FISIOPATOLOGÍA DEL AGUA Y ELECTROLITOS

MAGNESIO

Se entiende por hipomagnesemia aquella situación en la que los niveles de magnesio son inferiores a 1’5 mg/dl. Ocurre aproximadamente en el 10% de los pacientes hospitalizados, llegando a cifras de hasta 60% en pacientes ingresado en Unidades de Cuidados Intensivos.

Los mecanismos productores de hipomagnesemia son: el aumento de las pérdidas a nivel renal (diuréticos de asa y tiazidas, alcohol, expansión de la volemia, hipercalcemia, necrosis tubular aguda, diabetes mellitus mal controlada, etc.) o a nivel gastrointestinal (vómitos, diarrea, malabsorción, fístulas, pancreatitis agudas, etc), disminución de la ingestay redistribución de los depósitos (síndrome del hueso hambriento, recuperación tras desnutrición, alcalosis respiratoria y cetoacidosis diabética).

Dado el papel relevante del magnesio en la estabilidad de la membrana celular (por la participación en los canales de Na, K, P y Ca), la manifestación aguda más importante es la hiperexcitabilidad neuromuscular, puesto que disminuye el GMPc y se favorece la liberación a nivel de la placa motora de acetilcolina. Clínicamente, se traduce en tetania latente (con los clásicos signos de Chvostek y Trousseau), además de cuadros vertiginosos, convulsiones, ataxia y movimientos coreiformes, temblor, nistagmo, etc... La hipomagnesemia puede producir cambios a nivel cardiaco tanto en el ritmo (arritmias supraventriculares, extrasístoles, taquicardias ventriculares y fibrilación auricular) como alteraciones en el ECG (aumento del PR, ensanchamiento del QRS y alargamiento de segmento QT).

El diagnóstico se confirma mediante la determinación de niveles séricos, aunque debe ser sospechado por las manifestaciones clínicas. La determinación de magnesuria permite saber si el origen es por pérdidas renales.

Es muy frecuente la aparición conjunta de hipomagnesemia e hipopotasemia (que suele ser refractaria hasta que no se corrigen los niveles de magnesio). Debido a que los niveles de magnesio no son determinados de forma rutinaria, la hipomagnesemia debe ser sospechada por la clínica o por situaciones de hipopotasemia resistente a tratamiento habitual.

La presentación aguda de la hipomagnesemia puede suponer una emergencia y como tal, su tratamiento será endovenoso: inicialmente se administran 600 mg de magnesio (50 mEq) en 1 litro de suero glucosado durante 3 horas, y posteriormente 600 mg en 24 horas durante los siguientes 3-4 días, pasando luego a vía oral. Las formas crónicas o poco sintomáticas se pueden tratar administrando 600 mg al día por vía oral.

Se define hipermagnesemia como a la existencia de unos niveles de Mg²⁺ superiores a 3 mg/dL. La elevación de los niveles de magnesio se puede producir mediante el aumento de los aportes (contenido en laxantes y antiácidos, como tratamiento de la pre-eclampsia y eclampsia o mediante aporte en diálisis), disminución de la excreción renal (glucagón, agonistas betaadrenérgicos, paratohormona) o mediante aumento de la redistribución (quemados y radbomiólisis).

Las manifestaciones típicas de la hipermagnesemia se deben a sus efectos sobre el sistema nervioso (se inhibe la liberación presináptica de acetilcolina, por lo que se produce bloqueo de la transmisión neuromuscular, manifestándose como debilidad e hiporreflexias generalizadas) y cardiovascular (el magnesio tiene un efecto vasodilatador produciendo desde flushing cutáneo hasta hipotensión severa, así como alteraciones en el electrocardiograma). Curiosamente (y al contrario de lo que sucede en la hipomagnesemia), en la hipermagnesemia no se suele alterar el nivel de conciencia.

El tratamiento debe ir dirigido a corregir y/o eliminar la causa subyacente. Se debe forzar el aumento de las pérdidas a nivel renal mediante diuréticos de asa. En casos más severos se puede necesitar realizar diálisis. Debido a que el calcio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico, se puede administrar gluconato cálcico intravenoso para corregir la hipermagnesemia.

