INTRODUCCIÓN
Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el rechazo o aceptación de transplantes o injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex).
Pero obviamente, su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolución no pudo prever que una especie - la humana- se fuera a dedicar a hacer transplantes). Las moléculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes específicas, tanto la humoral como la celular:
 | Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC). |
| El juego particular de moléculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC. |
En los años 30 de este siglo, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).
8.2 ORGANIZACIÓN GENÉTICA Y HERENCIA DEL COMPLEJO MHC
8.2.1 Localización y función de las regiones MHC
El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma:
| en el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2; |
| en la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA. |
Aunque la organización de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de moléculas:
- Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
- Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).
- Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).
Véase la tabla siguiente para un esquema de la organización a gran escala (en humanos) del complejo MHC (o sea, HLA).
Complejo HLA
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Clase MHC
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MHC-II
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MHC-III
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MHC-I
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Región
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DP
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DQ
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DR
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C4, C2, BF, etc.
| B |
C
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A
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Productos génicos
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DP (ab)
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DQ (ab)
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DR (ab)
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proteínas del complemento, TNFa , TNFb
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HLA-B
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HLA-C
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HLA-A
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Ubicación
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ß ß hacia centrómero ß
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brazo corto cromosoma 6
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à hacia telómero -à à
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El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II supone unos 900 kb.
8.2.2 Haplotipos del MHC
Los distintos loci del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho de que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna.
En cada especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho poseen la mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir, cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las poblaciones naturales de cada especie.
Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina haplotipo.
En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los individuos de cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterozigotos en múltiples loci del MHC.
Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo heterozigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos tipos de variantes alélicas de cada locus.
En laboratorio podemos lograr cepas de animales (p. ej., ratones) consanguíneas (endogámicas) que son homozigóticas para todo el complejo H-2. (Véase la tabla para ejemplos de cepas consanguíneas de ratones).
Ciertas razas consanguíneas y homozigóticas para H-2 se han denominado con superíndices, para facilitar la nomenclatura:
Ejemplos:
padre H-2b (alelos b/b) X madre H-2k (alelos k/k)ßF1 son H-2b/k (todos son heterozigotos b/k)Esta raza F1 es histocompatible con injertos (es decir acepta estos injertos) de los dos padres, ya que expresa ambos haplotipos al mismo tiempo.
| Si cruzamos dos cepas de ratón homozigóticas distintas, todos los individuos de la generación F1 serán heterozigotos para todos los loci: |
| En cambio, si cruzamos dos cepas no consanguíneas y heterozigóticas: |
padre con alelos b/d X madre con alelos k/aßF1 formada por los siguientes genotipos, (cada uno con 25% de probalibilidad):b/k, b/a, d/k, d/aSi a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a un animal de la F1 transplantamos un tejido de un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo.
8.2.3 Razas congénicas de ratón
Como se recordará por la asignatura de Genética, se definen como congénicas aquellas razas que son genéticamente idénticas en todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico particular.
Cómo se obtienen razas congénicas de ratón que difieren en el complejo MHC (H-2):
raza A: a/a X raza B: b/b
ß
F1: 100% son a/b
a/b X a/b
ß
F2: ¼ a/a + ½ a/b + ¼ b/b
Seleccionamos individuos b/b en base a su capacidad de rechazar injertos de la raza parental a/a. Ahora retrocruzamos un ratón b/b de la F2 con un parental a/a:
parental A: a/a X F2 b/b
ß
F3: todos son heterozigotos a/b para el H-2
Ahora entrecruzamos hermanos de esta F3:
a/b de F3 X a/b de F3
ß
F4: ¼ a/a + ½ a/b + ¼ b/b
Seleccionamos individuos b/b de esta F4 por su capacidad de rechazar injertos de la raza parental A (a/a), y los retrocruzamos con este parental a/a.
ß
ß
repetimos este proceso unas 12 veces
ß
al final se obtiene una raza congénica A.B
Esta raza es homozigótica para todos los loci de la raza A, pero lleva en homozigosis los alelos H-2 de la raza B.
Durante este largo proceso de selección repetida, de vez en cuando pueden surgir recombinaciones dentro del complejo H-2, por lo que se generan recombinantes en los que algunos loci del complejo MHC son de la raza A y otros de la raza B. Estas razas congénicas y congénicas recombinantes han sido muy útiles en el análisis del sistema principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterización de las distintas moléculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti-MHC obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Más recientemente, los métodos de ADN recombinante, y especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han servido para la caracterización molecular detallada del complejo MHC.
