Fármacos por función

Antiasmáticos

Un antagonista del receptor de leucotrienos es una molécula o medicamento antagonista hormonal que actúa a nivel de los receptores celulares para el leucotrieno, que son derivados del ácido araquidónico implicados en la cascada inflamatoria que produce una forma de asma, por lo tanto son de importancia terapéutica en el manejo de esta enfermedad.

Abordajes

El bloqueo de la acción de los receptores de leucotrienos tiene dos abordajes principales, la inhibición de la cascada de la 5-lipooxigenasa y el antagonismo de los receptores cisteinil-leucotrieno tipo 1.

Inhibición de la cascada de la 5-lipooxigenasa

Ciertos medicamentos como el zileutón bloquean la molécula 5-lipooxigenasa, lo que conlleva a una inhibición del metabolismo de los leucotrienos, mientras que otrasdrogas como el MK-886 bloquean la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa y promueven el tratamiento de la arteriosclerosis.¹

Antagonismo de los receptores de la cisteinil-leucotrieno tipo 1

Ciertos agentes como el montelukast, pranlukast y el zafirlukast bloquean las acciones de los cisteinil-leucotrienos a nivel del receptor CysLT1 en células diana tales como el músculo liso de los bronquios.² Ello demuestra que estos agentes tienen propiedades anti-inflamatorias y antifibróticas.

• Los antileucotrienos son fármacos fundamentalmente antiinflamatorios.
• En niños, en el broncospasmo inducido por ejercicio, el montelukast ha demostrado una eficacia comparable al salmeterol, sin la taquifilaxia de éste.
• Los antileucotrienos pueden ayudar a controlar al niño asmático.
• En adultos, la eficacia de los antileucotrienos en el control del asma a largo plazo es inferior a la de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. En pediatría, faltan estudios comparativos.
• El papel de los antileucotrienos como ahorradores de corticoides está por determinar.

El asma es una de las enfermedades pediátricas más importantes en términos de prevalencia, morbilidad y consumo de recursos^1,2, de forma que los nuevos fármacos son siempre teóricamente bienvenidos. Los antileucotrienos, tanto antagonistas como inhibidores, constituyen la única nueva clase farmacológica introducida durante la pasada década. Han despertado grandes expectativas debido a que van dirigidos contra uno de los mediadores asmáticos más potentes: los leucotrienos.

Leucotrienos y antileucotrienos

Los leucotrienos se forman a partir del ácido araquidónico de la bicapa fosfolipídica de la mayoría de las membranas biológicas y tienen diversas funciones proasmáticas (fig. 1). Hay dos formas distintas de interferir con estos efectos: o bien inhibir la producción de estos compuestos a través del bloqueo de la actividad de la 5-lipooxigenasa o de su proteína activadora (FLAP) (inhibidores), o bien bloquear sus receptores (antagonistas). Los antagonistas disponibles en la actualidad interfieren de forma competitiva con uno solo de los receptores de los leucotrienos: el CysLT1. Los antagonistas del CysLT1 comercializados actualmente son: zafirlukast, pranlukast y montelukast. El único inhibidor de la 5-lipooxigenasa es el zileuton. En España sólo están aprobados para pediatría el zafirlukast (Accolate®) a partir de los 12 años y el montelukast (Singulair®) a partir de los 2 años.

Figura 1. Síntesis de los leucotrienos (LT) a partir del ácido araquidónico y lugares de acción de los diferentes antileucotrienos. BLT: receptor LTB4; CysLT: cisteinil leucotrieno; FLAP: proteína activadora de la 5-lipooxigenasa; 5-HPETE: ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico.

Los antileucotrienos se administran oralmente, se absorben en el tracto gastrointestinal y se metabolizan en el hígado. La dosis de zafirlukast es de 10 mg dos veces al día, y la de montelukast, de 5 mg (niños de 6-14 años) y de 4 mg (niños de 2-5 años) una vez al día. La administración de zafirlukast con comidas ricas en proteínas o grasas reduce ostensiblemente su disponibilidad, cosa que no ocurre con montelukast ^3-7.

