HEMATOLOGÍA

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. Definición y clínica. Los síndromes mielodisplásicos son panmielopatías, por probable mutación de la célula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansión clonal con eritropoyesis ineficaz, dando lugar a citopenias en sangre periférica, con gran frecuencia pancitopenia. Una característica fundamental de los síndromes mielodisplásicos, conforme indica su nombre, es la anomalía morfológica de los precursores de la médula ósea (displasia medular). Un porcentaje importante de estos síndromes mielodisplásicos son trastornos en la biosíntesis del hem y las porfirinas, lo que ocasiona un incremento en la captación celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en médula ósea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tinción de Perls. Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clínico indolente y progresivo. Típicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayoría de los tratamientos. En fases avanzadas, además de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es de leucemia aguda (metamorfosis blástica lenta), de peor pronóstico que las leucemias que surgen “de novo”. Habitualmente son del tipo leucemia aguda mieloblástica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblástica. CLASIFICACIÓN DE LA FAB: 1. Anemia refractaria simple. 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. 3. Anemia refractaria con exceso de blastos. 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (la de peor pronóstico. 5. Leucemia mielomonocítica crónica. Diagnóstico. Debe sospecharse síndrome mielodisplásico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento. También debe considerarse el diagnóstico del síndrome mielodisplásico del tipo anemia sideroblástica en aquellos casos en los que la anemia se acompaña de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturación de transferrina. En la sangre periférica, como datos característicos, nos encontramos: • Respecto a la serie roja, anemia normocítica o macrocítica, con reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados, junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimáticos del tipo de deficiencia de acetilcolinesterasa, que también se veían en la hemoglobinuria paroxística nocturna). • Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfología de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomalía de pseudopelger, déficits enzimáticos como deficiencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras). Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonocítica crónica. • En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia con anomalías morfológicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos). Existe una variante de síndrome mielodisplásico, asociado a un trastorno citogenético, que es la deleción parcial del brazo largo del cromosoma 5 (síndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis. MEDULA ÓSEA. Nos podemos encontrar una médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenéticas en la médula ósea, lo que confiere un mal pronóstico a la enfermedad. RECUERDA Snd. Mielodisplásicos: edad avanzada, anemia refractaria a los tratamientos, VCM normal o aumentado, reticulocitos no elevados, neutrófilos hiposegmentados, hipogranu-lares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia (trombocitosis en snd. 5q-). MIELOMA MÚLTIPLE. Es una neoplasia de células plasmáticas, que presenta una incidencia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de todos los cánceres y un 10% de las neoplasias hematológicas. Es más frecuente en varones de edad media o avanzada. Su etiología es desconocida. Clínica: 1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diagnóstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentación globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraproteína monoclonal en la sangre. En algunos casos el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominándose entonces mieloma indolente o quiescente. 2. Enfermedad ósea. El dolor óseo es el síntoma más frecuente del mieloma múltiple, correspondiente a osteólisis como consecuencia de la acción de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las células tumorales. Las lesiones osteolíticas del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos, tales como el cráneo, costillas, vértebras, pelvis y epífisis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolíticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma múltiple debe estar en el diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida. Como consecuencia de las lesiones óseas puede haber compresión radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En ocasiones puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre de síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal sérico, alteraciones cutáneas). 3. Infecciones. Fundamentalmente por gérmenes encapsulados, y sobre todo en el pulmón y en riñón, consecuencia de la alteración de la inmunidad humoral y disminución de la concentración de inmunoglobulinas normales. 4. Afección renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuficiencia renal, que es la segunda causa de muerte después de las infecciones. La manifiesta insuficiencia renal depende fundamentalmente de la excreción de cadenas ligeras y la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis de repetición y síndrome de hiperviscosidad aceleran la insuficiencia renal. Hay mayor sensibilidad a contrastes yodados. La característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados distales y colectores, consecuencia de la precipitación de proteínas de Bence-Jones (cadenas ligeras kappa o lambda) obstruyéndolos y causando fracaso renal agudo. También puede causar síndrome de Fanconi por intoxicación de las células del túbulo proximal por proteínas de Bence-Jones, sin precipitación de las mismas. Fallan los transportes de glucosa, aminoácidos y fosfato. Puede haber también acidosis tubular proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), y cursa con síndrome nefrótico. Otras formas de afectación renal son la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, donde se produce un depósito granular de cadenas ligeras en el área mesangial, formando nódulos. Hay engrosamiento de la membrana basal. Recuerda a la glomeruloesclerosis nodular diabética. Raras veces se produce afectación glomerular, se han descrito GN extracapilares, mesangiocapilares o crioglobulinemias. Habitualmente los glomérulos del mieloma no están afectados. En un 2% de los mielomas se produce invasión renal por células plasmáticas. A diferencia de la infiltración linfocitaria, que suele ser difusa, la infiltración renal del mieloma ocurre predominantemente en el seno del hilio. 5. Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas. 6. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión. 7. Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con menos frecuencia mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, insuficiencia cardiaca y circulatoria. Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la médula ósea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. Pruebas complementarias. Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normocítica normocrómica con una gran elevación de la velocidad de sedimentación globular (recordad que, en personas ancianas, anemia y velocidad de sedimentación elevada también puede significar arteritis de células gigantes). La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas superior al 10%, siendo diagnóstico cuando es más del 30%. En sangre y en orina se puede encontrar una paraproteína (proteína monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG, IgA y cadenas ligeras. Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraproteína. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones.Un pico monoclonal sérico superior a 3,5 g/dl, si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al día, se considera como un criterio mayor de diagnóstico de mieloma. Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevación de la viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la beta 2-microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de mieloma (dicha proteína no es patognomónica del mieloma múltiple, apareciendo también en otras neoplasias del sistema linfático tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA). En el estudio de la lesión ósea del mieloma es fundamental la realización de radiografías. La gammagrafía ósea tiene menos utilidad, a consecuencia de la supresión de la actividad osteoblástica asociada a mieloma, que impide la captación de isótopos por el hueso. Para el estadiaje del Mieloma Múltiple según DURIE-SALMON se tiene en cuenta los valores de hemoglobina, de calcemia, de paraproteína monoclonal, de creatinina sérica y la radiología ósea. POLIGLOBULIAS. El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clínica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria. Etiopatogenia. 1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS. Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentración de los hematíes como consecuencia de la disminución del volumen del plasma. Esta situación se suele ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que el aumento de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situación se agrava en aquellos enfermos con hipertensión que se trata con diuréticos. A esta enfermedad se le ha denominado también poliglobulia de estrés o síndrome de Gaisbock. 2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hematíes, que puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo no dependiente de la eritropoyetina, denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados síndromes mieloproliferativos crónicos. b. Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos: 1. Fisiológico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturación de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentración de carboxihemoglobina, que no es útil para el transporte de oxígeno, lo que ocasiona un aumento de la formación de eritropoyetina), o bien hemoglobinopatías con exceso de afinidad de hemoglobina por el oxígeno, lo que ocasiona a su vez también hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina. 2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eritropoyetina: • Neoplasias. La más frecuente es el hipernefroma o carcinoma de célula renal, seguido por el hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prostático son otras neoplasias. • Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal.

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. Policitemia vera. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. Trombocitosis o trombocitemia esencial. Leucemia mieloide crónica. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. Se denominan así panmielopatías clonales, en las que la mutación de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en la médula ósea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras. Básicamente se reconocen cuatro síndromes mieloproliferativos crónicos. 1. Policitemia vera. Es un síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie roja. 2. Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie blanca. 3. Trombocitemia esencial. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. 4. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. Síndrome mieloproliferativo crónico con predominio de proceso formador de tejido fibroso. Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son auténticas neoplasias de la médula ósea. Policitemia vera. Aunque tradicionalmente se ha considerado autónoma de la secreción de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la médula ósea a mínimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina. La policitemia vera es un proceso bifásico en el que en la primera fase existe una mieloproliferación, a expensas fundamentalmente de serie roja, y en la segunda fase existe una formación de tejido fibroso en la médula (esta fase final recuerda a la mielofibrosis con metaplasia mieloide). Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida. CLÍNICA. 1. Fase proliferativa o de plétora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y síntomas tales como la rubicundez cutánea o mucosa, cefaleas, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteración de la función plaquetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como la disminución de peso y la sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito (por incremento de la secreción de histamina al incrementarse la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre. Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. Como anomalías de laboratorio, encontraremos: • Incremento del número de hematíes, disminución del volumen corpuscular medio (por disminución del hierro en cada hematíe). • Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fundamentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia mieloide crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. • Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumento de la vitamina B12 sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrófilos). • Hay también trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario. • En la médula ósea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE POLICITEMIA VERA. Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagnóstico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y dos parámetros B. A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hematíes marcados con cromo 51: En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg. A 2 Saturación arterial de oxígeno igual o superior al 92%. A3 Esplenomegalia. B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3. B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de fiebre o infección. B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de fiebre o infección. B4 Vitamina B 12 sérica superior a 900 picogramos por ml. 2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que se traduce en una disminución progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. A esta fase se la conoce también con el nombre de policitemia vera gastada. La transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del diagnóstico de policitemia vera. Excepcionalmente existe una transformación hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblástica), muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblástica. Con tratamiento citostático, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse. PRONÓSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un año y medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 años. Como todos los procesos de la célula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de médula ósea. La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis). TRATAMIENTO. En casos en los que existe poco incremento de la masa de hematíes y escasos síntomas pueden bastar las sangrías, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45%. Cuando hay gran sintomatología, hay que realizar tratamiento quimioterápico. Aunque se han utilizado diferentes fármacos citostáticos, tales como el fósforo 32, alquilantes como el busulfán o clorambucil, el tratamiento de elección actual entre los citostáticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemógena. Otros fármacos son el interferón, la anagrelida y la medicación antitrombótica. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. Se trata de una panmielopatía clonal que se acompaña de mielofibrosis reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis. El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la médula ósea, con su muerte intramedular y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos, y por tanto de la formación de tejido fibroso, apareciendo la fibrosis medular. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea, produciendo hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y en el hígado. Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos y hepatomegalia hasta en el 50%. Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mieloptisis (ocupación de la médula normal), es característica la presencia en sangre periférica de la denominada reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. El diagnóstico se confirma mediante el estudio de la médula ósea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como colagénica. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular importante. Entre los más frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis aguda o leucemia aguda megacarioblástica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de células peludas, síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo, mastocitosis. Trombocitosis o trombocitemia esencial. Se trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. El diagnóstico de trombocitemia esencial es de exclusión. Se basa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por milímetro cúbico), en ausencia de otra causa identificable de trombocitosis (como neoplasias, infección, inflamación crónica, esplenectomía). Para su diagnóstico debemos descartar los demás síndromes mieloproliferativos crónicos (la policitemia vera, la mielofibrosis agnogénica y la LMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), así como la ferropenia (recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis secundaria). Se manifiesta fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor como de quemazón en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia). Leucemia mieloide crónica. Se trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que predomina la proliferación de la serie mieloide. Como otros síndromes mieloproliferativos, aparece en personas de edad media y sin causa aparente conocida. PATOGENIA. La leucemia mieloide crónica está claramente relacionada con un marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia , que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocación del material genético entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocación cromosómica da lugar a la unión del oncogén abl del cromosoma 9 con el oncogén bcr del cromosoma 22, originando un híbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad. Esta región codifica una proteína tirosina-cinasa,queesladianaterapéuticadel mesilato de imatinib. Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica (que se tratará posteriormente) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia. CLÍNICA. Como otros síndromes mieloproliferativos crónicos, se caracteriza por un síndrome hipermetabólico acompañado de hepatoesplenomegalia y un síndrome anémico progresivo. DIAGNÓSTICO. Sangre periférica. Nos encontramos con incremento de los glóbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrófilos predominantemente, pero también eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normocítica normocrómica con un número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis. Es característica la disminución de algunos enzimas de los neutrófilos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina. Médula ósea. Característicamente es hipercelular, con un incremento de la relación mieloide/eritroide. FASE DE TRANSFORMACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA. Se trata de una progresión de la enfermedad, con un aumento progresivo de la proliferación de serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de células inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una anemia progresiva y un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leucémicas. Cuando se aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la médula ósea como en la sangre periférica, se denomina a esta manifestación fase acelerada, que quiere decir que la leucemia mieloide crónica se está aproximando hacia la fase blástica o fase de leucemia aguda, definida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre periférica). Durante la fase de transformación, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos esta transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Una característica morfológica llamativa de la transformación blástica o leucemia aguda que deriva de una leucemia mieloide crónica es que la leucemia aguda mieloblástica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia presenta peor pronóstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente pueden malignizarse las células leucémicas localizadas en otros órganos, originándose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas. TRATAMIENTO. Solamente es curativo el trasplante de médula ósea, que presenta mejores resultados en los dos primeros años de enfermedad. Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento de elección es el mesilato imatinib, un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa bcr/abl, o el interferón alfa. El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la aparición de la fase blástica, y consisten en citostáticos tales como el busulfán, ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiación esplénica, leucoaféresis si existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe anemia severa. El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronóstico de la leucemia aguda.Esta fase blástica tiene peor pronóstico si es de tipo mieloblástico, mientras que si es de tipo linfoblástico el pronóstico no es tan malo. FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA. Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de células blancas en sangre periférica, anemia severa, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis severa y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA. Es una neoplasia monoclonal de linfocitos, habitualmente B, inmunológicamente defectuosos. Se le considera una forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con participación medular y de sangre periférica (de ahí el término leucemia). Es la forma más frecuente de leucemia crónica en los países occidentales y la forma más frecuente de leucemia en ancianos. Habitualmente se manifiestaenpersonasdeedadesentre50y70años y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño tamaño y morfología normal. A pesar de que el enfermo presenta una gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por inmunodeficiencia humoral. Una característica litológica de las células de la leucemia linfática crónica es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19 positivos. Estadiaje de la leucemia linfática crónica. Hemos dicho que la leucemia linfática crónica es una forma de linfoma no hodgkiniano. Si utilizásemos la clasificación de estadiaje de los linfomas para la leucemia linfática crónica, nos encontraríamos que por la participación medular de la leucemia linfática crónica, todas las leucemias linfáticas crónicas estarían en estadio IV. Esto ha hecho que se utilicen formas de estadiaje específicas para esta enfermedad, de las cuales existen fundamentalmente dos. Estadiaje de Rai. • Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre periférica superior a 15.000 por milímetro cúbico. • Estadio I: linfocitosis más adenopatías. • Estadio II: linfocitosis más hepato y/o esplenomegalia (con o sin adenopatías). • Estadio III: linfocitosis más anemia inferior a 11 g/DL de hemoglobina en varones y 10 en mujeres. • Estadio IV: linfocitosis más trombopenia inferior a 100.000 por milímetro cúbico.Sistema de estadiaje internacional. • Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres áreas linfoides afectas. • Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más áreas linfoides afectas. • Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia. En esta última clasificación, el estadio A tiene un pronóstico de vida media superior a 10 años, el B de unos 7 años y el C de unos 2 años.  Clínica. Inicialmente, los enfermos están asintomáticos, y puede hacerse el diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica . En esta fase asintomática es preferible la observación de los enfermos sin realizar tratamientos. Conforme progresa la enfermedad, se producen síntomas de anemia, hepatoesplenomegalia e infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías. En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia (estadio C del sistema de estadiaje internacional o IV de Rai ) e infecciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficiencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunohemolíticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia linfática crónica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenómenos inmunológicos. Manifestación de la inmunodeficiencia humorales la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos. Casi nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la célula de la que deriva la leucemia linfática crónica es una célula todavía bastante inmadura para secretar la inmunoglobulina al plasma. Como alteraciones citogenéticas podemos encontrarnos la trisomía del cromosoma 12, aunque este hallazgo es inconstante. A diferencia de la leucemia mieloide crónica, donde la fase de transformación es la regla, la transformación en la leucemia linfática crónica es poco habitual. La mayoría de los enfermos fallecen por el propio tumor y la situación de inmunodeficiencia humoral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la leucemia linfática crónica en otra entidad, habitualmente linfoma de célula grande (linfoma de alta agresividad, generalmente inmunoblástico), situación que recibe el nombre de síndrome de Richter. Otras transformaciones son la denominada leucemia prolinfocítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y mieloma múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfocítica suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica, y tiene peor pronóstico. RECUERDA• Sospechar una leucemia linfática crónica en pacientes de edad avanzada con linfocitosis en sangre periférica.• Las leucemias crónicas siempre cursan con leucocitosis (LLC, LMC y LMMC), a diferencia de las leucemias agudas, que en ocasiones pueden no tenerla. Tricoleucemia, leucemia de células peludas o reticuloendoteliosis leucémica. Es una forma especial de leucemia linfática crónica, habitualmente B, que presenta muchas características especiales. Desde el punto de vista morfológico, las células presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito). Desde el punto de vista citoquímico, las células presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al tartrato y marcador CD 25. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias, que cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva. El aspirado medular es seco, como consecuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este motivo es imprescindible la realización de biopsia. MUY IMPORTANTE• Es típica la esplenomegalia masiva.• No suelen existir adenopatías.• Se asocia a PAN y a neumonía por Legionella.• El tratamiento de elección es la cladribina. LEUCEMIAS AGUDAS. Definición y clínica. Son enfermedades malignas clonales de la médula ósea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas. Esto conlleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con infecciones de repetición y trombopenia progresiva con hemorragias. Esta panmielopatía se caracteriza por una mutación de la célula germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las células precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia de estadios en forma de blastos. Otro conjunto de características clínicas derivan de la infiltración provocada por las células leucémicas en diferentes tejidos. Así podemos encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolor óseo, infiltración del sistema nervioso central (fundamentalmenteen las leucemias agudas linfoblásticas y las variantes M4 y M5), masa mediastínica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia aguda linfoblástica T), infiltración de piel y encías (básicamente en las variantes M4 y M5) e infiltración testicular en las leucemias agudas linfoblásticas. DATOS DE LABORATORIO. Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre periférica (leucemia aleucémica). Lo habitual es que encontremos un número progresivamente mayor de blastos en sangre periférica y médula ósea. El diagnóstico se basa en la punción medular, objetivando la infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular.   Clasificación de las leucemias agudas. Desde el punto de vista morfológico, existe una subdivisión entre leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides y leucemias agudas linfoblásticas. CLASIFICACIÓN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS. • M0: Leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación. • M1: Leucemia aguda mieloblástica sin maduración. • M2: Leucemia aguda mieloblástica con maduración mieloblástica. • M3: Leucemia aguda promielocítica. • M4: Leucemia aguda mielomonocítica.• M5: Leucemia aguda monocítica. • M6: Eritroleucemia. • M7: Leucemia aguda megacarioblástica. Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblásticas, existe una característica citológica, que son los cuerpos o bastones de Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3. LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS. • L1: Leucemia aguda de blastos pequeños. • L2: Leucemia aguda de blastos grandes. • L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

ENFERMEDAD DE HODGKIN. Es una forma de linfoma, en donde la célula neoplásica característica es la denominada célula de Sternberg-Reed. Es más frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera década y segundo pico hacia los 60 años. 12. 1. Anatomía patológica. La enfermedad de Hodgkin se define por la presencia de células de Sternberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que esta célula no es patognomónica de la enfermedad, pudiendo verse también en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa. El origen de la célula de Sternberg es discutido, se considera que es un linfocito activado habitualmente B. Presentan como marcadores característicos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1. Como variantes de las células de Sternberg encontramos la célula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y la célula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de éstas células, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos. Según la relación de estos diferentes tipos de células, se reconocen cuatro variantes histológicas (clasificacióndeRye): 1. Predominio linfocítico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de mejor pronóstico, generalmente afecta a personas jóvenes, no se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios localizados. 2. Esclerosis nodular. Constituye la variedad histológica más frecuente (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor pronóstico tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Es propio de mujeres jóvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito y recidiva siempre con la misma histología. 3. Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como su nombre indica, existen proporciones similares de células reactivas y células neoplásicas. Aparece sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con enfermedad extendida. 4. Depleción linfocítica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor pronóstico. Se suele acompañar de síntomas B, diseminación y edad avanzada. Pruebas de laboratorio. Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo de enfermedad crónica, puede haber leucocitosis con eosinofilia,y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentación globular se encuentra incrementada, y es un parámetro útil para la valoración de recidivas. Si existe afección ósea, lo más frecuente es que ésta sea de tipo osteolítico, si bien en algunas ocasiones es osteoblástica o mixta. Entre las técnicas de imagen, actualmente la más utilizada es la TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que no han aumentado de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no son detectados mediante esta técnica. Laparotomía de estadiaje (laparotomía tipo Kaplan). La laparotomía de estadiaje se realizaba antiguamente con gran frecuencia. En la actualidad solamente está indicada su realización cuando el enfermo presente una enfermedad localizada (estadios I o II), y sea susceptible de tratamiento exclusivamente radioterápico. La explicación es que el tratamiento radioterápico precisa de un conocimiento exacto de las zonas sanas y enfermas. En cambio, en estadios diseminados (III y IV), que ya precisan de tratamiento quimioterápico, no es necesario laparotomía, ya que la quimioterapia no se aplica específicamente a las zonas enfermas. La laparotomía de estadiaje consta de esplenectomía, biopsias ganglionares múltiples del abdomen, biopsia de ambos lóbulos hepáticos, ooforopexia y biopsia bilateral de cresta ilíaca (no obstante, antes de la laparotomía es obligada la biopsia de médula ósea, ya que si esta es positiva, el enfermo se encuentra en un estadio IV y ya precisa quimioterapia, con lo cual no es necesario laparotomía de estadiaje).