AICD (muerte celular inducida por activación) es la muerte celular programada causada por la interacción de los receptores Fas (Fas, CD95) y los ligandos Fas (FasL, ligando CD95). [1] El AICD es un regulador negativo de los linfocitos T activados que resulta de la estimulación repetida de sus receptores de células T (TCR) y ayuda a mantener la tolerancia inmune periférica . [2] La alteración del proceso puede conducir a enfermedades autoinmunes . [1]
La célula efectora AICD es una que expresa FasL, y la apoptosis se induce en la célula que expresa el receptor Fas. Tanto las células T activadas como las células B expresan Fas y sufren una eliminación clonal por el mecanismo AICD. [3] [4] Las células T activadas que expresan tanto Fas como FasL pueden eliminarse por sí mismas o entre sí.
Señalización [ editar ]
La unión del ligando de Fas al receptor de Fas desencadena la trimerización de Fas, cuyo dominio citoplásmico es capaz de unirse al dominio de muerte de la proteína adaptadora FADD (proteína asociada con Fas con dominio de muerte). Procaspase 8 se une al dominio efector de la muerte (DED) de FADD y se auto-activa proteolíticamente como caspase 8 . Fas, FADD y procaspasa 8 forman juntos un complejo de señalización(DISC) que induce la muerte . La caspasa activada 8 se libera en el citosol, donde activa la cascada de caspasasque inicia la apoptosis. [5] [1]
Regulación de Fas-FasL y AICD [ editar ]
FasL se regula principalmente a nivel transcripcional. (La otra opción es la regulación de la señal que emana del propio receptor de la muerte , controlando la sensibilidad a la inducción de la apoptosis). [3] El NFAT activado por estimulación con TCR activa la transcripción de FasL, posiblemente de forma indirecta al aumentar la regulación temprana de las proteínas de respuesta al crecimiento . [1] La transcripción inducida por la activación de células T de FasL está regulada aún más por los heterodímeros c-Myc - MAX , y puede ser bloqueada por la regulación por disminución de c-Myc. [1] Factores reguladores del interferón IRF1 e IRF2.también regular la transcripción de FasL al unirse directamente al promotor FasL . [1]
No se sabe mucho sobre la regulación de Fas y otros receptores de muerte. Sin embargo, la sobreexpresión de la proteína CFLAR (caspasa y regulador de la apoptosis similar a FADD) inhibe la apoptosis mediada por Fas.
Las tioesterasas acil-proteicas son enzimas que escinden las modificaciones de los lípidos en las proteínas, ubicadas en el átomo de azufre de los residuos de cisteína unidos a través de un enlace tioéster . [1] Las tioesterasas aciloproteicas son parte de la superfamilia de proteínas α / β hidrolasa y tienen una tríada catalítica conservada . [2] Por esa razón, las acil-proteínas tioesterasas también son capaces de hidrolizar enlaces ésterenlazados por oxígeno .
Estructura cristalina del APT1 humano, código PDB 1fj2 . Las hélices alfa están en rojo, las hebras beta en oro, los residuos del sitio catalítico en negro. Los 2 monómeros diferentes del dímero están sombreados en verde y marrón.
Función [ editar ]
Las acio-proteínas tioesterasas están involucradas en la despomitilación de las proteínas, lo que significa que escinden las modificaciones de palmitoilo en los residuos de cisteína de las proteínas. Los objetivos celulares incluyen proteínas G-alfa triméricas , [3] canales iónicos [4] y GAP-43 . [5] Además, las acio-proteínas tioesterasas 1 y 2 se han identificado como componentes principales en el control del ciclo de palmitoilación del oncogén Ras. [6] [7] La despalmitilación de Ras por acilo-proteína tioesterasas reduce potencialmente la afinidad de Rasa las endomembranas , lo que le permite ser palmitolado nuevamente en el aparato de Golgi y ser dirigido a la membrana plasmática . Por lo tanto, se piensa que las tioesterasas acil-proteicas corrigen una posible mala ubicación de Ras.
Enzimas conocidas [ editar ]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Las tioesterasas acil-proteínas humanas actualmente validadas en su totalidad son APT1 [8] y APT2 [9] que comparten un 66% de homología de secuencia . [10] Además, hay un puñado de supuestas tioesterasas acil-proteicas informadas, incluida la familia de enzimas ABHD17 . [11] [12] En el lisosoma, PPT1 de la familia de la palmitoil proteína tioesterasa tiene una actividad enzimática similar a la tioesterasa acil-proteína.