CALCIO

El hueso es un tejido dinámico en constante formación y reabsorción. Este fenómeno equilibrado denominado proceso de remodelado permite la renovación de un 5% del hueso cortical y un 20% del trabecular al año. Existe toda la vida, pero sólo hasta la tercera década el balance es positivo. Es en la treintena cuando existe la máxima masa ósea, que se mantiene con pequeñas variaciones hasta los 50 años. A partir de aquí, existe un predominio de la reabsorción y la masa ósea empieza a disminuir.

Figura 4: Fases del remodelado óseo.

Tabla 2: Factores locales del remodelado óseo.

1.2.1.-Marcadores bioquímicos del remodelado óseo

Los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo permiten evaluar el proceso de remodelado desde un punto de vista clínico. Así, hay marcadores de formación ósea, como la fosfatasa alcalina, osteocalcina y procolágeno tipo I y marcadores de reabsorción, tales como la hidroxiprolinuria y la fosfatasa ácida resistente a tartrato. De los 11 marcadores bioquímicos más frecuentemente utilizados para medir la formación y reabsorción óseas, 9 son proteínas de la matriz extracelular. Los marcadores de osteoformación son productos de los osteoblastos en diferentes estadios de diferenciación.

Tabla 3: Marcadores de metabolismo óseo. OCN: osteocalcina; PICP: Propéptido carboxiterminal del procolageno I; ALP: Fosfatasa alcalina; TRAP: Fosfatasa ácida tartrato resistente; ICPT: telopéptido carboxiterminal del procolágeno I; INTP: Telopéptido aminoterminal del procolágeno I.

	FORMACIÓN	REABSORCIÓN
PLASMA	OCN: específica de hueso y dentina (tejidos mineralizados). Es sintetizada por los osteoblastos y liberada en pequeñas concentraciones a la circulación. Es vitamina K y D dependiente. Cuando aumenta, indica un aumento del turn-over óseo. PICP: poca sensibilidad. Se libera en una proporción de 1 a 1 a la circulación. ALP: poca sensibilidad y especificidad en osteoporosis. Calcio/Creatinina	TRAP: poca especificidad. ICTP
ORINA		Calcio  Hidroxiprolina: poca sensibilidad (hidroxiprolina también procede de la dieta). Buen marcador en situaciones de reabsorción exagerada, por ejemplo enfermedad de Paget. Hidroxilisina: mejor marcador que el anterior. Piridolinas: el más prometedor marcador de reabsorción. En el hueso humano hay una proporción de 3 a 1 del piridolinas respecto a deoxipiridinolinas. Se liberan por la orina en un 40% de forma libre y un 60% unidos a proteínas plasmáticas. Son el marcador más sensible. Son específicos para el turn-over óseo y se correlaciona con la pérdida de masa ósea en la osteoporosis.

HIPERCALCEMIAS

Definición: elevación de la cifra de calcio sérico >10,5 mgr/dL (en ausencia de hipo o hiperalbuminemia) o elevación de calcio iónico > 5,6 mgr/dL en cualquier situación.

Es uno de los trastornos metabólicos más prevalentes en la práctica clínica. Las causas más frecuentes son el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia de origen tumoral, representando ambas el 90% de todas las causas.

La etiología y una orientación clínica al diagnóstico causal de las hipercalcemia se pueden encontrar en la Tabla 4.