Disminución de la hiperrespuesta bronquial

Todos los antileucotrienos han demostrado su acción broncodilatadora en diversos estudios, tanto administrados de forma aguda⁸ como crónica⁹. Estos fármacos han mostrado también su eficacia en la prevención de la hiperreactividad bronquial en adultos con estímulos tales como leucotrienos, alergenos, adenosín-monofosfato, metacolina o histamina¹⁰, además del ejercicio. En este último caso, la efectividad de este fármaco en este tipo de asma es comparable a la del salmeterol, con la ventaja sobre éste de que su capacidad protectora no parece disminuir con el tiempo¹¹.

Sin embargo, hay pocos estudios de provocación bronquial en niños; en un estudio de niños de 3-5 años redujo significativamente la respuesta bronquial al aire frío y seco (como marcador de broncospasmo inducido por ejercicio)¹².

Disminución de la inflamación bronquial

Si clasificamos a los antileucotrienos en cuanto a su acción en el tratamiento del asma, deberían incluirse entre los antiinflamatorios. Se ha demostrado que el montelukast reduce tanto los eosinófilos en esputo como los circulantes tanto en adultos¹³ como en niños^14,15. El zafirlukast ha demostrado también este efecto en adultos. La concentración de óxido nítrico espirado, que es un marcador de la inflamación de la vía aérea, también disminuyó en niños de 6-15 años tratados con montelukast. En este estudio¹⁵, el óxido nítrico espirado disminuyó en un 15% a los 2 días de tratamiento y en un 20% a los 14 días. La budesonida, a una dosis baja (200 µg una vez al día), redujo este marcador de la inflamación en un 43%.

Antileucotrienos y placebo en el tratamiento del niño con asma

En un estudio en el que se evaluó la administración de zafirlukast a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg, dos veces al día, en niños de 5-11 años, se encontró una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo, que fue máxima con las dos dosis más bajas, sin que el incremento de estas dosis obtuviera un beneficio adicional. Las diferencias se obtuvieron en casi todos los puntos de estudio, como el FEV₁, el PEF o la medicación de rescate, pero no en la escala de síntomas nocturnos¹⁶.

En el caso de montelukast se han realizado dos estudios con tamaño muestral adecuado en niños. El primero de ellos¹⁷ incluyó a 336 niños de 6-14 años con un asma no controlada, que fueron seguidos durante 8 semanas mientras recibían montelukast (5 mg) o placebo. Los beneficios de montelukast fueron estadísticamente significativos en relación al placebo, con una magnitud comparable a los estudios de adultos: un 5% de incremento del FEV₁ respecto al placebo, un 8% en cuanto a la calidad de vida y una disminución de los síntomas diurnos (7% inferior a placebo) y nocturnos (5% inferior a placebo) y de uso de medicación de rescate (10% inferior a placebo). En el segundo estudio¹⁴ se incluyó a 698 niños de 2-5 años que recibieron 4 mg de montelukast o placebo y que fueron seguidos durante 12 semanas. Hubo diferencias también estadísticamente significativas entre el placebo y el grupo activo en lo referente a síntomas diurnos (­27% frente a -­37%) y nocturnos (­-31% frente a -­37%). Hubo también diferencias en otros parámetros, aunque no se proporcionan los valores basales. La evaluación global del cuidador del niño no fue estadísticamente diferente, lo mismo que los resultados de la puntuación de calidad de vida, que fueron ligeramente mejores en el grupo de montelukast pero sin diferencias significativas (+12% frente a +10%), aumentando en ambos grupos más de 0,5 puntos. Por lo tanto, aunque los efectos de los antileucotrienos son superiores a los del placebo, no dejan de ser relativamente modestos.

