jueves, 10 de marzo de 2016

ESPECIALIDADES MÉDICAS

Ingeniería biomédica


La ingeniería biomédica es el resultado de la aplicación de los principios y técnicas de la ingeniería al campo de lamedicina. Se dedica fundamentalmente al diseño y construcción de productos sanitarios y tecnologías sanitarias tales como los equipos médicos, las prótesis, dispositivos médicos, dispositivos de diagnóstico (imagenología médica) y de terapia. También interviene en la gestión o administración de los recursos técnicos ligados a un sistema de hospitales. Combina la experiencia de la ingeniería con las necesidades médicas para obtener beneficios en el cuidado de la salud. El cultivo de tejidos, lo mismo que la producción de determinados fármacos, suelen considerarse parte de la bioingeniería.

Áreas del conocimiento

Esquema de unamplificador de instrumentación usado en biomedicina para controlar las señales biológicas de pequeño voltaje.
La ingeniería biomédica es ampliamente reconocida como un campo multidisciplinar, resultado de un largo espectro de disciplinas que la influyen desde diversos campos y fuentes de información. Debido a su extrema diversidad, no es extraño que la bioingeniería se centre en un aspecto en particular. Existen muy diversos desgloses de disciplinas para esta ingeniería, a menudo se desgrana en:1
Implantes de pecho de silicona, ejemplo de aplicación de material biocompatible y cirugía estética.
En otros casos, las disciplinas dentro de la bioingeniería se dividen en la cercanía con otros campos de la ingeniería más arraigados, los cuales suelen incluir:

Campos de acción

Una bomba para la inyección subcutánea continua de insulina, un ejemplo de ingeniería biomédica basada en la aplicación de ingeniería electrónica en un dispositivo médico.
En sus inicios, esta disciplina estuvo ligada fundamentalmente a la aplicación de técnicas de ingeniería eléctrica y electrónica para la construcción de equipos médicos (instrumentación médica), así como al diseño de prótesis y ortesis (biomecánica y rehabilitación). Posteriormente, una parte muy importante de las aplicaciones de la ingeniería a la medicina fue la instrumentación para la adquisición de imágenes del cuerpo humano (imagenología médica). A partir del desarrollo de los ordenadores, la importancia de la instrumentación fue disminuyendo, mientras que el procesamiento de las señales adquiridas cobró mayor ímpetu debido a que fue posible obtener información adicional a partir de las señales que la instrumentación proporcionaba, y que no era visible directamente a partir de los trazos puros (procesamiento de señales biomédicas). En la actualidad la disciplina está ligada también a otras como la genómica y proteómica (biología computacional). Existen las especialidades en ingeniería clínica.2

Historia

Hay autores que indican que existe la ingeniería biomédica desde que se aplicaron remedios a problemas particulares del individuo como una prótesis del dedo gordo del pie que fue descubierta en una tumba egipcia con una antigüedad de más de 3000 años.3Otros autores mencionan a los dibujos anatómicos de Leonardo Da Vinci y sus aproximaciones a brazos de palanca o los trabajos de Luigi Galvani y de Lord Kelvin sobre la conducción eléctrica en los seres vivos.4 No obstante, el desarrollo de la instrumentación eléctrica y electrónica produjo una explosión de resultados y se puede considerar como uno de los orígenes más cercanos de la ingeniería biomédica. Esto se da principalmente entre los años de 1890 y 1930. Ejemplos de esto son los diseños para el registro de señales electrofisiológicas, comenzando por los registros de A.D. Waller en corazones de humanos (1887), el refinamiento de la técnica por parte de W. Einthoven al desarrollar un galvanómetro de cuerda (1901) y la aplicación de este al registro de señales electroencefalográficas en humanos por Berger (1924). La instrumentación electrónica a partir de tubos de vacío se empleó por E. Lovett Garceau para amplificar estas señales eléctricas y el primer sistema de electroencefalógrafo comercial de tres canales fue construido por Alfred Grass en 1935. Otro ejemplo es el desarrollo de la instrumentación en imagenología. Desde el descubrimiento de los rayos-X por Röntgen en 1895 hasta su primera aplicación en biomedicina pasó una semana. Desde 1896, Siemens y General Electric ya vendían estos sistemas. En la actualidad, los nuevos desarrollos en imagenología han tomado mucho más tiempo en lograr su aplicación clínica. El principio de resonancia magnética se descubrió en 1946, pero no fue sino hasta 30 años después, que se pudo desarrollar un sistema para uso en humanos.