8.3 MOLÉCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE I
Las moléculas de clase I constan de:
| una cadena larga (a ): glucoproteína de unos 45 kDa, polimórfica, transmembranal, codificada por los loci de tipo I (en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C; en ratones K, D/L, Qa, Tla); |
| una cadena corta, denominada b 2-microglogulina (b 2-m), de 12 kDa, invariante, codificada por un gen que no forma parte del complejo MHC. |
Las moléculas MHC-I funcionan para presentar a linfocitos TC péptidos procedentes de procesamiento de antígenos proteicos, por células del propio individuo.
8.3.1 Estructura de las moléculas MHC-I
| La cadena a posee una cola citoplásmica (carboxi-terminal), de unos 30 aminoácidos, un segmento transmembranal hidrófobo, de unos 40 aminoácidos, y tres dominios extracelulares, cada uno de unos 90 aminoácidos: uno proximal (a 3), que es de tipo Ig, dotado de su puente disulfuro característico, y dos distales (a 2, a 1), dotado el a 2 de un puente disulfuro. |
| La cadena b 2-microglobulina posee un solo dominio globular de tipo inmunoglobulina, y se asocia no covalentemente con el dominio a 3 de la cadena larga. |
La reciente cristalización y consiguiente análisis por difracción de rayos X del complejo soluble (es decir, la porción extracelular, escindida por papaína) demuestra los siguientes detalles estructurales:
Los cuatro dominios (tres de la cadena a y el único de la b 2-m) interactúan dos a dos:
| Interacción a 1- a 2: |
 | Los dos dominios más externos (a 1 y a 2), que son polimórficos, interactúan para generar una notable estructura tridimensional: una plataforma plana formada por 8 cadenas b antiparalelas, de la que sobresalen, abarcándolas, dos largas hélices a ligeramente arqueadas. (Su aspecto se puede comparar con el de una especie de plato que soporta dos plátanos). |
| Dicha estructura deja un surco profundo entre las dos hélices a , que tiene unas dimensiones de 25x10x11 C . Este surco o hendidura es el sitio destinado a albergar el péptido procesado: tiene una capacidad para péptidos entre 8 y 20 aminoácidos. |
Interacción a 3 - b 2-m: | Estos dos dominios sólo interaccionan mediante enlaces no-covalentes, siendo ambos típicos dominios globulares de tipo Ig, estabilizado cada uno por en característico enlace disulfuro intracatenario. |
| El dominio a 3 está bastante conservado entre las moléculas MHC-I, y contiene una secuencia que será reconocida por la molécula CD8 de la membrana de los linfocitos T CD8+. |
| La b 2-microglobulina interacciona ampliamente con el dominio a 3, y con algunos aminoácidos de a 1 y a 2. Todas estas interacciones son necesarias para que la MHC-I adquiera su configuración cuaternaria adecuada para cumplir su misión. |
Aparte de estas interacciones, es importante aludir al hecho de que cuando el péptido procesado se une a la hendidura de los dominios a 1+a 2 esto favorece a su vez que el dominio a 3 interaccione correctamente con la b 2-microglobulina.
8.3.2 Estructura de los genes de clase I
Cada uno de los genes de clase I (en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C) está organizado de un modo carácterístico:
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L = exón que codifica el péptido guía
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intrón
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exón para a 1
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intrón
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exón para a 2
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intrón
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exón para a 3
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intrón
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Tm = exón del segmento transmembrana
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intrón
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C = dos exones que codifican conjuntamente la porción citoplásmica, separados por intrón
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8.3.3 Unión entre el péptido procesado y la molécula MHC de clase I
En una situación fisiológica normal la hendidura de las moléculas de clase I de las células nucleadas está ocupada por péptidos procedentes del procesamiento de proteínas del propio individuo, degradadas en el citoplasma de la propia célula.
Si la célula es infectada por virus o es cancerosa, algunos de los péptidos propios que estaban unidos a MHC-I son desplazados por péptidos procedentes de procesamiento endógeno de las proteínas alteradas.