Antileucotrienos y otros fármacos antiasmáticos en pediatría

No existen estudios bien diseñados en niños que comparen la efectividad de los antileucotrienos con los fármacos antiinflamatorios por excelencia, que son los glucocorticoides inhalados. Sin embargo, los estudios en adultos ponen claramente de manifiesto que la efectividad de una dosis de budesonida o equivalente de 400 µg/día es muy superior a cualquiera de los antileucotrienos¹⁸. En la última actualización del National Asthma Education and Prevention Program¹, los antileucotrienos se recomiendan en el asma leve persistente, en los niños de 5 años o menos como alternativa a las dosis bajas de glucocorticoides inhalados, que son el tratamiento de elección. En escolares, la GINA (Global Initiative for Asthma) hace aproximadamente la misma recomendación, y especifica que no hay estudios sobre la eficacia de los antileucotrienos en niños con asma leve persistente, por lo que no deben usarse². En ambas guías los antileucotrienos se recomiendan como terapias adjuntas a los glucocorticoides inhalados en estadios más graves de asma.

Antileucotrienos como ahorradores de glucocorticoides

Tampoco existen estudios en niños que aclaren de forma definitiva la capacidad ahorradora de glucocorticoides de los antileucotrienos. El único estudio que arroja una cierta luz sobre esto se realizó en niños de 6-14 años cuya asma no estaba bien controlada con budesonida a dosis de 400 µg/día¹⁹. La adición de 5 mg de montelukast aumentó ligeramente el FEV₁ en relación al placebo (+4,6% montelukast sobre la basal y +3,3% placebo sobre la basal, p = no significativo) y disminuyó significativamente el uso de medicación de rescate (­-1,4 frente a ­-1 inhalaciones/día). El montelukast fue también significativamente superior al placebo en lo referente al PEF y al número de días sin exacerbaciones. Sin embargo, no hubo diferencias en lo referente a la calidad de vida relacionada con la salud.

De los datos de los ensayos clínicos en adultos se desprende que los antileucotrienos no son unos ahorradores de glucocorticoides muy efectivos^20,21, y que los broncodilatadores de acción prolongada son superiores a ellos en este aspecto y, además, más baratos^21-23. Cuando se ha estudiado, también sólo en adultos, si la asociación de montelukast (10 mg/día) a fluticasona (100 µg/12 h) mejoraba más la inflamación que fluticasona a igual dosis (ensayo clínico doble ciego, controlado, cruzado, con períodos de 8 semanas), la variable principal del efecto (inflamación en biopsias bronquiales) no mostró cambios significativos entre ambos tratamientos²⁴.

Los antileucotrienos, fármacos seguros

Los antileucotrienos son fármacos muy seguros, y excepto dolor abdominal, cefaleas y algunas elevaciones de las enzimas hepáticas con dosis más elevadas que las recomendadas, todos los efectos adversos descritos en los ensayos clínicos son comparables con los del placebo. La única enfermedad grave que se ha relacionado con los antileucotrienos es el síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis sistémica con asma, eosinofilia tisular, granulomas extravasculares y necrosis fibrinoide del tejido conectivo²⁵. Lo más probable es que este síndrome no sea causado directamente por la ingesta de antileucotrienos, sino que se deba a un efecto de desenmascaramiento en individuos predispuestos que se encuentran tratados con corticoides cuando éstos se retiran para ser sustituidos por antileucotrienos. Por otro lado, no se ha descrito ningún caso de un niño asmático tratado con antileucotrienos que haya padecido esta enfermedad.

Otros aspectos terapéuticos de los antileucotrienos

Los Cys-LT están implicados también en la reacción inflamatoria desencadenada por el virus respiratorio sincitial (VRS) en la bronquiolitis aguda del lactante, y se sabe que la bronquiolitis VRS(+) se comporta en numerosas ocasiones como responsable de los episodios de bronquitis recurrentes posteriores conocidos hoy como enfermedad reactiva de la vía aérea posbronquiolitis.