Hiperparatiroidismo Primario: Adenomas, hiperplasia, carcinoma Asociado a dos tipos de MEN	Adenomas únicos >80%, ectópicos <10 15="" carcinoma="" dobles="" hiperplasia="" p="">MEN 1: tumor hipófisis y pancreático e hipergastrinemia con ulceras pépticas múltiples (Zollinger -Ellison). MEN2: asociado a feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides.
Hipercalcemia tumoral o maligna: Por metástasis: mama, pulmón, mieloma, riñón Por mecanismo humoral: ca. epidermoide, linfoma, mieloma	Dolor óseo, descartar compromiso raquídeo. Anemia, aumento VSG. Síntomas de neoplasia: adenopatías, anemia, aumento VSG, paraproteina. Ca >13mgr/dL. PTHrP elevada. PTH normal o baja.
Enfermedades Granulomatosas: Sarcoidosis                                             Otras enfermedades granulomatosas	Eritema nodoso, olgoarttritis, uveítis, adenopatías hiliares, hipercalcemia e hipercalciuria. Aumento de ECA. La hipercalcemia responde a corticoides. TBC, beriliosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis
Enfermedades endocrinológicas o metabólicas: Hipertiroidismo HPP secundario grave refractario y terciario (si existe insuficiencia renal) Otras	Por aumento de resorción ósea.TSH suprimida, T4L y/o T3 elevadas. La hipercalcemia puede responder a β- bloqueantes. Insuficiencia renal conocida y evolucionada. Hiperfosfatemia asociada a hipercalcemia. Aumento PTH. Enfermedad ósea (osteodistrofia renal) con osteítis fibrosa quística, dolor óseo, calcificaciones ectópicas, prurito. Acromegalia, enfermedad de Addison.
Enfermedades de Base Genética Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar Enf de Jansen (condroplasia metafisaria) Hipercalciuria Idiopatica Infantil (enfermedad de Williams)	PTH elevada. Defecto genético del sensor de calcio en riñón y paratiroides. Siempre hipercalciuria. Defectos óseos, estatura baja, piernas arqueadas. PTH indetectable. Hiperactivación del receptor de PTH en órganos efectores. En primer año de vida. Asociada a EAo subvalvular, retraso mental y cara de duende. Hipersensibilidad a la acción de la vitamina D.
Inducida por Fármacos y  Tóxicos. Tiazidas Litio Tamoxifeno Otros fármacos Intoxicación por Aluminio Síndrome de Leche y Alcalinos	Descartar HPP subyacente. Repetir PTH tras tres meses de suspender tiazidas. Hasta  en un 10% inicialmente y  hasta un 50% si más de 10 años de tratamiento. PTH elevada. En cáncer de mama con metástasis óseas al inicio de tratamiento Aspirina, teofilinas En sometidos a hemodiálisis. Al administrar vitamina D empeora la hipercalcemia por el Hiperparatiroidismo secundario subyacente Por el uso de suplementos lácteos y de carbonato cálcico.
Otras causas Pseudohipercalcemia Inmovilización prolongada Miscelánea	Por mala extracción (estasis prolongado con lisis celular) o por hiperalbuminemia Síndrome neuroléptico maligno, rabdomiolisis, VIPoma.

Tabla 4: Causas de hipercalcemia.

1.3.1.-Evaluación y Manejo Clínico

La mayoría de los casos encontrados en una determinación rutinaria corresponden a hipercalcemias asintomáticas o paucisintomáticas, o falsas hipercalcemias. Sin embargo, en otras ocasiones la clínica del paciente estará justificada por la propia hipercalcemia y/o por su etiología. En la evaluación clínica hay que considerar la clínica acompañante y los antecedentes personales.

En los casos asintomáticos se debe comprobar la cifra de calcio con una segunda muestra. También debemos considerar los niveles de albúmina para corregir la cifra de calcio mediante aplicación de fórmulas sencillas:

1. Calcio corregido (mgr/dL) = calcio medido + 0.8 x (4 – albúmina )

2. Calcio corregido (mgr/dL) = calcio medido – (albúmina + 4)

3. Calcio corregido (mgr/dL) = calcio medido / (proteínas totales /16) + 0,55

4. Calcio corregido (mgr/dL) = calcio medido – (proteínas totales x 0,676) + 4,87

Una vez confirmada la hipercalcemia debemos considerar la etiología, dado que el HPP y la etiología neoplásica suponen casi el 90%, la orientación clínica debe ir en este sentido. También es importante considerar los fármacos que toma el paciente (tiazidas, litio, vitamina D o A, teofilinas, aspirina). La cronicidad de la hipercalcemia (años) suele excluir etiología tumoral, apuntando casi siempre al HPP como causa probable.

1.3.2.-Manifestaciones Clínicas

Síntomas neuropsiquiatricos: Letargia, confusión, desorientación, depresión, obnubilación, estupor, coma e hiporreflexia.

Síntomas Gastrointestinales: Anorexia, vómitos, estreñimiento, ulcus, pancreatitis.

Síntomas Cardiovasculares: Hipertensión, arritmias, sinergismo con digital, acortamiento QT, horizontalización de onda T.

