de manera que una vez que se vaya a llegar a un nivel de estabilización, se aumente el grado de hipoxia. De esta forma se podría conseguir un mantenimiento elevado de los niveles de EPO circulante durante más tiempo. No hay por el momento protocolos específicos de este tipo de trabajo, y dada la variabilidad en la respuesta individual a la hipoxia que hemos citado con anterioridad, no será fácil llegar a conclusiones definitivas.
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