Con estos antecedentes, y con el objetivo de estudiar si después del episodio de bronquiolitis en tratamiento con antagonistas de los leucotrienos era capaz de disminuir los siguientes episodios obstructivos de la pequeña vía aérea, se ha realizado un primer ensayo clínico controlado, doble ciego y grupos paralelos, en 116 lactantes tratados durante 4 semanas con montelukast (5 mg/día) frente a placebo, que ha mostrado la eficacia de la intervención activa al disminuir los síntomas posteriores y las reagudizaciones²⁶. Estos resultados abren una nueva línea de aplicación farmacológica que debe ser minuciosamente evaluada e interpretada a la luz de otras investigaciones que, ineludiblemente, deben llevarse a cabo.

Budesónida es un glucocorticoide indicado en el tratamiento del asma, rinitis no-purulenta (incluyendo rinitis no alérgica vasomotora y otras hipersensibilidades) y para el tratamiento y profilaxis poliposis nasal. Adicionalmente, se usa para el sindróme de Crohn (una enfermedad inflamatoria intestinal).

Farmacodinámica

Budesonida es ampliamente metabolizada al primer paso. Tiene eficacia en el íleon terminal y el colon ascendente. La budesonida comparativamente a prednisolona tendría menor perdida de densidad ósea y a diferencia de otros corticosteroides ejerce poca influencia en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. En general, tiene poca incidencia en las manifestaciones sistémicas comparado con otros medicamentos afines.

Reacciones adversas

Budesónida puede provocar:¹

• Irritación o ardor nasal.
• Hemorragia o escoriaciones de fosas nasales.
• Dolor del erizo
• Dolor estomacal
• Tos
• Carraspera (a modo de laringitis).
• Sequedad de boca
• Rash
• Picazón de garganta.
• Mal gusto
• Cambios en la coloración del mucus.

Además la siguiente sintomatología debiera informarse inmediatamente:

• Dificultad para respirar o hinchamiento de la cara.
• Manchas blancas en la garganta, boca o nariz.
• Trastornos menstruales
• Acné grave
• A veces, cambios conductuales—cuando aparecen, afectan principalmente a los niños. citas, véase referencias.

Advertencias y precauciones de BUDESÓNIDA

Control y cuidado especial con tuberculosis pulmonar, e infección vírica, fúngica o de otro tipo en vías respiratorias. Bronquiectasias y neumoconiosis. I.H. grave, monitorizar función eje hipotalámico pituitario adrenocortical. Vigilar posible alteración de función suprarrenal en el cambio de corticoide oral a inhalado, en sujetos que precisaron tto. emergencia con corticoide parenteral a altas dosis, o en tto. inhalado a dosis altas durante largos períodos; posible necesidad de tto. adicional con corticoide oral en situaciones de estrés grave o cirugía electiva. Riesgo de broncoespasmo paradójico. Dosis altas durante largo tiempo aumentan riesgo de efectos sistémicos: s. de Cushing, características cushingoides, inhibición de función suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes (monitorizar crecimiento), descenso de densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma, y efectos psicológicos y del comportamiento particularmente en niños. Evitar concomitancia con ketoconazol, itraconazol, ritonavir u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (antimicóticos azólicos, inhibidores de la proteasa, antibióticos macrólidos, amiodarona), si no es posible espaciar administración. Enjuagar boca con agua tras administración para reducir riesgo de candidiasis orofaríngea. No indicado en disnea ni en episodios agudos sino como tto. a largo plazo. No suspender tto. bruscamente (al cabo de 10 días reducir dosis diaria gradualmente). En caso de empeoramiento, reevaluar al paciente y considerar aumento de dosis y frecuencia de uso diario según necesidad. Enf. respiratoria con componente EPOC por mayor riesgo de pulmonía.

Insuficiencia hepática de BUDESÓNIDA

Precaución con I.H. grave, riesgo de efectos sistémicos, monitorizar función eje hipotalámico pituitario adrenocortical.

Insuficiencia renal de BUDESÓNIDA

Interacciones de BUDESÓNIDA

Véase Prec. Además: Metabolismo incrementado y exposición sistémica reducida por: inductores potentes de CYP3A4 (p. ejemplo rifampicina), se desconoce si afecta a exposición pulmonar. El test de estimulación con ACTH para el diagnóstico de insuf. pituitaria puede mostrar falsos positivos (valores inferiores).