Inmunología


La inmunología es una rama amplia de biología y de las ciencias biomédicas que se ocupa del estudio del sistema inmunitario, entendiendo como tal al conjunto deórganos, tejidos y células que, en los vertebrados, tienen como función reconocer elementos ajenos dando una respuesta (respuesta inmunitaria).1
La ciencia trata, entre otras cosas, el funcionamiento fisiológico del sistema inmunitario tanto en estados de salud como de enfermedad; las alteraciones en las funciones del sistema inmunitario (enfermedades autoinmunitarias, hipersensibilidades, inmunodeficiencias, rechazo a los trasplantes); las características físicas, químicas y fisiológicas de los componentes del sistema inmunitario in vitro, in situ, e in vivo. La inmunología tiene varias aplicaciones en numerosas disciplinas científicas, que serán analizadas más adelante.

Concepto

El término latino immunis —exento— es el origen de la palabra inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anomalías infecciosas.2

Perspectiva histórica

Viruela, una enfermedad letal y deformante.
La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos después contra la enfermedad. Se cree que la primera referencia que describe a los fenómenos inmunitarios fue escrita porTucídides, el historiador de las guerras del Peloponeso, en el año 430 a.n.e. Este texto describe que durante una plaga en Atenas, solo los que se habían recuperado de ella podían cuidar a los enfermos porque no contraían el padecimiento por segunda vez.2
Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de manera artificial los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV al intentar prevenir la viruela. Los informes describen el proceso de variolización en el que las costras secas dejadas por las pústulas de la viruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de piel.2
En 1796, el médico inglés Edward Jenner, al observar el hecho de que las niñeras que habían contraído la enfermedad de la pústula vacunao pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes contra la viruela razonó que al introducir líquido de una pústula vacuna en una persona (inoculación) podía protegérsele contra la viruela. Verificó su hipótesis inoculando en un niño de ocho años de edad con líquido de una pústula vacuna y luego lo infectó de manera intencional con viruela; el niño no presentó la enfermedad.2
Inoculación de Joseph Meister.
Louis Pasteur, con sus asistentes Charles Chamberland y Émile Roux, logró cultivar la bacteria que causaba el cólera de las gallinas y comprobó la participación de este microorganismo cuando los pollos inoculados con este murieron. Pasteur se fue de vacaciones y dejó su laboratorio con sus cultivos bacterianos, los que al paso del tiempo perdieron su patogenicidad. Al volver, inyectó a algunos de sus pollos con estos cultivos viejos y notó que enfermaban, pero no morían y supuso que se debía a la desvitalización del cultivo. Trató de repetir este experimento pero con un cultivo nuevo que al inyectar sobre los pollos los mataría, no obstante, su abastecimiento de pollos era limitado y tuvo que usar los mismos pollos. Cuando los inyectó, estos estaban protegidos contra la enfermedad.3 Con esto descubrió que el envejecimiento atenuó la cepa y que esta podría utilizarse para conferir protección contra el padecimiento. Denominó a la cepa atenuada vacuna (del lat. vacca que significa vaca) en honor al trabajo de Jenner. Este trabajo marco el inicio de la inmunología.4
Pasteur descubrió que era posible atenuar o debilitar agentes patógenos que confirieran resistencia y esto lo demostró con otro experimento en el pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881. Pasteur vacunó ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) atenuado con calor. En este experimento, solo las ovejas vacunadas vivieron. En 1885, Pasteur vacunó por primera vez a un humano, Joseph Meister, un niño que había sido mordido por un perro rabioso. Pasteur le administró virus de la rabia atenuados con lo que evitó el progreso de la enfermedad. Joseph creció y se convirtió en el custodio del Instituto Pasteur.2
Las décadas que siguieron fueron los emocionantes, dominadas por estos otros gigantes como Koch, Metchnikoff, Ehrlich,Behring von Bordet, Richet, y el joven Landsteiner e influenciados por los descubrimientos de anticuerpos, complemento, diagnóstico serológico, anafilaxia, y numerosos otros fenómenos y técnicas.4