Estructura [ editar ]
Las tioesterasas acil-proteicas presentan 3 componentes estructuralesprincipales que determinan la función de la proteína y el procesamiento del sustrato : 1. Una triada catalítica clásica conservada para romper los enlaces éster y tioéster ; [2] 2. Un largo túnel de sustrato hidrófobo para acomodar el resto palmitoilo, como se identifica en las estructuras cristalinas de la acil-proteína tioesterasa humana 1, [2] acil-proteína tioesterasa 2 [13] y Zea maysacil-proteína tioesterasa 2 ; [14] 3. Un bucle de tapa que cubre el sitio catalítico, es altamente flexible y es un factor principal que determina la tasa de liberacióndel producto de la enzima . [14]
Inhibición [ editar ]
La participación en el control de la localización del oncogén Ras ha hecho que la acil-proteína tioesterasa sea un objetivo potencial de los fármacos contra el cáncer . [15] Se cree que la inhibición de las acio-proteínas tioesterasas aumenta la mala localización de Ras en las membranas de la célula , lo que finalmente lleva a un colapso del ciclo de Ras. Los inhibidores de las acio-proteínas tioesterasas se han dirigido específicamente al túnel del sustrato hidrófobo, [16] [13], a la serina [17] del sitio catalítico o a ambos. [18]
Investigación [ editar ]
Los enfoques actuales para estudiar la actividad biológica de las acil-proteínas tioesterasas incluyen la proteómica , el monitoreo del tráfico de sustratos fluorescentes microinyectados , [19] [7] el uso de miméticos de sustratos permeables a las células, [20] y las herramientas químicas fluorescentes de pequeñas moléculas permeables a las células.
La adipogénesis es el proceso de diferenciación celular mediante el cual los adipocitos se convierten en adipocitos . La adipogénesis ha sido uno de los modelos de diferenciación celular más estudiados.
Introducción [ editar ]
Los adipocitos desempeñan un papel vital en la homeostasis energética y procesan la mayor reserva de energía como triglicerolen el cuerpo de los animales. [1] Los adipocitos permanecen en un estado dinámico, comienzan a expandirse cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto y se movilizan cuando el gasto de energía excede la ingesta. Este proceso está altamente regulado por hormonas reguladoras contrarias a las que estas células son muy sensibles. La hormona insulina promueve la expansión, mientras que las hormonas contrarias epinefrina , glucagón y ACTHPromover la movilización. La adipogénesis es un proceso de diferenciación celular estrechamente regulado, en el que los preadipocitos se transforman en células adipocíticas diferenciadas. Comparando con las células de otros linajes, la diferenciación in vitro de las células grasas es auténtica y recapitula la mayoría de las características de la adipogénesis in vivo. Las características clave de los adipocitos diferenciados son el cambio morfológico, la detención del crecimiento, la alta expresión de genes lipogénicos y la producción de hormonas como la leptina , la resistina (en el ratón, no en humanos) y el TNF-alfa .
Modelos de diferenciación [ editar ]
In vitro [ editar ]
La transición de las células de fibroblastos a adipocitos maduros es uno de los procesos mejor caracterizados de diferenciación celular. [2] Las células preadiposas primarias se pueden aislar de la fracción vascular estromal del tejido adiposo; y cuando se tratan en cultivos celulares con una combinación de efectores adipogénicos, pueden diferenciarse en adipocitos. [3]
| Línea celular | Origen | Protocolo de diferenciación | ||
|---|---|---|---|---|
| Pre-adipocitos comprometidos | ||||
| 3T3-L1 | Subclon de Swiss 3T3 [4] | FBS + I + D + M | ||
| 3T3-F442A | Subclon de Swiss 3T3 [5] | FBS + I | ||
| Ob17 | Adipocitos diferenciados de almohadilla de grasa epididimal de C57BL / 6J ob / obratones [6] | FBS + I + T3 | ||
| TA1 | Subclone de C3H10T1 / 2 [7] | FBS + D + I | ||
| 30A5 | Subclone de C3H10T1 / 2 [8] | FBS + D + M + I | ||
| 1246 | Subclón adipogénico de la línea celular T984 del teratocarcinoma de ratón CH3 [9] | D + M + I | ||
| No comprometidos con el potencial adipogénico. | ||||
| NIH3T3 | Células embrionarias de ratón suizas NIH[10] | Expresión ectópica de PPAR-gamma , C / EBP-alfa o C / EBP-beta + D + M + I | ||
| Suizo 3T3 | Células embrionarias de ratón suizo [11] | Expresión ectópica de C / EBP-alfa | ||
| Balb / 3T3 | Células de embrión de ratón Balb / c [12] | Expresión ectópica de C / EBP-alfa | ||
| C3H 10T1 / 2 | C3H células embrionarias de ratón [13] | Ligando PPAR-gamma | ||
| Kusa 4b10 | Línea celular del estroma de la médula ósea del ratón [14] | FBS + I + D + M | ||
| C2C12 | Músculos del muslo de ratones C3H [15] | Tiazolidinedionas | ||
| G8 | Músculos de las extremidades posteriores del ratón webster suizo fetal [16] | Expresión ectópica de PPAR-gamma + CEBP / alfa + D + I | ||
| FBS = suero fetal bovino, D = dexametasona, I = insulina, M = metilisobutilxantina T3 = triidotironina | ||||
Regulación hormonal [ editar ]
Factores endocrinos [ editar ]
Los productos del sistema endocrino, como la insulina , el IGF-1 , el cAMP , el glucocorticoide y la triyodotironina,inducen eficazmente la adipogénesis en los preadipocitos.
No hay comentarios:
Publicar un comentario