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La adhesión celular es el proceso mediante el cual las células interactúan y se unen a las células vecinas a través de moléculas especializadas de la superficie celular. Este proceso puede ocurrir a través del contacto directo entre las superficies celulares o la interacción indirecta, donde las células se adhieren a la matriz extracelular circundante , una estructura similar a un gel que contiene moléculas liberadas por las células en espacios entre ellas. [1] La adhesión celular se produce a partir de las interacciones entre las moléculas de adhesión celular (CAM), [2] proteínas transmembrana ubicadas en la superficie celular. La adhesión celular une a las células de diferentes maneras y puede participar en la transducción de señales para que las células detecten y respondan a los cambios en el entorno. [1] [3]Otros procesos celulares regulados por la adhesión celular incluyen la migración celular y el desarrollo de tejidos en organismos multicelulares . [4] Las alteraciones en la adhesión celular pueden interrumpir procesos celulares importantes y provocar una variedad de enfermedades, como el cáncer [5] [6] y la artritis . [7]La adhesión celular también es esencial para que los organismos infecciosos, como las bacterias o los virus, causen enfermedades.
Mecanismo general [ editar ]
Las CAM se clasifican en cuatro familias principales: integrinas , superfamilia de inmunoglobulina (Ig) , cadherinas y selectinas . [2] Cada una de estas moléculas de adhesión tiene una función diferente y reconoce diferentes ligandos . Las cadherinas y las inmunoglobulinas son CAM homofílicas, ya que se unen directamente al mismo tipo de CAM en otra célula, mientras que las integrinas y selectinas son CAM heterófilas que se unen a diferentes tipos de CAM. [2] Los defectos en la adhesión celular generalmente son atribuibles a defectos en la expresión de CAM.
En los organismos multicelulares, los enlaces entre las CAM permiten que las células se adhieran unas a otras y crean estructuras llamadas uniones celulares . De acuerdo con sus funciones, las uniones celulares se pueden clasificar como: [1]
- Uniones de anclaje (uniones adherentes , desmosomas y hemidesmosomas ), que mantienen unidas las células y fortalecen el contacto entre las células.
- Ocluyendo las uniones (uniones estrechas ), que sellan los espacios entre las células a través del contacto célula-célula, creando una barrera impermeable para la difusión
- Uniones formadoras de canales (uniones de separación ), que unen el citoplasma de las células adyacentes y permiten el transporte de moléculas entre las células.
- Uniones de transmisión de señales, que pueden ser sinapsis en el sistema nervioso
Alternativamente, las uniones celulares pueden clasificarse en dos tipos principales de acuerdo con lo que interactúa con la célula: uniones célula-célula, principalmente mediadas por cadherinas, y uniones célula-matriz, principalmente mediadas por integrinas.
Uniones célula-célula [ editar ]
Las uniones célula-célula pueden ocurrir en diferentes formas. En las uniones de anclaje entre células tales como uniones adherentes y desmosomas, las principales CAM presentes son las cadherinas. Esta familia de CAM son proteínas de membrana que median la adhesión célula a célula a través de sus dominios extracelulares y requieren iones de Ca 2+ extracelulares para funcionar correctamente. [2] Las cadherinas forman uniones homófilas entre sí, lo que hace que las células de un tipo similar se adhieran entre sí y pueden provocar una adhesión celular selectiva, lo que permite que las células de vertebrados se junten en tejidos organizados. [1] Lascadherinas son esenciales para la adhesión célula-célula y la señalización celular en animales multicelulares y se pueden separar en dos tipos: cadherinas clásicas y cadherinas no clásicas. [2]
Uniones Adherentes [ editar ]