Manifestaciones Renales: poliuria, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis, fallo renal.

Determinaciones analíticas: para filiar la hipercalcemia debemos solicitar hemograma, VSG, frotis, proteinograma e inmunoelectroforesis, determinación de PTH (elevada en HPP y muy disminuida en neoplasias), función renal, fósforo, calciuria de 24h, y excreción tubular de fosfatos. Según la clínica de sospecha se realizarán otras determinaciones: ECA en la sarcoidosis, TSH si hay síntomas de hiperfunción tiroidea y metabolitos de la vitamina D en pacientes con insuficiencia renal crónica y en la intoxicación por vitamina D.

Pruebas complementarias: Rx de tórax y abdomen del esqueleto axial (lesiones líticas, osteoporosis o aplastamientos vertebrales), manos (reabsorción subperióstica del borde radial de la 2º y 3ª falange distal en el HPP) y cráneo (lesiones líticas, imagen en sal y pimienta en el HPP).

1.3.3.-Tratamiento:

1. Restablecimiento del volumen extracelular:

Suero salino 0.9% de 2500 a 4000 mL/día. Inicialmente 1000-2000 mL en las primeras 2 horas. Conseguir balance positivo de al menos 2 litros/día. En caso de estar contraindicada la sobrecarga de volumen, se debe plantear la hemodiálisis. La administración de suero salino corregirá la deshidratación e induce la eliminación de calcio por la orina. La administración de furosemida esta debatida si bien se puede utilizar horas después de corregir la deshidratación para evitar una sobrecarga de volumen subsiguiente en pacientes ancianos con insuficiencia renal o con insuficiencia cardíaca.

Reposición de pérdidas:

-          magnesio 15 mgr/hora de solución iv (sulmetín Iny Venoso).

-          potasio 10-20 mEq por cada litro de salino infundido.

2. Tratamiento específico para disminuir la reabsorción ósea:

- Corticoides: Inhiben la reabsorción ósea mediada por osteoclastos y disminuyen la absorción intestinal de calcio. Son eficaces en la hipercalcemia secundaria a neoplasias osteolíticas, intoxicación por vitamina D y enfermedades granulomatosas. Tardan 3-5 días en actuar. Las dosis iniciales eficaces son 40-100 mgr al día de metilprednisolona o prednisona intravenosa o vía oral.

- Bifosfonatos: Su efecto comienza a las 48h y su duración hasta 7 días. Se utilizan cuando la calcemia es mayor de 12,5 mgr/dL. Son los fármacos más eficaces para el control de la calcemia a corto-medio plazo. Los efectos secundarios son fiebre durante las horas siguientes a la infusión, hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia transitorias, insuficiencia renal y con menor frecuencia, uveítis o conjuntivitis, fatiga, anemia, leucopenia y rash (tabla 5).

-          Ácido zoledrónico (Zometa®): En la hipercalcemia tumoral es el más potente, con posible efecto antitumoral. Infusión de 4 mgr en 100 ml de salino 0,9% o glucosa 5% iv a pasar en 15 minutos. No administrar si ClCr <30 min.="" ml="" span="">

-          Pamidronato Disódico (Linoten®, Aredia®, amp de 15, 30, 60 y 90  mgr): En general se administra 30 mgr si calcemia <12 12-13="" 60="" 90="" calcemia="" dl="" mgr="" si="">13,5. En pacientes con mieloma múltiple no se debe exceder de 90 mgr en 500 mL durante 4 horas.

-          Clodronato Disódico (Bonefos®): 1 ampolla de 300 mgr en 500 mL de suero fisiológico 0,9% o glucosa 5% a pasar en 2-6h. Dosis de 5 mgr/Kg/día siempre que el calcio sérico sea >12 mgr/dL. Se mantiene el tratamiento iv durante 3 días consecutivos. Cuando se ha normalizado la calcemia se pasa a vía oral 800 mgr/12h.

Tabla 5. Bifosfonatos con uso aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia.