Embarazo y el uso de BUDESÓNIDA

Evaluar beneficio/riesgo. Los resultados de un extenso estudio epidemiológico prospectivo y de una amplia experiencia post-autorización indican que la budesónida inhalada durante el embarazo no tiene efectos adversos en la salud del feto y del recién nacido.

Lactancia y el uso de BUDESÓNIDA

Compatible. Se excreta en leche, escasa absorción sistémica. No se esperan efectos a dosis terapéuticas.

Efectos sobre la capacidad de conducer de BUDESÓNIDA

Reacciones adversas de BUDESÓNIDA

Irritación leve de garganta y de mucosa oral, disfonía, dificultad para tragar, candidiasis orofaríngea, ronquera, tos.

El Dipropionato de beclometasona (en inglés: beclometasone dipropionate), es un medicamento que pertenece a la familia de los corticosteroides,¹ . Se emplea en diferentes formas farmacéutica, inhalador para uso respiratorio, comprimidos, espray nasal y crema para administración en la piel.² El inhalador se usa para el tratamiento del asma.¹ La crema se emplea en diferentes enfermedades de la piel, entre ellas psoriasis y eccema..³Los comprimidos se emplean como antiinflamatorio en numerosas enfermedades.⁴ y el spray nasal para tratar principalmente la rinitis alérgica y poliposis nasales.⁵

Historia

La Beclometasona se patentó por primera vez en 1962 y se ha empleado desde 1972.⁶ Se lo aprobó para uso clínico en los Estados Unidos en 1976.¹ Está en la lista de Medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, la lista de los medicamentos más importantes de un sistema de asistencia sanitaria básica.⁷

Efectos secundarios

Entre los efectos secundarios habituales con la forma del inhalador se encuentran infecciones respiratorias, dolores de cabeza e inflamaciones de la garanta. Efectos secundarios graves incluyen un aumento en el riesgo de infecciones, cataratas, síndrome de Cushing y reacciones alérgicasseveras.¹ Uso de la pastilla en el plazo largo puede causar insuficiencia adrenal.⁴ También las pastillas pueden causar cambios en el humor o en la personalidad.⁴ Generalmente, la forma de inhalador se ve como seguro durante el embarazo.⁸ Principalmente, beclometasone es una glucocorticoide.¹ . Ocasionalmente, se puede causar una tos durante inhalación. Depósitos que se quedan en la lengua y garganta pueden promocionar candidiasis oral, la cual aparece como una capa blanca, quizás con irritación.^9 10 11 Esta se puede impedir enjuagando la boca con agua después de usar el inhalador. Raras veces, otras reacciones adversas a medicamentos puede incluir: un olor similar a lo de plástico quemado, sabor desagradable, roncedad o congestión nasal, dolor o dolor de cabeza y cambios visuales. Raras veces se puede ocurrir una reacción alérgica. Se ha relacionado el uso de corticosteroides nasales con la aparición de la enfermedad ocular denominadacoriorretinopatía serosa central.

Beclometasona

Suspensión en aerosol

Corticosteroide nasal

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada 100 g de SOLUCIÓN presurizada contienen:
Dipropionato de beclometasona...................................... 0.058 g
Se suministran 50 mcg ó 250 mcg de dipropionato de BECLOMETASONA por disparo.
Descripción:
El 17, 21-dipropionato de BECLOMETASONA es un diés­ter de BECLO­METASONA, un corticosteroide sintético r­elacionado químicamente con la dexametasona.
BECLO­METASONA difiere de la dexametasona únicamente por el cloro en el carbono 9_a, en lugar de flúor, y en el grupo metilo 16_b, en vez de un grupo metilo 16_a.
El dipropionato de BECLOMETASONA es un polvo blanco a blanco cremoso, sin olor, con peso molecular de 521.25 y una fórmula molecular de C₂₈H₃₇C₁₀₇.
Es ligeramente soluble en agua, muy soluble en cloroformo, y libremente soluble en acetona y alcohol.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El dipropionato de BECLOMETASONA está indicado en la profilaxis y tra­tamiento de:

–   Rinitis alérgica.