Inmunidad humoral y celular

Pasteur demostró que la vacunación funcionaba pero desconocía el motivo de esto. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890proporcionó la primera información sobre el mecanismo de inmunidad. Demostraron que el suero de animales inmunizados con anterioridad contra la difteria podían transferir el estado de inmunidad a animales no inmunizados. Gracias a este trabajo ganaron el premio nobel en medicina en 1901.
Años más tarde, varios científicos probaron durante la década siguiente que un componente activo del suero inmune podía neutralizar y precipitar toxinas y aglutinarbacterias. Este componente activo recibió nombres como antitoxina, precipitina y algutinina hasta que en 1930 Elvin Kabat demostró que la fracción de suero gamma (inmunoglobulinas) era la que generaba todas estas actividades. Las moléculas activas de esta fracción se llamaron anticuerpos.nota 1

Inmunología clásica

La inmunología clásica está incluida dentro de los campos de la epidemiología. Estudia la relación entre los sistemas corporales, patógenos e inmunidad. El escrito más antiguo que menciona la inmunidad se considera el referente a la plaga de Atenas en el 430 a. C. Tucídides notó que la gente que se había recobrado de un ataque previo de la enfermedad podía cuidar a los enfermos sin contraer la enfermedad por segunda vez. Muchas otras sociedades antiguas tienen referencias de este fenómeno, pero no fue hasta los siglos XIX y XX donde el concepto fue llevado a la teoría científica.
El estudio de los componentes celulares y moleculares que comprende el sistema inmunitario, incluyendo sus funciones e interacciones, es el tema central de la inmunología. El sistema inmunitario ha sido dividido en un más primitivo sistema inmunitario innato, y un sistema inmunitario adaptativo o adquirido de los vertebrados; éste último a su vez está dividido en sus componentes humorales y celulares.
La respuesta humoral (anticuerpos) es definida como la interacción entre los anticuerpos y los antígenos. Los anticuerpos son proteínas específicas liberadas de cierta clase de células inmunitarias (linfocitos B). Los antígenos son definidos como elementos que promueven la generación de anticuerpos. La inmunología trata de comprender las propiedades de estas dos entidades biológicas. Sin embargo, igualmente importante es la respuesta celular, que puede no solamente matar a las células infectadas, sino que también es crucial en el control de la respuesta de los anticuerpos. Se observa entonces que ambos sistemas son altamente interdependientes.
En el siglo XXI, la inmunología ha ampliado sus horizontes con las investigaciones desarrolladas en los nichos más especializados de la inmunología. Esto incluye la función inmunitaria de las células, órganos y sistemas normalmente no asociados con el sistema inmunitario, así como la función del sistema inmunitario fuera de los modelos clásicos de inmunidad.

Inmunología clínica

La inmunología clínica es el estudio de las enfermedades causadas por los trastornos del sistema inmunitario (fallo, acción anormal y crecimiento maligno de los elementos celulares del sistema). También involucra enfermedades de otros sistemas, donde las reacciones inmunitarias juegan un papel en los rasgos clínicos y patológicos.
Las enfermedades causadas por los trastornos del sistema inmunitario se dividen en dos amplias categorías:
La enfermedad más conocida que afecta al sistema inmunitario es el sida, causado por el VIH. El sida es una inmunodeficiencia caracterizada por la pérdida de células T CD4+ ("helper") y macrófagos, que son destruidos por el VIH.
Los inmunólogos clínicos también estudian las formas de prevenir el rechazo a trasplantes, en el cual el sistema inmunitario destruye los alógenos o xenógenos.

Inmunoterapia

El uso de los componentes del sistema inmunitario en el tratamiento a una enfermedad o trastornos conocido como inmunoterapia. La inmunoterapia se usa en el contexto del tratamiento de los cánceres junto con la quimioterapia (drogas) y la radioterapia (radiación). Sin embargo, la inmunoterapia se usa frecuentemente en los pacientes inmunosuprimidos (como los enfermos de sida) y las personas que sufren otras deficiencias inmunitarias y enfermedades autoinmunitarias.

Inmunología diagnóstica

La especificidad del enlace entre antígeno y anticuerpo ha creado una herramienta excelente en la detección de las sustancias en una variedad de técnicas diagnósticas. Los anticuerpos específicos para determinado antígeno pueden ser conjugados con un radio-marcador, marcador fluorescente, o una enzima reveladora (por escala de color) y son usados como pruebas para detectarlo.

Inmunología evolutiva

El estudio del sistema inmunitario en especies extintas y vivientes es capaz de darnos una clave en la comprensión de la evolución de las especies y el sistema inmunitario.
Un desarrollo de complejidad del sistema inmunitario pueden ser visto desde la protección fagocítica simple de los organismos unicelulares, la circulación de lospéptidos antimicrobianos en insectos y los órganos linfoides en vertebrados. Por supuesto, como muchas de las observaciones evolutivas, estas propiedades físicas son vistas frecuentemente a partir de la mirada antropocéntrica. Debe reconocerse que, cada organismo vivo hoy tiene un sistema inmunitario absolutamente capaz de protegerlo de las principales formas de daño.
Los insectos y otros artrópodos, que no poseen inmunidad adaptativa verdadera, muestran sistemas altamente evolucionados de inmunidad innata, y son protegidos adicionalmente del daño externo (y la exposición a patógenos) gracias a su cutícula.

1.1 INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO

1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA

Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA

La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones posteriores. Una modificación\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una "habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel, la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también, la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer suteoría de la selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de lasredes idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico. Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2  VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie debarreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1  Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1   Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2  Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej.,Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3   Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.4   Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5   Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas.

1.2.2   Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos.
Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteriaLactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":
la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque dePropionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua),S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato.

1.2.3    Sistema inmunitario (propiamente dicho)

1.2.3.1    Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:
Células:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda.
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía alternativa.
Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).
a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.
La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b)  Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamadocomplejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias
  1. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.
  2. heparina: efecto anticoagulante.
  3. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiológicos son:
intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor
favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.
una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2    El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:
una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta clásica;
unión a fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
inmunidad específica humoral
inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo mcebados
 de memorianecesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se demostraría bdistinguir lo propio y evitar reaccionar contra él
. Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica
La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como losMycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que está mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca suexpansión clonal.
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);
linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac.
Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o el IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más complejos y perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes específicas:
Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los trasplantesde tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).
En los próximos capítulos veremos:
la base celular del sistema inmune
los desencadenantes de la respuesta: antígenos
Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo
Base genética de la diversidad de los anticuerpos
Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los antígenos, así como el procesamiento de éstos
Origen y selección de células T y sus papeles
Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo el contexto anatómico donde se producen
Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE
Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes
A partir de este último punto entramos en aspectos más "aplicados" de la inmunología: trataremos las estrategias del sistema inmune frente a agentes externos concretos (virus, bacterias, protozoos, etc.), o hacia células cancerosas, así como diversas patologías derivadas de alteraciones del sistema inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin olvidar los métodos que la técnica nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas, injertos).
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