- Calcitonina por vía parenteral: aumenta la excreción renal de calcio e inhibe la reabsorción ósea. Mayor rapidez de acción que los bifosfonatos, su efecto comienza a las 2-3 horas. Se reserva para los casos de hipercalcemia grave (Calcemia >15 mgr/dL). Dosis de 4-8 UI/Kg SC o IM, repitiendo cada 6-12h. Puede producir taquifilaxia en 2-3 días. Los efectos secundarios son náuseas, vómitos y rubor. Se ha indicado que puede poseer cierto poder analgésico en la hipercalcemia por metástasis óseas o cuando existen aplastamiento vertebrales sintomáticos, asociado a antiinflamatorios no esteroideos u opiáceos.

hipercalcemia ambulatoria y hospitalaria en su conjunto. Responsable del 90% de las hipercalcemias asíntomaticas.

1.4.1.-Etiología

-       Adenoma paratiroideo solitario: representa el 85% de los casos. Se trata de tumores monoclonales u oligoclonales. Se ha asociado con el gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y el gen de la ciclina.

-       Hiperfunción de varias glándulas: representa el 15% de los casos y abarca la hiperplasia poliglandular, los adenomas múltiples y la hiperfunción policlonal.

-       Carcinoma paratiroideo: entidad muy rara, que representa <1 casos.="" de="" los="" p="">

-       Esporádica se presenta en un 80% de los HPP. El resto se asocian a trastornos hereditarios, como el MEN tipo 1, el MEN tipo 2 y el síndrome de hiperparatiroidismo – tumor de mandíbula (herencia autosómica 1q24 que se caracteriza por HPP, fibromas de mandíbula, quistes, hamartomas renales y tumor de Wilms).

Se debe sospechar la asociación de HPP con MEN cuando exista historia familiar de hipercalcemia o de neoplasias endocrinológicas o si el HPP aparece en un sujeto joven.

1.4.2.-Manifestaciones clínicas:

La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico. En más del 50% refieren síntomas inespecíficos como cansancio y debilidad.

1. Manifestaciones renales: cerca de un 20% de los pacientes presenta nefrolitiasis, asociada a hipercalciuria y a la formación de cálculos de oxalato cálcico. Puede encontrarse nefrocalcinosis, por depósito de calcio en el intersticio. Se ha descrito el desarrollo de Diabetes Insípida nefrogénica por resistencia tubular a la ADH.
2. Manifestaciones Óseas: la hipersecreción mantenida de PTH provoca osteopenia difusa en la cuarta parte de los enfermos con HPP, que se asocia a un aumento del riesgo de fracturas en huesos largos y vértebras. La osteítis fibrosa quística ha disminuido actualmente (signos radiológicos típicos son la resorción subperióstica en la cara radial de la 2ª falange, resorción de falanges distales, cráneo en “sal y pimienta”, erosión distal de las clavículas, quistes óseos) (figura 5).

Figura 5: Imagen lítica en ambas tibias en un paciente con hiperparatiroidismo primario avanzado.

3. Manifestaciones gastrointestinales: estreñimiento, náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, úlcera péptica o pancreatitis aguda.
4. Manifestaciones neuro-psicológicas: debilidad en miembros inferiores (de predominio proximal y con atrofia de fibras musculares tipo 2), astenia, somnolencia, dificultad para la concentración, trastornos de la memoria, cambios en la personalidad.
5. Manifestaciones cardiovasculares: no está claro si la HTA es más frecuente en los pacientes con HPP que en la población general.
6. Manifestaciones en relación con el nivel de hipercalcemia: poliuria, polidipsia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento.
7. Tormenta hiperparatiroidea: es una crisis hipercalcémica grave amenazante para la vida, que cursa con confusión, coma y parada cardiaca.
8. La hipercalcemia grave (>15 mgr/dL) produce un acortamiento del intervalo QT en el ECG.

1.4.3.-Diagnóstico:

Se basa en la demostración de hipercalcemia persistente en presencia de niveles elevados de PTH. El HPP es casi la única causa de hipercalcemia con elevación de PTH, con excepción del tratamiento con litio o tiazidas, insuficiencia renal avanzada, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, y raros casos neuroendocrinos productores de PTH ectópica. Otros hallazgos analíticos son la hipofosforemia, la hipercalciuria y la acidosis metabólica.

Se debe solicitar: calcio plasmático y su fracción ionizada, calcio en orina de 24h, aclaramiento de creatinina, 25-OH-vitamina D, fósforo plasmático. Una vez que se establece el diagnóstico bioquímico debe decidirse si hay indicación para tratar quirúrgicamente, o si el enfermo no va a ser operado. Si se opta por esta última opción, no tiene sentido hacer pruebas de localización pues estas sólo se harán para facilitar o matizar el tipo de cirugía, siendo la mejor técnica de localización del HPP la exploración bilateral del cuello por un cirujano experto. Son especialmente útiles cuando hay un adenoma ectópico. El mejor método para localizar las paratiroides anormales es una combinación de gammagrafía con sestamibi y ecografía del cuello. También pueden detectarse mediante TAC o RM.

La TAC o RMN de cuello y mediastino suelen ser menos sensibles que la gammagrafía, pero la TAC es particularmente eficaz para detectar glándulas ectópicas en mediastino anterior o en el surco traqueoesofágico. El protocolo de actuación previo a la intervención por hiperparatiroidismo primario se muestra en la figura 6.

Fig 6 Protocolo de actuación previo a la intervención por hiperparatiroidismo primario.

El tratamiento quirúrgico del HPP es curativo en el 95% de los casos. Las indicaciones actuales de dicho tratamiento dependen de la edad y los síntomas del paciente. Todos los pacientes menores de 50 años deben intervenirse. En los mayores de 50 años asintomáticos se aconseja seguimiento, y se indicará cirugía en los siguientes casos:

1) Calcemia >11.5 mgr/dL; 2) calciruia >400 mgr/24h. 3) Litiasis renal, aunque sea asintomática; 4) Síntomas graves relacionados con la hipercalcemia; 5) Osteoporosis asintomática o sintomática con aplastamientos vertebrales; 6) Presencia de insuficiencia renal; 7) El paciente demanda cirugía o el seguimiento se prevé no adecuado.

En casos de mujeres postmenopáusicas (>50 años) la administración de bifosfonatos por vía oral y los estrógenos percutáneos puede ayudar o prevenir y/o tratar la osteoporosis al ser potentes inhibidores de la resorción ósea.

En el seguimiento en los pacientes con HPP sometidos o no a cirugía se deben solicitar niveles de calcio cada 6 meses y monitorización de la función renal y densitometría ósea cada año.

El hiperparatiroidismo de los pacientes con síndrome MEN se rige por los mismos principios que el HPP esporádico.

El HPP en la embarazada consiste en hidratación con sueroterapia, furosemida iv y fosfato si los niveles de calcio son >12 mgr/dL. Si la calcemia es superior o la sintomatología florida se utilizará sulfato de magnesio y calcitonina. Los bifosfonatos están contraindicados en el embarazo.

1.4.4.-Hipercalcemia en procesos malignos:

La hipercalcemia representa la alteración metabólica más grave en los pacientes con cáncer. Aparece en el 10-20% de los casos durante el curso de la enfermedad. Los tumores que más frecuentemente se asocian con hipercalcemia son los de pulmón (27%), mama (25%), tumores hematológicos como mieloma múltiple (7%), linfomas y leucemias (4%), carcinomas escamosos de cabeza y cuello (7%) y el hipernefroma. Es muy infrecuente en algunas neoplasias como próstata y colon. Suele presentarse en fases avanzadas de la enfermedad y se considera un signo de mal pronóstico.

Figura 7: Metástasis ósea y hepáticas de tumor primario de pulmón. Debutó con un cuadro confusional agudo e hipercalcemia de 19 mgr/dL.

Se han descrito tres mecanismos fundamentales:

1. La hipercalcemia humoral: principal mecanismo en tumores epidermoides de pulmón o cabeza y cuello y en hipernefromas. Las células tumorales producen factores que estimulan la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos. La PTH-rP es uno de los mediadores más importantes, disminuye la excreción renal de calcio e induce la formación y la acción de los osteoclastos, lo que conduce a la destrucción ósea.
2. La hipercalcemia osteolítica es el principal mecanismo en el mieloma múltiple o en el cáncer de mama metastásico.
3. Hipercalcemia por producción tumoral de calcitriol: en las enfermedades linfoproliferativas.

1.4.5.-Tratamiento:

En cuanto al manejo de la hipercalcemia tumoral, la medida principal es el tratamiento de la enfermedad de base, hidratación adecuada e inhibir la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.

Los bifosfonatos son los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral. Los más empleados en la hipercalcemia tumoral son:

-          pamidronato: la respuesta se objetiva en 48h y se mantiene durante 15 días.

-          ácido zoledrónico: tasa de respuesta más alta, mayor rapidez de acción y mayor tiempo hasta recaída.

También se emplean la calcitonina y corticoides ya comenzados anteriormente. Otros fármacos pueden ser los siguientes:

- Nitrato de Galio: potente inhibidor de la reabsorción ósea mediada por la PTH mediante la inhibición de la bomba de protones ATPasa-dependiente localizada en la membrana de los osteoclastos, lo que impide la acidificación del osteoclasto y la destrucción de la matriz ósea. Para iniciar el tratamiento el paciente debe estar bien hidratado, posteriormente se administra en infusión continua de 24h a dosis de 100-200 mgr/m²/día en 1000 mL de suero fisiológico o suero glucosado durante 5 días. Se consigue la normocalcemia en el 70-90% de los pacientes. Su principal efecto secundario es la toxicidad renal.

- Mitramicina: Tiene un efecto citotóxico directo sobre los osteoclastos inhibiendo la síntesis de ARN. La dosis inicial es de 15-25 mcg/kg/día iv en infusión de 3-6h en 500 mL de suero fisiológico. El inicio de acción de la mitramicina se retrasa hasta las 12 horas. Los principales efectos secundarios son la irritación local en el punto de venopunción, náuseas, trombocitopenia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, elevación transitoria de transaminasas y toxicidad renal.

HIPOCALCEMIA

 disminución de la concentración sérica de calcio (<8 alcalosis="" ausencia="" calcio="" circunstancia.="" cualquier="" de="" del="" disminuci="" dl="" en="" hiper="" hipoalbuminemia="" i="" mgr="" n="" nico="" o="" p="" y="">

Las causas y la orientación clínica etiológica de la hipocalcemia se recoge en la tabla 6.

CAUSAS
Con ausencia o disminución de PTH: Hipoparatiroidismo primario         HPT  AD, recesivo o ligado a cromosoma X HPT primario autoinmune HPT por hipoplasia o agenesia de paratiroides Hipoparatiroidismo secundario Cirugía de tiroides, paratiroides, laringe y esófago Radioterapia Enfermedades Infiltrativas Hipomagnesemia Hemodiálisis Alteración funcional de las paratiroides	Aislado o asociado a otras endocrinopatías como el síndrome pluriglandular autoinmune tipo I (Hipoparatiroidismo + candidiasis + enfermedad de Addison). La causa más frecuente de hipocalcemia crónica es el HPT postquirúrgico secundario a la extirpación quirúrgica de las paratiroides para corregir el hiperparatiroidismo. Por radioterapia externa cervicofacial. Hemocromatosis, amiloidosis, enfermedad de Wilson, tiroiditis de Riedel, metástasis de carcinoma. Sospechar si la hipocalcemia no se corrige con el aporte de calcio o se asocia a hipopotasemia. Por pérdidas intestinales o renales, o déficit nutricional por alcoholismo. Si es <1 a="" acci="" de="" disminuye="" dl="" establece="" la="" mgr="" n.="" n="" p="" perif="" pth="" resistencia="" rica="" se="" secreci="" su="" una="" y="">
Con aumento de PTH : Pseudohipoparatiroidismo   Hipoparatiroidismo pseudoidiopático   Pseudohipoparatiroidismo tipo I   Pseudohipoparatiroidismo tipo II	Aumento de PTH, pero es biológicamente inactiva, sin resistencia periférica. Hay respuesta fosfatúrica y de AMPc tras la administración de PTH. Tras la administración de PTH no hay respuesta fosfaturica ni aumento de AMPc en orina. No hay aumento de fosfaturia inducida por PTH pero sí de AMPc en orina.
Alteraciones del metabolismo de la Vitamina D: Déficit de vitamina D Metabolismo anómalo y resistencia a vitamina D Raquitismo vitamina D-dependiente tipo I Raquitismo vitamina D-dependiente tipo II	Malnutrición, alcoholismo, falta de exposición solar, malabsorción y maldigestión, anticomiciales, hepatopatías graves e insuficiencia  renal. Raquitismos congénitos Cursa con hipocalcemia, hipofosfatemia, PTH elevada, aumento de FA, osteomalacia y deformidades óseas. Clínica similar a la tipo I pero con niveles mayores de 1,25hidroxi-D3 que son tres veces superiores a la normalidad. Precisa dosis muy elevadas de vitamina D para su corrección

Tabla 6

1.5.1.-Evaluación y Manejo Clínico:

Las causas más frecuentes es la falsa hipocalcemia, asociada a hipoalbuminemia. Los síntomas de hipocalcemia van a depender de la intensidad y de la velocidad de instauración de la misma: una hipocalcemia leve o de instauración lenta puede ser asintomática.

1.5.2.-Etiología

1.5.2.A.-Precipitación extravascular del calcio iónico:

-       Hiperfosfatemia aguda (Insuficiencia renal, administración de fosfatos, rabdomiolisis, lisis tumoral): causa hipocalcemia por depósito de calcio en el hueso.

-       Pancreatitis aguda: provoca hipocalcemia por formación de jabones cálcicos en la cavidad abdominal.

-       Metástasis osteoblásticas: típicas del cáncer de mama y de próstata.

-       Síndrome del hueso hambriento: depósito de calcio en el hueso que sucede en algunos casos de HPP tras la paratiroidectomía.

1.5.2.B.-Precipitación intravascular del calcio iónico:

-       Sustancias quelantes del calcio libre: citrato, foscarnet.

-       Acidosis láctica: el lactato actúa como quelante del calcio.

-       Alcalosis metabólica o respiratoria aguda: la elevación del pH favorece la unión del calcio a la albúmina.

1.5.2.C. Pérdidas renales del calcio iónico

1.5.2.D. Alteraciones de la PTH

1.5.2.D.1 Hipoparatiroidismo adquirido :

-       Post-quirúrgico: es la causa más frecuente de hipoparatiroidismo.

-       Autoinmune: como parte del Síndrome Poliglandular Autoinmune tipo I

-       Afectacion de las paratiroides por enfermedades infiltrativas: granulomas, metástasis, enfermedad de Wilson, hemocromatosis.

-       Irradiación de las glándulas paratiroides.

1.5.2.D.2 Hipoparatiroidismo Congénito:

-       Hipocalcemia autosómica dominante

-       Síndrome de Di George: agenesia de las glándulas paratiroideas por desarrollo incompleto de los arcos branquiales, acompañado de hipoplasia tímica, malformaciones cardiacas y faciales y alteraciones en el desarrollo psicomotriz.

-       Hipoparatiroidsmo familiar

1.5.2.D.3 Pseudohipoparatiroidismos:

defectos genéticos en el sistema de la adenilatociclasa del receptor de la PTH.

1.5.2.D.4 Alteraciones del metabolismo del magnesio:

-       Hipomagnesemia (Mg²⁺<0 .8="" a="" acci="" administraci="" administrarse="" alcoholismo="" calcio="" causas="" con="" corregida="" cr="" de="" debe="" disminuci="" f="" hipocalcemia="" induce="" intravenosa="" la="" las="" macos.="" magnesio.="" malabsorci="" meq="" n.="" n="" nico="" no="" p="" principales="" prolongada="" pth="" puede="" que="" resistencia="" secreci="" ser="" sino="" son="" su="" sueroterapia="" una="" y="">

-       Hipermagnesemia (Mg²⁺>5 mEq/L): produce hipocalcemia por la supresión de la secreción de la PTH.

1.5.2.E) Hipovitaminosis D:

-       Pobre ingesta o malabsorción de vitamina D

-       Escasa exposición a la luz solar

-       Tratamiento antiepiléptico prolongado.

-       Disminución de la 25-hidroxilación por enfermedades hepáticas.

-       Disminución de la 1-hidroxilación por enfermedades renales.

-       Raquitismo dependiente de vitamina D.

1.5.2.F) Miscelánea

-       Sepsis y grandes quemados

Envenenamiento por flúor.