Las uniones adherentes funcionan principalmente para mantener la forma de los tejidos y mantener unidas las células. En las uniones adherentes, las cadherinas clásicas entre células vecinas interactúan a través de sus dominios extracelulares. Las cadherinas clásicas comparten una región sensible al calcio conservada en sus dominios extracelulares. [10] Cuando esta región entra en contacto con iones Ca 2+ , los dominios extracelulares de las cadherinas cambian de la conformación flexible inactiva a una conformación más rígida para someterse a una unión homofílica. [11] Los dominios intracelulares de las cadherinas clásicas también están altamente conservados, ya que se unen a proteínas llamadas cateninas queforman complejos de catenina-cadherina, que vinculan las cadherinas clásicas con los filamentos de actina .[10] Esta asociación con los filamentos de actina es esencial para las uniones adherentes para estabilizar la adhesión célula-célula. Las interacciones con los filamentos de actina también pueden promover el agrupamiento de cadherinas, involucradas en el ensamblaje de uniones adherentes, ya que los grupos de cadherinas promueven la polimerización de filamentos de actina que a su vez ensambla las uniones adherentes mediante la unión a complejos de cadherina-catenina que se forman en la unión. [11]
Desmosomas [ editar ]
Los desmosomas son estructuralmente similares a las uniones adherentes, pero se componen de diferentes componentes. En lugar de cadherinas clásicas, las cadherinas no clásicas como desmogleins y desmocollinsactúan como moléculas de adhesión y están unidas a filamentos intermedios en lugar de filamentos de actina. [12]No hay catenina presente en los desmosomas, ya que los dominios intracelulares de las cadherinas desmosomales interactúan con las proteínas de la placa desmosomal, que forman las placas citoplasmáticas gruesas en los desmosomas y unen las cadherinas a los filamentos intermedios. [13]Desmosomes proporciona fuerza y resistencia a la tensión mecánica al descargar las fuerzas sobre los filamentos intermedios flexibles pero resistentes, algo que no puede ocurrir con los filamentos rígidos de actina. [12] Esto hace que los desmosomas sean importantes en los tejidos que experimentan altos niveles de estrés mecánico, como el músculo cardíaco y los epitelios , y explica por qué aparece con frecuencia en estos tipos de tejidos.
Uniones apretadas [ editar ]
Las uniones estrechas normalmente están presentes en los tejidos epiteliales y endoteliales , donde sellan huecos y regulan el transporte paracelular de solutos y fluidos extracelulares en estos tejidos que funcionan como barreras. [14] La unión estrecha está formada por proteínas transmembrana, que incluyen claudinas , ocludinas y tricelulinas, que se unen estrechamente entre sí en las membranas adyacentes de una manera homofílica. [1] Similar a las uniones de anclaje, los dominios intracelulares de estas proteínas de unión estrecha están unidos a proteínas de andamiaje que mantienen estas proteínas en grupos y las unen a filamentos de actina para mantener la estructura de la unión estrecha. [15]Las claudinas, esenciales para la formación de uniones estrechas, forman poros paracelulares que permiten el paso selectivo de iones específicos a través de uniones estrechas que hacen que la barrera sea permeable de forma selectiva. [14]
Uniones brechas [ editar ]
Las uniones de brecha están compuestas por canales llamados conexiones , que consisten en proteínas transmembrana llamadas conexiones conectadas en grupos de seis. [16] Las conexiones de celdas adyacentes forman canales continuos cuando entran en contacto y se alinean entre sí. Estos canales permiten el transporte de iones y moléculas pequeñas entre el citoplasma de dos células adyacentes, además de mantener las células juntas y proporcionan estabilidad estructural como uniones de anclaje o uniones estrechas. [1] Los canales de unión de brecha son permeables selectivamente a iones específicos dependiendo de qué conexiones forman las conexiones, lo que permite que las uniones de brecha se involucren en la señalización celular al regular la transferencia de moléculas involucradas en las cascadas de señalización. [17] Los canales pueden responder a muchos estímulos diferentes y se regulan dinámicamente ya sea mediante mecanismos rápidos, como la activación por voltaje , o mediante un mecanismo lento, como la alteración de la cantidad de canales presentes en las uniones. [dieciséis]
Adhesión mediada por selectinas [ editar ]
Las selectinas son una familia de CAM especializadas involucradas en la adhesión transitoria de célula a célula que ocurre en el sistema circulatorio. Principalmente median el movimiento de los glóbulos blancos (leucocitos) en el torrente sanguíneo al permitir que los glóbulos blancos "rueden" en las células endoteliales a través de enlaces reversibles de selecciones. [18] Las selectinas experimentan uniones heterófilas, ya que su dominio extracelular se une a los carbohidratos en las células adyacentes en lugar de otras selectinas, mientras que también requiere que los iones Ca 2+ funcionen, al igual que las cadherinas. [1] la adhesión célula-célula de los leucocitos a las células endoteliales es importante para las respuestas inmunes, ya que los leucocitos pueden viajar a sitios de infección o lesión a través de este mecanismo. [19]En estos sitios, las integrinas en los glóbulos blancos se activan y se unen firmemente a las células endoteliales locales, lo que permite que los leucocitos dejen de migrar y se muevan a través de la barrera endotelial. [19]
La adhesión mediada por miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas [ editar ]
La superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF, por sus siglas en inglés) es una de las superfamilias de proteínas más grandes del cuerpo y contiene muchas CAM diferentes que participan en diferentes funciones. Estas proteínas transmembrana tienen uno o más dominios similares a inmunoglobulinas en sus dominios extracelulares y se someten a una unión independiente de calcio con ligandos en células adyacentes. [20]Algunas CAM de IgSF, como las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM), pueden realizar uniones homofílicas, mientras que otras, como las moléculas de adhesión de células intercelulares (ICAM) o las moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM), se someten a una unión heterofílica con moléculas como carbohidratos o integrinas . [21]Tanto las ICAM como las VCAM se expresan en células endoteliales vasculares e interactúan con las integrinas de los leucocitos para ayudar a la unión de los leucocitos y su movimiento a través de la barrera endotelial. [21]
Uniones célula-matriz [ editar ]
Las células crean una matriz extracelular al liberar moléculas en su espacio extracelular circundante. Las células tienen CAM específicas que se unirán a las moléculas en la matriz extracelular y vincularán la matriz al citoesqueleto intracelular . [1] La matriz extracelular puede actuar como un soporte cuando organiza células en tejidos y también puede participar en la señalización celular mediante la activación de vías intracelulares cuando se unen a las CAM. [2] Las uniones de matriz celular están principalmente mediadas por integrinas, que también se agrupan como cadherinas para formar adherencias firmes. Las integrinas son heterodímeros transmembrana formados por diferentes subunidades α y β, ambas subunidades con diferentes estructuras de dominio. [22]Las integrinas pueden señalar en ambas direcciones: señalización de adentro hacia afuera, señales intracelulares que modifican los dominios intracelulares, pueden regular la afinidad de las integrinas por sus ligandos, mientras que la señalización de afuera hacia adentro, los ligandos extracelulares que se unen a dominios extracelulares, pueden inducir cambios conformacionales en las integrinas e iniciar la señalización. cascadas [22] Los dominios extracelulares de las integrinas pueden unirse a diferentes ligandos a través de la unión heterofílica, mientras que los dominios intracelulares pueden unirse a filamentos intermedios, formando hemidesmosomas, o a filamentos de actina, formando adherencias focales . [23]
Hemidesmosomas [ editar ]
En los hemidesmosomas, las integrinas se unen a las proteínas de la matriz extracelular llamadas lamininas en la lámina basal, que es la matriz extracelular secretada por las células epiteliales. [1] Lasintegrinas enlazan la matriz extracelular a los filamentos intermedios de queratina , que interactúan con el dominio intracelular de las integrinas a través de proteínas adaptadoras como las plectinas y BP230. [24] Los hemidesmosomas son importantes para mantener la estabilidad estructural de las células epiteliales al anclarlas juntas indirectamente a través de la matriz extracelular.
Adherencias focales [ editar ]
En las adherencias focales, las integrinas unen las fibronectinas , un componente de la matriz extracelular, a los filamentos de actina dentro de las células. [23] Las proteínas adaptadoras, como las talinas , las vinculinas , las α-actininas y las filaminas , forman un complejo en el dominio intracelular de las integrinas y se unen a los filamentos de actina. [25] Este complejo multiproteico que une las integrinas a los filamentos de actina es importante para el ensamblaje de complejos de señalización que actúan como señales para el crecimiento celular y la motilidad celular. [25]
Otros organismos [ editar ]
Eucariotas [ editar ]
Las células de las plantas se adhieren estrechamente entre sí y se conectan a través de plasmodesomas , canales que cruzan las paredes celulares de las plantas y conectan los citoplasmas de las células de las plantas adyacentes. [26] Las moléculas que son nutrientes o señales requeridas para el crecimiento se transportan, de forma pasiva o selectiva, entre las células vegetales a través de plasmodesmata. [26]
Los protozoos expresan moléculas de adhesión múltiple con diferentes especificidades que se unen a los carbohidratos ubicados en las superficies de sus células huésped. [27] la adhesión célula-célula es clave para que los protozoos patógenos se adhieran a sus células huésped. Un ejemplo de un protozoo patógeno es el parásito de la malaria ( Plasmodium falciparum ), que usa una molécula de adhesión llamada proteína circumsporozoitepara unirse a las células del hígado [28] y otra molécula de adhesión llamada proteína de superficie merozoitepara unirse a los glóbulos rojos . [29]
Los hongos patógenos utilizan moléculas de adhesión presentes en su pared celular para adherirse, ya sea a través de interacciones proteína-proteína o proteína-carbohidrato, a las células hospedadoras [30] o fibronectinas en la matriz extracelular. [31]
Procariotas [ editar ]
Los procariotas tienen moléculas de adhesión en su superficie celular denominadas adhesinas bacterianas , además de usar sus pili ( fimbrias ) y flagelos para la adhesión celular. [8] Las adhesinas pueden reconocer una variedad de ligandos presentes en las superficies de las células hospedadoras y también componentes en la matriz extracelular. Estas moléculas también controlan la especificidad del huésped y regulan el tropismo(interacciones específicas de tejido o célula) a través de su interacción con sus ligandos. [32]
Virus [ editar ]
Los virus también tienen moléculas de adhesión requeridas para la unión viral a las células huésped. Por ejemplo, el virus de la influenza tiene una hemaglutinina en su superficie que se requiere para el reconocimiento del ácido siálico del azúcar en las moléculas de la superficie de la célula huésped. [33] El VIH tiene una molécula de adhesión denominada gp120 que se une a su ligando CD4 , que se expresa en los linfocitos . [34] Los virus también pueden atacar los componentes de las uniones celulares para ingresar a las células hospedadoras, que es lo que sucede cuando el virus de la hepatitis C ataca ocludinas y claudinas en uniones estrechas para ingresar a las células hepáticas. [9]
Implicaciones clínicas [ editar ]
La disfunción de la adhesión celular ocurre durante la metástasis del cáncer . La pérdida de adhesión célula a célula en las células tumorales metastásicas les permite escapar de su sitio de origen y propagarse a través del sistema circulatorio. [5] Un ejemplo de CAM desreguladas en el cáncer son las cadherinas, que se inactivan por mutaciones genéticas o por otras moléculas de señalización oncogénicas, lo que permite que las células cancerosas migren y sean más invasivas. [6] Otras CAM, como las selectinas y las integrinas, pueden facilitar la metástasis al mediar las interacciones célula-célula entre las células tumorales metastásicas migratorias en el sistema circulatorio con células endoteliales de otros tejidos distantes. [35]Debido a la relación entre las CAM y la metástasis del cáncer, estas moléculas podrían ser posibles dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.
También hay otras enfermedades genéticas humanas causadas por la incapacidad de expresar moléculas de adhesión específicas. Un ejemplo es la deficiencia de adhesión de leucocitos -I (LAD-I), donde la expresión de la subunidad de integrina β 2 se reduce o se pierde. [36] Esto conduce a una expresión reducida de los heterodímeros de integrina β 2 , que son necesarios para que los leucocitos se adhieran firmemente a la pared endotelial en los sitios de inflamación para combatir infecciones. [37] Los leucocitos de pacientes con LAD-I no pueden adherirse a las células endoteliales y los pacientes presentan episodios graves de infección que pueden ser potencialmente mortales.
Una enfermedad autoinmune llamada pénfigo también es causada por la pérdida de la adhesión celular, como resultado de los autoanticuerpos que atacan las cadherinas desmosomales de una persona, lo que lleva a que las células epidérmicas se desprendan unas de otras y provoquen ampollas en la piel. [38]
Los microorganismos patógenos, incluidas las bacterias, los virus y los protozoos, deben adherirse primero a las células huésped para infectar y causar enfermedades. La terapia antiadhesiva se puede usar para prevenir la infección dirigiéndose a las moléculas de adhesión ya sea en el patógeno o en la célula huésped. [39] Además de alterar la producción de moléculas de adhesión, también se pueden usar inhibidores competitivos que se unen a las moléculas de adhesión para evitar la unión entre células, actuando como agentes antiadhesivos.
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