–   Rinitis estacional y perenne.

–   Rinitis vasomotora.

–   Coadyuvante en pólipos nasales.

CONTRAINDICACIONES:
No se deben usar corticosteroides inhalados en ningún paciente con ­tuberculosis u otras infecciones pulmonares activas.
Trastornos de la hemostasia, epistaxis, infecciones vira­les oculares o bacterianas del tracto respiratorio superior y rinitis atrófica.
No indicado en niños menores de 6 años.
PRECAUCIONES GENERALES:
Durante el periodo de retiro de los esteroides orales, algunos pacientes pueden experimentar los síntomas del retiro, como dolor en las articulaciones y/o muscu­lar, laxitud y depresión a pesar del mantenimiento, o incluso de la mejoría de la función respiratoria. Se requiere especial atención en los pacientes que son transferidos de corticosteroides sistémicamente activos a dipro­pionato de BECLOME­TASONA en aerosol para inhalación nasal, debido a que se han re­portado casos fatales de insuficiencia adrenal en pacientes asmáticos durante
y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos a dipropionato
de BECLOME­TASONA en aerosol. El uso de dosis excesivas de dipropionato de BECLOMETASONA en aerosol para inhalación nasal, o de dipro­pionato de BECLOMETASONA en atomizador nasal puede suprimir la función HPA.
Debido al efecto inhibitorio de los corticosteroides en la cicatrización de heridas, los pacientes que han experimentado úlceras recientes en el tabique nasal, cirugía nasal, o trauma, no deben usar un corticosteroide nasal hasta que haya ocurrido la cicatrización total.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
Efectos teratogénicos:
Categoría C: Al igual que otros corticoides parenterales (subcutáneos), el dipro­pionato de BECLOMETASONA ha demostrado ser teratogénico y embrioicida en ratones y conejos.
En estos estudios se encontró que BECLOMETA­SONA produce resorción fetal, paladar hendido, agnatia, microstomía, ausencia de lengua, osificación retardada, y agénesis del timo.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, o referentes al riesgo fetal en humanos.
El dipropionato de BECLOMETASONA solamente se debe usar durante el embarazo, si el posible beneficio para la madre justifica el posible riesgo para el feto.
Efectos no teratogénicos: Puede ocurrir hipo­adre­na­lismo en niños nacidos de madres que reciben corticos­teroides durante el embarazo. Estos infantes deben vigilarse con máximo cuidado.
Lactancia: No se sabe si el dipropionato de BECLO­METASONA se excreta en la leche humana. En vista de que otros corticosteroides se excretan en la leche huma­na se deben tomar precauciones cuando el di­propionato de BECLOMETASONA en aerosol para inhalación nasal y oral, o bien, el dipropionato de BECLOMETASONA en atomizador nasal, se administren a una mujer lactante. Se debe decidir entre interrumpir la lactancia o el fármaco, considerando la importancia de éste para la madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Ocasionalmente se han reportado estornudos, así como sequedad e irritación de la mucosa nasal y garganta.
En casos aislados se han reportado olor y sabor desagradable, epistaxis y casos extremadamente raros de perforación del ta­bique.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Ninguna conocida.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: En los estudios realizados no se han observado efectos carcinogénicos ni mutagénicos.
Sólo un estudio en perros mostró inhibición del ciclo estral con una dosis 40 veces superior a la dosis humana (con base en mg/m²).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intranasal.
Niños mayores de 6 años y adultos: La dosis recomendada es de 2 aplicaciones en cada fosa nasal, 2 veces al día (400 mcg).
La administración total no deberá exceder 8 aplicaciones diarias.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Las dosis excesivas pueden causar supresión adrenal. En estos casos, se debe reducir la dosis del medicamento de manera gradual.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.
No exponga el envase a la luz solar directa ni a las llamas.
No perfore el envase.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Información exclusiva para médicos.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
Véase Presentación o Presentaciones.
PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES: