HEMATOLOGÍA

ANEMIAS HEMOLÍTICAS. Generalidades de las anemias hemolíticas. Se denomina hemólisis a la destrucción de hematíes. Si la destrucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular, sobreviene la anemia. Según que la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio del hematíe o a una acción externa al mismo, se clasifican las anemias en: hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. Asimismo se pueden clasificar las anemias hemolíticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis, denominándose entonces hemólisis intravascular aquella donde la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemólisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destrucción de hematíes se produce un incremento de LDH sérica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemólisis intravasculares, la liberación de hemoglobina desde el interior del hematíe produce una disminución de una proteína sérica denominada haptoglobina, que es la proteína a la que se une la hemoglobina liberada, produciéndose una disminución de la haptoglobina libre. El pigmento hem de la hemoglobina puede también unirse a otra proteína transportadora denominada hemopexina. Si la hemólisis intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomérulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemólisis de predominio intravascular, y además de características severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que esta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucción de hematíes se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica. Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen caracterizar por la tríada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia. RECUERDA Anemia hemolítica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta, disminución de haptoglobina y elevación de los reticulocitos. Anemias hemolíticas congénitas. Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hematíe. 2. Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe. 3. Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATÍE. La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa, que tiene como finalidad del aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto de proteínas, que tiene como finalidad mantener los lípidos en la membrana del hematíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes zonas de la microcirculación. Entre las proteínas de membrana del hematíe, la más importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemolítica congénita más frecuente Se trata de un trastorno en la proteína de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de fijación adecuada de lípidos a la membrana del hematíe. Como consecuencia de la pérdida de lípidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazón del hematíe que da lugar a una forma esférica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son células que carecen de capacidad de adaptación a la microcirculación, con lo cual al llegar a los sinusoides esplénicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculación y sufriendo una destrucción. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomáticas hasta personas con grave anemia hemolítica congénita. Como en la mayor parte de las anemias hemolíticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia. En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemólisis (crisis hemolíticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulación del sistema mononuclear fagocítico. Los enfermos con procesos hemolíticos crónicos pueden tener también un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplásicas, producidas por infección por el parvovirus B 19, y también lo que se denomina crisis megaloblástica, por la sobreutilización de ácido fólico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemólisis crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis múltiple, miocardiopatía y úlceras maleolares. DIAGNÓSTICO. Además de las características generales citadas en las generalidades de anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomónicos de esta enfermedad, ya que también pueden objetivarse en las anemias inmunohemolíticas. Sí es característico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la pérdida de membrana del hematíe ocasiona una disminución de la superficie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formación de hemoglobina, la concentración de hemoglobina de cada hematíe se encuentra incrementada (esta es una anemia donde característicamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba característica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemólisis osmótica, que consiste en colocar los hematíes del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cómo se produce la hemólisis por la alteración de la permeabilidad citada de la membrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis mediadas por enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe. OTROS TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATÍE. Eliptocitosis Hereditaria. Más frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce manifestaciones clínicas. Consiste también en un defecto de la espectrina. Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis. 2. ENZIMOPATÍAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATÍE. El hematíe obtiene su energía mediante la glucólisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Además, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidación del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxígeno). Además, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidaddelahemoglobinaporeloxígeno,conlocualelhematíe cede adecuadamente el oxígeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mínimo de energía para el metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es la generación de NADPH, cuya finalidades reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidación de los grupos sulfhidrilo produce también metahemoglobina, que precipita en el interior del hematíe, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemólisis intra y extravascular por lesión de la membrana del hematíe). a. Trastornos de la Vía Hexosa-Monofosfato. DeficienciadeGlucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa más frecuente de anemia hemolítica enzimopática, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X. Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clínica es muy variable, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada, hasta procesos hemolíticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemólisis (crisis hemolítica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolíticas son las situaciones de acidosis, la fiebre,elfavismo(ingestiónoinhalación del polen de habas , guisantes o alcachofas) o fármacos como los antipalúdicos, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos o vitamina K. En el diagnóstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolíticos, debe realizarse una dosificaciónenzimáticaenel hematíe, objetivándose carencia del enzima. Dicha dosificaciónnodebe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa. b. Trastornos de la Vía Glucolítica. DeficienciadePiruvato-Quinasa. Constituye la causa más frecuente de trastornos enzimáticos de la vía glucolítica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucleótidos. Conviene recordar dos trastornos: La deficienciadepirimidin-5’-nucleotidasa,y el exceso de acción de un enzima denominado adenosindeaminasa. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas globina y cuatro núcleos de hem. En el hematíe adulto el 97% de la hemoglobina está constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% está formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de síntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías propiamente dichas). a. Defectos de la Síntesis de Globina. Talasemias. La disminución de síntesis de cadenas beta (beta talasemias) es más frecuente en el área mediterránea (y por tanto en nuestro medio), Oriente próximo y África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es más frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hematíe, ocasionando lesión del mismo y una hemólisis, además de eritropoyesis ineficaz. La herencia es autosómica recesiva. Betatalasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, se reconocen dos tipos de betatalasemias. 1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminución de síntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de síntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formación de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de médula ósea, originando malformaciones óseas en el niño, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de cráneo, como cráneo en cepillo, alteración de la neumatización de los senos y mala colocación dentaria. A su vez, la disminución de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor afinidad por el oxígeno, con lo cual existe una cesión defectuosa de oxígeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crónica, que incrementa la formación de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y un aumento de absorción de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria. Además de la anemia hemolítica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalías en el funcionamiento del hígado, glándulas endocrinas y sobre todo, del corazón, causante fundamental del mal pronóstico de la enfermedad y la mortalidad de los niños. El diagnóstico debe sospecharse en un enfermo con hemólisis congénita severa, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de las betatalasemias no aparecen en el recién nacido sino hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el déficit de cadenas beta impide su sustitución. El tratamiento de elección, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de médula ósea, ya que se trata de una enfermedad genética. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de médula, la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad. Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones óseas al disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro. No existen fármacos que incrementen la formación de cadena beta, pero se ha observado que los hematíes en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incrementan la síntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea. 2. Talasemia Minor o Rasgo Talasémico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prácticamente anemia ni sintomatología, y corresponden a la variante clínica más frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasémico en un enfermo que presenta microcitosis importante con un número normal o ligeramente incrementado de hematíes (los índices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor método de screening en estas personas). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde está disminuida. También se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2. Alfa Talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro medio. Su gravedad clínica también es variable, al igual que las betatalasemias, variando desde formas congénitas graves hasta rasgos asintomáticos. La disminución de síntesis de cadena alfa produce una formación de tetrámeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrámeros de cadena beta (hemoglobina H). Sospechar Talasemia minor o rasgo talasémico en microcitosis y número de hematíes normal o aumentado. b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina. Hemoglobinopatías. Son trastornos genéticos en los que por mutación se ocasiona una formación de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior del hematíe, ocasionando su destrucción. Hemoglobinopatía S, Anemia de Células Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitución en la cadena beta de ácido glutámico en la posición 6 por una molécula de valina. La gravedad clínica es variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe se deseca, se ocasiona una polimerización de la hemoglobina y una precipitación en el interior del hematíe, adoptando él mismo una morfología de hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan la microcirculación sanguínea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos múltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Además, la alteración de la deformabilidad del hematíe ocasiona la destrucción del mismo, y por tanto su hemólisis intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, fundamentalmente en la médula renal, ya que por ser un medio hipertónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparición de isostenuria y alteraciones en la excreción de ácido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber también lesión glomerular en la forma homocigota. Sobre todo se asocia a GN membranosa o GN membranoproliferativa. Asimismo puede haber brotes de hematuria macroscópica. Otros órganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmón, riñón, piel, (úlceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repetición va perdiendo su función, ocasionándose un hipoesplenismo, también denominado “autoesplenectomía”, que favorece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumocócica es la causa más frecuente de mortalidad en estos niños. Los infartos óseos pueden sobreinfectarse, y es típica la infección por Salmonella. El diagnóstico se basa en una anemia hemolítica acompañada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas. Por mutación de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemólisis que suele empeorar con fármacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatías, que consisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo que ocasiona una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia. Anemias hemolíticas adquiridas. 1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción de células hematológicas en el bazo. 2. HEMÓLISIS QUÍMICA. Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de arañas, serpientes y toxina de clostridios, entre otros, producen lesión directa de membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis. 3. ALTERACIONES METABÓLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos. Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas se produce un aumento de depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es lo que se denomina síndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatías alcohólicas.4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clínicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemólisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patología cardiovascular: estenosis o insuficiencia aórtica, by-pass, prótesis valvulares. c) Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática): coagulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica. Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos. 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS. Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos extraños, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos o bien por disfunción inmunológica. La patogenia de la inmunohemólisis: si se produce activación del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que las últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana. Como la mayor parte de los hematíes se encuentran en la circulación sanguínea, la hemólisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular. La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su membrana para la fracción constante de la inmunoglobulina G. La captación del hematíe por el macrófago da lugar a su destrucción completa o bien parcial, produciendo una disminución de la membrana del hematíe por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmunohemolítica es la prueba de Coombs. Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hematíe (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto). TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS. 1. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemólisis, y son más frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linfática crónica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o fármacos (las anemias por fármacos se estudiarán posteriormente). Los enfermos pueden presentar una clínica de hemólisis crónica o en forma de crisis hemolíticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (síndrome de Evans). El mecanismo de la hemólisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayoría de la hemólisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antígenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectomía. Como tercer paso, utilizaríamos fármacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerda que este esquema terapéutico es similar al de la PTI). En el caso de que la hemólisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como consecuencia de la acción de los anticuerpos. 2. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos fríos. Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y ocasionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas. Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolíticas y presentan dos cuadros clínicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemólisis es predominantemente intravascular. Existe una proporción importante de casos que no están asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiopática, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, sífilis, endocarditis),síndromeslinfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. La inmunoglobulina M de las crioaglutininas está dirigida habitualmente a antígenos de la membrana del hematíe, denominados I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i). Además de la hemólisis intravascular, existe una proporción de hemólisis extravascular que ocurre preferentemente en el hígado, ya que los macrófagos hepáticos presentan en su membrana receptores para la fracción constante de la inmunoglobulina M. Además de la clínica hemolítica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el frío, ya que es entonces cuando se produce la hemólisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son útiles los esteroides ni la esplenectomía. En ocasiones, es útil el tratamiento con clorambucil u otros quimioterápicos, fundamentalmente en la forma idiopática. Si es imprescindible la realización de transfusiones, estas deben realizarse con hematíes lavados (con menor cantidad de antígenos) y transfundirse a temperatura fisiológica (para evitar la unión del anticuerpo a la membrana del hematíe). Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se veía asociada a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemólisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra antígeno P del hematíe. Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.3. Anemias Inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolíticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemólisis: a. Unión de la droga a la membrana del hematíe o hemólisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del hematíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como único tratamiento se requiere la suspensión de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. b. Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina. . . ). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a proteínas plasmáticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del complemento, el cual se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su hemólisis. Por tanto se trata de una hemólisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva sólo a complemento, ya que sobre la membrana del hematíe no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina está circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente la suspensión del fármaco. c. Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasión de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensión de la alfametildopa desaparece la hemólisis en un tiempo comprendido entre una y tres semanas. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Aunque la enfermedad cursa con anemia hemolítica, se trata de un proceso mucho más complejo, ya que es un trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (procesos denominados panmielopatías clonales). Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al complemento . Dado que se afectan las tres series hematológicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las células hematológicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la acción del complemento sobre la membrana del hematíe (CD 55 y CD 59). Al faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun fisiológicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es severa se acompaña de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activación del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la célula madre de la médula ósea, tales como la aplasia y la leucemia aguda. CLÍNICA DE LA HPN. Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repetición, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis es ocasionada por la destrucción plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNÓSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las células hematológicas al complemento, lo cual se pone de manifiesto mediante la denominada prueba de la hemólisis ácida o prueba de Ham, que es una prueba que produce activación del complemento. Otra prueba útil es el denominado test de la sacarosa, que es más sensible, aunque menos específico( también es positivo en otros trastornos como los síndromes mieloproliferativos ). La citometría de flujo de muestra la ausencia de proteínas CD55 y CD59 (la más sensible y específica). Debe sospecharse HPN en enfermos con hemólisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repetición. Como otras características, hay que recordar que los neutrófilos tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situación que también se verá en la leucemia mieloide crónica), y los hematíes una deficiencia de acetil colinesterasa.

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS.

Concepto y caracteres generales.
Las anemias megaloblásticas, causadas por deficienciadefolatoo vitamina B12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reacción necesaria para la síntesis de dicho ADN, que consiste en la formación de timidilato a partir de uridilato.
A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce un retardo en la división celular, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos de las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta también a otras series hematológicas, es frecuente la pancitopenia.
En la médula ósea de las anemias megaloblásticas, además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyéticos, se produce un aumento de la población hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular. También puede ocasionarse la destrucción intramedular de las células hematopoyéticas (situación de eritropoyesis ineficaz).La sangre periférica se caracteriza por hematíes de gran tamaño (macroovalocitos, con un aumento de VCM y también del HCM), neutrófilos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados.Entre las alteraciones bioquímicas, es muy característica de las anemias megaloblásticas la elevación de LDH sérica, al igual que en las hemólisis, como consecuencia de la destrucción de las células hematopoyéticas en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz)(MIR 94-95, 216).
Una de las características más útiles en el diagnóstico de las anemias megaloblásticas es la presencia de neutrófilos hipersegmentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteración desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.
Figura 9. Anemia megaloblástica: macroovalocitos.

Anemia por deficiencia de vitamina B12.
METABOLISMO.
La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto en su molécula, aparece en alimentos de origen animal.
Los almacenes de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan elevado que la deficienciatardaaños en producirse.
Mediante la acción de los jugos gástricos, se produce una liberación de la cobalamina de las proteínas del alimento. A continuación, la vitamina B12 se une al factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el íleon terminal, donde, a partir de receptores específicos, se produce la absorción de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 está unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal proteína de transporte de la vitamina absorbida “de novo”, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hígado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrófilos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media.
ETIOLOGÍA.
1. Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
2. Disminución de la absorción.
- Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se hablará posteriormente).
- Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal.
- Infestación por bacterias o parásitos (síndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).
- Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (síndrome de Imerslund).
- Alteraciones pancreáticas.
- Fármacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo.
4. Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de almacén mediante el óxido nitroso de la anestesia.
La causa habitual de deficiencia de cobalamina es la anemia perniciosa.
La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nórdicas y que presenta agrupación familiar. El trastorno consiste en una gastritis crónica atrófica(MIR 97-98F, 226), que ocasiona destrucción de las células parietales gástricas, lo que produce disminución del factor intrínseco, y como consecuencia, carencia de absorción de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivándose en el suero del enfermo anticuerpos contra células parietales y contra el factor intrínseco (más específicos).Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobretodo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnóstico precoz de cáncer gástrico (MIR 04-05, 109).
Debe tenerse en cuenta que, por la destrucción de las células parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminución de la absorción del hierro de los alimentos.

Anemia por deficiencia de folato.
Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica. Las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis años en agotarse. El etilismo puede producir disminución de su aporte (MIR 95-96F, 244).
CLÍNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO.
La misma que la deficiencia de cobalamina, pero sin trastornos neurológicos, ya que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina.
DIAGNÓSTICO.
Determinación de folato sérico, o mejor, intraeritrocitario.
TRATAMIENTO.
Administración de ácido fólico. En el caso de producirse la anemia por alteración en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse ácido folínico.
Se aconseja administrar ácido fólico a los enfermos con procesos hemolíticos crónicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de ácido fólico y puede ocasionarse una deficiencia de dicho ácido (crisismegaloblástica).
¿Cómo estudiaría a un enfermo con anemia macrocítica?
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica.
Es esencial el estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblástica, como la hipersegmentación de los neutrófilos o los macroovalocitos.
Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico, y en última instancia, la realización de un aspirado de médula ósea para el diagnóstico definitivo.

RECUERDAQue en las anemias megaloblásticas: VCM aumentado >100 fl,recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de sangre pe-riférica: macrocitos ovales e hipersegmentación de neutrófilos.En la bioquímica es característica la elevación de las LDH (al igual que en la hemólisis).

ANEMIA FERROPÉNICA

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considerándose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar. Metabolismo del hierro. El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varón y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruación, el embarazo y la lactancia, la pérdida de hierro se incrementa. La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hémica  y por la acción del ácido gástrico (la aclorhidria puede cursar con disminución de su absorción), ácido ascórbico y citrato y disminuye por los fitatos y cereales de la dieta. Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través de la transferrina en forma férrica (la absorción se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina está capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación con los almacenes de hierro del organismo. A través de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina. Diagnóstico. La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (disminución de VCM) e hipocroma (disminución de HCM, CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminución de sideremia, incremento de la concentración de transferrina del suero (también denominada capacidad ligadora de hierro) y disminución de la saturación de transferrina, además de una disminución de la ferritina sérica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina sérica es la primera alteración analítica que aparece y el mejor parámetro a la hora de detectar ferropenia, después de la biopsia de médula ósea. Puede haber descenso del número de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis ). Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son: protoporfirina libre del hematíe, que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada (índice de distribución de hematíes, que es una medida de la anisocitosis o variación del tamaño de los hematíes). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de médula ósea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraríamos una disminución o ausencia de los depósitos de hierro. Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diagnóstico etiológico, que suele ser la pérdida crónica de sangre en aparato genital femenino (la causa habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa más frecuente en el varón). 4. 3. Tratamiento. Administración de hierro oral, 100-200 mg/día en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorción). Esta administración de hierro debe mantenerse hasta la normalización de los depósitos de hierro, que ocurre de 3 a 6 meses después de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gástricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 días de tratamiento, mientras que la normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administración de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorción oral, la pérdida del hierro a velocidad superior a la reposición por vía oral o la enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad celíaca . RECUERDA• El mejor parámetro analítico bioquímico para detectar ferropenia es la ferritina (valores normales 20-300 mcg/l).• La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa.

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA O POR MALA UTILIZACIÓN DEL HIERRO.Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normocítica y normocrómica, pero en ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estableciéndose entonces la necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. 5. 1. Diagnóstico. Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crónicas, consiste en una disminución de la utilización del hierro de los macrófagos de depósito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionándose como consecuencia una disminución del hierro plasmático (hiposideremia) y una falta de utilización del hierro por los precursores eritroides. A diferencia de la situación de ferropenia, existe una disminución de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina que puede ser normal o disminuida. Si hiciéramos un estudio de médula ósea, encontraríamos un incremento del hierro de depósito. Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la determinación de ferritina sérica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia. ¿Cómo estudiar a un enfermo con anemia microcítica hipocrómica? Hay que tener en cuenta que las dos causas más frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crónica. Entre los parámetros del propio hemograma, una elevación del IDH es sugestiva de ferropenia. A continuación deberían solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminución de hierro sérico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren anemia de enfermedad crónica. En último caso, el estudio de la médula ósea serviría para diferenciar ambos procesos (hierro de depósito incrementado en la anemia de enfermedad crónica y disminuido en la ferropenia)