La unión entre MHC-I y los péptidos no tiene la especificidad de la unión Ag-Ac, y se dice que es de tipo promiscuo:
Se ha calculado que cada célula nucleada posee unas 100.000 moléculas de los diversos tipos de MHC-I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 péptidos endógenos diferentes. Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios son desplazados por péptidos procedentes de procesamiento de proteínas del virus.
| una determinada molécula MHC-I puede unirse con muchos tipos de péptidos diferentes; ahora bien, cada tipo concreto de MHC-I, y concretamente, cada variante alélica, sólo puede unirse a una gama relativamente amplia, pero limitada, de péptidos, pero no a otros. |
| Cada forma alélica de cada tipo de molécula de clase I es capaz de unirse a un "juego" característico de péptidos y no a otros. |
¿Tienen algo en común todos estos péptidos? ¿Cómo es la unión entre ellos y la molécula del MHC-I?
| La mayoría de los péptidos que se han aislado tras separarlos artificialmente de moléculas de MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros u octámeros, pero también se pueden unir péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor eficiencia. |
| Cada versión alélica de MHC-I tiende a reconocer cierta longitud media de péptidos, y dentro de ellos, ciertos aminoácidos conservados en determinadas posiciones. |
| Los datos obtenidos por cristalografía de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y péptido sugieren lo siguiente: |
| la hendidura del MHC-I está cerrada por ambos extremos, lo que explica la limitación del tamaño del péptido admisible. |
| Ambos extremos de la hendidura del MHC-I poseen aminoácidos conservados que interaccionan con los aminoácidos en posiciones 1,2 y 8, 9 respectivamente del péptido (y que se denominan como aminoácidos de anclaje). |
| En esta situación, el péptido adopta una configuración bastante extendida (desplegada, poco compacta), en la que más del 70% está "enterrado" en el surco. Sin embargo, péptidos más largos pueden arquearse en su parte central para acomodarse mejor a la hendidura de la molécula MHC de clase I. |
| Dentro del surco, las configuraciones de un péptido endógeno normal y de un péptido de un virus son muy similares. |
| En la cristalografía quedan moléculas de agua que interaccionan con la porción central "elevada" del péptido, lo que sugiere que esta zona es la más hidrófila y accesible, por lo que es la mejor candidata a ser la que establezca contacto con el receptor TCR del linfocito T. |
8.4 MOLÉCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE II
Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para presentar péptidos procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.
8.4.1 Estructura de las moléculas de clase II
Las moléculas MHC de clase II son glucoproteínas unidas a membrana, con dominios extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplásmica. En la siguiente tabla se muestran las formas isotípicas en ratón y en humanos, junto con sus equivalencias:
ratón
|
humanos
|
IA (a , b )
|
DQ(a , b )
|
IE (a , b )
|
DR (a ,b )
|
-
|
DP (a , b )
|
(la forma isotípica DP no tiene equivalente en el ratón).
Cada molécula de clase II está formada por dos cadenas, una a y otra b , que se asocian entre sí de forma no covalente.
| La cadena a tiene unos 33 kDa, y consta de dos dominios globulares (el amino-terminal, a 1, sin puentes disulfuro, y el a 2 de tipo Ig, con su puente disulfuro), un segmento transmembrana y finalmente una cola intracitoplásmica. |
| La cadena b , de unos 28 kDa consta de un dominio aminoterminal (b 1) con puentes disulfuro (pero no de tipo Ig), seguido por el dominio b 2 de tipo Ig (con puentes disulfuro), segmento transmembrana y cola intracitoplásmica. |
Los dominios distales respecto de la superficie celular (a 1 y b 1) interaccionan entre sí de modo no covalente, formando la estructura que se une a péptidos derivados de procesamiento intracelular por vía endocítica de antígenos exógenos. Entre los dos forman una estructura tridimensional bastante parecida a la de los dos dominios distales de la cadena a del MHC-I:
| ocho plegamientos b antiparalelos que forman el "suelo" de la hendidura |
| dos cadenas a -helicoidales que forman los "brazos" o paredes laterales de dicha hendidura. |
Los péptidos que se albergan en el surco de MHC-II son más largos que los de la clase I: de 13 a 20 aminoácidos. Esto parece que se debe al hecho de que la hendidura de MHC-II no está tan cerrada por sus extremos. Los péptidos no tienen por qué encajar entre los límites de esta hendidura, sino que pueden sobresalir de ellos (aspecto de un perrito caliente).
Al igual que en MHC-I, las moléculas de clase II pueden unirse a un juego amplio pero finito de péptidos, de modo que cada variante alélica tiene una gama de péptidos a los que se engarza.
Cuando se cristalizó el MHC-II humano (1993) se vio que aparecía como dímeros del heterodímero ya citado, es decir, {a b }2. Los dímeros están situados de modo que las hendiduras respectivas están enfrentadas.
8.5 POLIMORFISMO DE LAS MOLÉCULAS DEL COMPLEJO MHC
En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; de hecho estamos ante el complejo de genes más polimórfico de los vertebrados.
Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y reordenaciones somáticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala poblacional, no individual.
Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para cada locus polimórfico del MHC. En ratón, el cálculo de combinaciones teóricas daría la astronómica cifra de un billón (1012) de variantes. Ahora bien, como estos genes están estrechamente ligados y se heredan como un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy lejos de esta cifra, pero aún así es gigantesca. Ello crea precisamente el gran obstáculo a la hora de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma especie.
La variación entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de aminoácidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho más alta que en un gen "normal", y superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homólogos de especies distintas. La variación se concentra sobre todo en los dominios más distales.
¿Cómo se genera y mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La respuesta a esta pregunta aún no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios mecanismos:
- Recombinación homóloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que existen ciertos "puntos calientes" para la recombinación en ciertas partes del complejo MHC.
- Conversión génica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve reemplazada en parte por otra secuencia de un gen homólogo. Este gen homólogo no tiene que pertenecer al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se ha visto que como donadores de la conversión pueden intervenir algunos pseudogenes que existen dentro del complejo.
- Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminoácidos diferentes a los originales. Pero no hay una mayor tasa de mutación. El MHC parece bastante antiguo, existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.
Los aminoácidos variables entre las distintas versiones alélicas se localizan (en referencia ahora a la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al péptido. Esto parece sugerir que son precisamente estas diferencias alélicas las responsables de las diferencias observadas en la capacidad de diversas versiones de moléculas MHC de responder a determinados péptidos y no a otros.
El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta evolutiva para optimizar la protección de las especies de vertebrados frente a los distintos y variados microorganismos patógenos.
8.6 CARTOGRAFÍA DEL MHC
El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb, continuas dentro del brazo corto del cromosoma 6. Los primeros estudios genéticos recurrieron al uso de ratones congénicos normales y congénicos recombinantes, basándose en la serología (reacciones Ag-Ac) y funcionalidad de estas moléculas.
Más recientemente, el recurso a las técnicas del ADN recombinante in vitro (clonación en cromosomas artificales de levadura, YAC) y de la secuenciación han permitido cartografiar totalmente y obtener la secuencia completa de nucleótidos de este complejo.
8.7 EXPRESIÓN CELULAR DE LAS MOLÉCULAS MHC
8.7.1 Expresión de MHC-I
En general, aparecen moléculas de clase I en todas las células somáticas nucleadas, aunque en cantidades diversas según los tipos celulares:
| los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula) |
| menos abundantes en hígado, riñón y pulmones |
| apenas nada en cerebro y músculo esquelético |
| nada en células de la placenta (trofoblasto velloso). |
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de moléculas MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles) se une a una gama de péptidos propios procedentes de procesamiento citosólico de proteínas normales de la propia célula.
Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus igualmente procedentes de procesamiento intracitoplásmico.
| Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego diferente de péptidos de ese virus. |
| Ahora bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es decir, de otro haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un conjunto diferente de péptidos de ese virus. |
Imaginemos un ratón heterozigoto para los haplotipos k y d (es decir, H-2k/d). Pues bien, sus células despliegan en superficie simultáneamente los siguientes tipos de moléculas de clase I: Kk, Dk, Lk(heredados de la madre), Kd, Dd, Ld (procedentes del padre.
8.7.2 Expresión de MHC-II
Las moléculas de clase II sólo aparecen en ciertos tipos de células, a saber, aquellas que funcionan habitualmente o pueden funcionar eventualmente como células presentadoras de antígenos:
| monocitos y macrófagos: en "reposo" expresan bajos niveles de MHC-II, pero al interaccionar con el antígeno inducen altos niveles |
| células dendríticas |
| células de Langerhans de la piel |
| células B maduras |
| células T activadas (en humanos, pero no en ratón) |
Debido a que cada molécula de clase II consta de una cadena a y otra b , cada una codificada por un gen distinto de la región II del MHC, y debido a que los dos alelos de un locus del heterozigoto son codominantes, la asociación aleatoria de cadenas a y b de cada alelo puede dar origen a combinaciones de moléculas MHC-II homólogas o heterólogas.
Cada célula presentadora de antígenos de ratón tendría 8 tipos posibles de moléculas de clase II, y en humanos habría 12 combinaciones teóricas. Pero en realidad, existen aún más combinaciones, ya que en el complejo MHC hay múltiples genes para cadena a en cada locus, y también varios genes de cadena b para cada locus de clase II.
Esta heterozigosis en el ámbito fenotípico probablemente supone un aumento en el número de péptidos diferentes que pueden ser presentados en el sistema inmunitario de cada individuo.
En ratón se ha comprobado una interesante consecuencia etológica ligada a la diversidad poblacional del MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que aumenta la heterozigosis de la siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces consanguíneos y aumenta el "vigor híbrido" de la población. Sin embargo, a la hora de la cría comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de guardería (para cuidar a los hijos comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este comportamiento tiene un significado sociobiológico,ya que de este modo las hembras se aseguran que las demás hembras coloborarán sin "explotar" a las compañeras, evitándose igualmente el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados maternos a crías no emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes polimórficos y que la expresión de éstos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de moléculas MHC debidas a la poligenia (la poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene codificada por varios genes).
8.8 EXPRESIÓN Y REGULACIÓN GÉNICAS DEL COMPLEJO MHC
El ARN mensajero de cada cadena se traduce en ribosomas unidos al retículo endoplásmico rugoso. Tras la escisión del péptido líder y entrada del resto de la cadena al lumen del retículo endoplásmico, se produce la maduración al transitar el polipéptido desde este retículo al aparato de Golgi (adición de oligosacáridos); finalmente, el péptido madurado (que en su caso se habrá asociado con otros péptidos), viaja en vesículas membranosas que se fusionan con la membrana citoplásmica, lo que permite la inserción en esa membrana de las moléculas de MHC. En el capítulo siguiente veremos que las moléculas MHC no viajan solas desde el RE hasta la superficie, sino que requieren una serie de proteínas imprescindibles para su adecuado ensamblaje y para que se inserten los péptidos dentro del surco.
Ultimamente se está investigando bastante en los aspectos de regulación genética de los genes del complejo MHC. Los promotores están dotados de típicas "cajas TATA" y a menudo cuentan con secuencias de tipo CAAT. Se han identificado diversos intensificadores (enhancers) con secuencias conservadas que interaccionan con proteínas reguladoras específicas.
Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. Por ejemplo:
| el MHC-I aumenta su expresión ante interferón g y factor de necrosis tumoral (TNF). Además, los interferones a y b y el interferón no inmune (el g ) activan la transcripción de otros genes que también participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la ß2-microglobulina (que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro de la zona del MHC-II, codifican proteínas de transporte requeridas para introducir péptidos antigénicos en el interior del retículo endoplásmico rugoso. Obviamente, el significado adaptativo de este control genético positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de moléculas MHC de clase I capaces de presentar péptidos derivados de algún parásito intracelular (como un virus), para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8+. |
| El interferón g (pero no el a ni el b ) induce aumento de la transcripción de los genes de clase II, por medio del llamado transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA). |
| El MHC-I puede ver modificada su expresión ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de una proteína virásica del citomegalovirus (CMV), que se une a lab 2-microglobulina, impidiendo que se transporten cadenas a desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis B (HBV) bloquea ciertos factores de transcripción de genes de MHC-I. |
El posible significado biológico de esto es que el virus así es capaz de evadirse de la respuesta inmune, al disminuir la probabilidad de que las células infectadas presenten el antígeno a los linfocitos citolíticos.
8.9 MHC Y SUSCEPTIBILIDAD A ENFERMEDADES INFECCIOSAS
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
Por ejemplo: la población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia.
Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.En humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró a Sudamérica un grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada habían muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de la región, que hubiera "vigorizado" genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los holandeses de los Países Bajos.En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un 60% de la población humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son reconocidos por los linfocitos T.
Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parásito puedan verse afectados.
En determinadas áreas geográficas donde permanentemente existen determinados parásitos, la presión selectiva puede hacer que se seleccionen aquellos alelos MHC más eficientes para presentar péptidos: en el oeste de África, donde la malaria es endémica, es muy abundante el alelo HLA-B53 , que está asociado a una mayor supervivencia ante el parásito.
Algunas de estas ideas serán ampliadas en el tema dedicado a la regulación del sistema inmunitario.
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