lunes, 18 de marzo de 2019

BIOLOGÍA CELULAR


La señalización celular ( señalización celular en inglés británico ) es parte de cualquier proceso de comunicación que rige las actividades básicas de las células y coordina todas las acciones celulares. La capacidad de las células para percibir y responder correctamente a su microambiente es la base del desarrollo, la reparación de tejidos y la inmunidad , así como la homeostasis normal de los tejidos . Los errores en las interacciones de señalización y el procesamiento de información celular son responsables de enfermedades como el cáncer , la autoinmunidad y la diabetes . [1] [2] [3]Al comprender la señalización celular, las enfermedades pueden tratarse con mayor eficacia y, en teoría, se pueden crear tejidos artificiales. [4]
La biología de sistemas estudia la estructura subyacente de las redes de señalización celular y cómo los cambios en estas redes pueden afectar la transmisión y el flujo de información ( transducción de señales ). Dichas redes son sistemas complejos en su organización y pueden exhibir una serie de propiedades emergentes, incluidas la biestabilidad y la ultrasensibilidad. El análisis de las redes de señalización celular requiere una combinación de enfoques experimentales y teóricos, incluido el desarrollo y análisis de simulaciones y modelos . [5] [6] El alosterio de largo alcance es a menudo un componente importante de los eventos de señalización celular.

Entre organismos [ editar ]

Figura 1. Ejemplo de señalización entre bacterias. Salmonella enteritidisusa N-Acilhomoserina lactona para la detección del quórum (ver: Comunicación Inter-Bacteriana )
La señalización celular se ha estudiado más ampliamente en el contexto de las enfermedades humanas y la señalización entre células de un solo organismo. Sin embargo, la señalización celular también puede ocurrir entre las células de dos organismos diferentes. En muchos mamíferos, las células embrionarias tempranas intercambian señales con las células del útero . [8] En el tracto gastrointestinal humano , las bacteriasintercambian señales entre sí y con células epiteliales e inmuneshumanas. [9] Para la levadura Saccharomyces cerevisiae durante el apareamiento , algunas células envían una señal peptídica (factor de apareamiento).feromonas ) en su entorno. El péptido del factor de acoplamiento puede unirse a un receptor de la superficie celular en otras células de levadura e inducirlos a prepararse para el acoplamiento. [10]

Clasificación [ editar ]

Artículo principal: Sistema endocrino.
La señalización celular se puede clasificar en mecánica y bioquímica según el tipo de señal. Las señales mecánicas son las fuerzas ejercidas en la célula y las fuerzas producidas por la célula. Estas fuerzas pueden ser detectadas y respondidas por las células. [11] Las señales bioquímicas son moléculas bioquímicas como proteínas, lípidos, iones y gases. Estas señales se pueden clasificar en función de la distancia entre las células de señalización y las de respuesta. La señalización dentro, entre y entre las celdas se subdivide en las siguientes clasificaciones:
  • Las señales intracrine son producidas por la célula objetivo que permanece dentro de la célula objetivo.
  • Las señales autocrinas son producidas por la célula diana, se secretan y afectan a la propia célula diana a través de los receptores. A veces, las células autocrinas pueden atacar a las células cercanas si son del mismo tipo de célula que la célula emisora. Un ejemplo de esto son las células inmunes .
  • Las señales juxtacrinas se dirigen a las células adyacentes (en contacto). Estas señales se transmiten a lo largo de las membranas celulares a través de proteínas o componentes lipídicos integrales a la membrana y son capaces de afectar la célula emisora ​​o las células inmediatamente adyacentes.
  • Las señales paracrinas se dirigen a las células cercanas a la célula emisora. Los neurotransmisoresrepresentan un ejemplo.
  • Las señales endocrinas apuntan a células distantes. Las células endocrinas producen hormonas que viajan a través de la sangre para llegar a todas las partes del cuerpo.
Figura 2. Señal yuxtacrina mediada por Notch entre células adyacentes.
Las células se comunican entre sí mediante contacto directo ( señalización yuxtacrina ), en distancias cortas ( señalización paracrina ), o en distancias y / o escalas grandes ( señalización endocrina ).
Algunas comunicaciones célula-célula requieren contacto directo célula-célula . Algunas células pueden formar uniones de brecha que conectan su citoplasma al citoplasma de las células adyacentes. En el músculo cardíaco , las uniones entre células adyacentes permiten la propagación del potencial de acción desde la región del marcapasos cardíaco del corazón para propagarse y causar la contracción del corazón de manera coordinada.
El mecanismo de señalización de la muesca es un ejemplo de señalización yuxtacrina (también conocida como señalización dependiente del contacto) en la que dos células adyacentes deben hacer contacto físico para comunicarse. Este requisito para el contacto directo permite un control muy preciso de la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. En el gusano Caenorhabditis elegans , cada una de las dos células de la gónada en desarrollo tiene la misma posibilidad de diferenciarse o convertirse en una célula precursora uterina que continúa dividiéndose. La elección de qué celda continúa dividiéndose se controla mediante la competencia de las señales de la superficie de la celda. Una célula producirá más de una proteína de la superficie celular que activa el receptorNotchen la celda adyacente. Esto activa un circuito o sistema de retroalimentación que reduce la expresión de Notch en la celda que se diferenciará y que aumenta Notch en la superficie de la celda que continúa como una célula madre . [12]
Muchas señales celulares son transportadas por moléculas que son liberadas por una célula y se mueven para hacer contacto con otra célula. Las señales endocrinas se llaman hormonas . Las hormonas son producidas por las células endocrinas y viajan a través de la sangre para llegar a todas las partes del cuerpo. La especificidad de la señalización se puede controlar si solo algunas células pueden responder a una hormona en particular. Lasseñales paracrinas , como el ácido retinoico, se dirigen solo a las células que se encuentran cerca de la célula emisora. [13] Los neurotransmisores representan otro ejemplo de una señal paracrina. Algunas moléculas de señalización pueden funcionar como una hormona y un neurotransmisor. Por ejemplo, epinefrina yLa norepinefrina puede funcionar como hormona cuando se libera de la glándula suprarrenal y se transporta al corazón a través del torrente sanguíneo. Las neuronas también pueden producir norepinefrina para funcionar como un neurotransmisor dentro del cerebro. [14] El ovario puede liberar estrógeno y funcionar como una hormona o actuar localmente mediante señalización paracrina o autocrina . [15] Las especies activas de oxígeno y óxido nítrico también pueden actuar como mensajeros celulares. Este proceso se denomina señalización redox.

En los organismos multicelulares [ editar ]

En un organismo multicelular, la señalización entre las células se produce a través de la liberación en el espacio extracelular , dividida en señalización paracrina (en distancias cortas) y señalización endocrina (a larga distancia), o por contacto directo, conocida como señalización yuxtacrina . [16] La señalización autocrina es un caso especial de señalización paracrina en la que la célula secretora tiene la capacidad de responder a la molécula de señalización secretada. [17] La señalización sináptica es un caso especial de señalización paracrina (para sinapsis químicas ) o señalización yuxtacrina (para sinapsis eléctricas ) entre neuronasy las células diana. Las moléculas de señalización interactúan con una célula diana como un ligando a los receptores de la superficie celular y / o ingresan a la célula a través de su membrana o endocitosis para la señalización intracrina . Esto generalmente resulta en la activación de segundos mensajeros , lo que lleva a varios efectos fisiológicos.
Una molécula particular se usa generalmente en diversos modos de señalización, y por lo tanto no es posible una clasificación por modo de señalización. Al menos tres clases importantes de moléculas de señalización son ampliamente reconocidas, aunque no exhaustivas y con límites imprecisos, ya que dicha membresía no es exclusiva y depende del contexto:
Las moléculas de señalización pueden pertenecer a varias clases químicas: lípidos , fosfolípidos , aminoácidos , monoaminas , proteínas , glicoproteínas o gases . Las moléculas de señalización que se unen a los receptores de superficie son generalmente grandes e hidrófilas (por ejemplo , TRH , vasopresina , acetilcolina ), mientras que las que ingresan a la célula son generalmente pequeñas e hidrófobas (por ejemplo , glucocorticoides , hormonas tiroideas , colecalciferol , ácido retinoico).), pero las excepciones importantes a ambos son numerosas, y una misma molécula puede actuar a través de un receptor de superficie o intracrine para diferentes efectos. [17]En la señalización intracrina, una vez dentro de la célula, una molécula de señalización puede unirse a receptores intracelulares , otros elementos, o estimular la actividad de la enzima (por ejemplo, gases). La acción intracrina de las hormonas peptídicas sigue siendo un tema de debate. [18]
El sulfuro de hidrógeno es producido en pequeñas cantidades por algunas células del cuerpo humano y tiene una serie de funciones de señalización biológica. En la actualidad, solo se sabe que otros dos gases de este tipo actúan como moléculas de señalización en el cuerpo humano: óxido nítrico y monóxido de carbono . [19]

Receptores de señalización [ editar ]

Las células reciben información de sus vecinos a través de una clase de proteínas conocidas como receptores . Notch es una proteína de la superficie celular que funciona como un receptor. Los animales tienen un pequeño conjunto de genes que codifican proteínas de señalización que interactúan específicamente con los receptores Notch y estimulan una respuesta en las células que expresan Notch en su superficie. Las moléculas que activan (o, en algunos casos, inhiben) los receptores pueden clasificarse como hormonas, neurotransmisores , citoquinasy factores de crecimiento , en general llamados ligandos de receptores.. Se sabe que las interacciones del receptor de ligando, como la interacción del receptor Notch, son las principales interacciones responsables de los mecanismos de señalización celular y la comunicación. [20]
Como se muestra en la Figura 2 (arriba; izquierda), notch actúa como un receptor para los ligandos que se expresan en células adyacentes. Mientras que algunos receptores son proteínas de la superficie celular, otros se encuentran dentro de las células. Por ejemplo, el estrógeno es una molécula hidrófoba que puede pasar a través de la bicapa lipídica de las membranas . Como parte del sistema endocrino , los estrógenos producidos en los ovarios pueden activar los receptores de estrógeno intracelulares de una variedad de tipos de células .
Existen varios receptores transmembrana [21] [22] para moléculas pequeñas y hormonas peptídicas, [23] , así como receptores intracelulares para las hormonas esteroides, lo que brinda a las células la capacidad de responder a un gran número de estímulos hormonales y farmacológicos. En las enfermedades, a menudo, las proteínas que interactúan con los receptores se activan de forma aberrante, lo que da como resultado señales activadas de manera constitutiva. [24]
Para varios tipos de moléculas de señalización intercelular que son incapaces de penetrar en la membrana celular hidrófoba debido a su naturaleza hidrófila, el receptor diana se expresa en la membrana. Cuando dicha molécula de señalización activa su receptor, la señal se transmite a la célula generalmente por medio de un segundo mensajero como el AMPc . [25] [26]

Vías de señalización [ editar ]

Visión general de las vías de transducción de señales
Figura 3. Componentes clave de una ruta de transducción de señales (se muestra la ruta MAPK / ERK )
Más información: Lista de vías de señalización.
En algunos casos, la activación del receptor causada por la unión del ligando a un receptor se acopla directamente a la respuesta de la célula al ligando. Por ejemplo, el neurotransmisor GABApuede activar un receptor de la superficie celular que forma parte de un canal iónico . La unión de GABA a un receptor GABA A en una neurona abre un canal de ión selectivo de cloruro que forma parte del receptor. Laactivación del receptor GABA A permite que los iones de cloruro cargados negativamente se muevan hacia la neurona, lo que inhibe la capacidad de la neurona para producir potenciales de acción. Sin embargo, para muchos receptores de la superficie celular, las interacciones ligando-receptor no están directamente vinculadas a la respuesta de la célula. El receptor activado debe interactuar primero con otras proteínas dentro de la célula antes de que se produzca el efecto fisiológico final del ligando en el comportamiento de la célula. A menudo, el comportamiento de una cadena de varias proteínas celulares que interactúan se altera después de la activación del receptor. El conjunto completo de cambios celulares inducidos por la activación del receptor se denomina mecanismo o vía de transducción de señales . [27]
En el caso de la señalización mediada por Notch, el mecanismo de transducción de señales puede ser relativamente simple. Como se muestra en la Figura 2, la activación de Notch puede hacer que la proteína Notch sea alterada por una proteasa . Parte de la proteína Notch se libera de la membrana de la superficie celular y participa en la regulación génica . La investigación de señalización celular implica el estudio de la dinámica espacial y temporal de ambos receptores y los componentes de las vías de señalización que son activados por receptores en diversos tipos de células. [ cita requerida ]
En la Figura 3 se muestra una ruta de transducción de señales más compleja. Esta ruta implica cambios en las interacciones proteína-proteína dentro de la célula, inducidos por una señal externa. Muchos factores de crecimiento se unen a los receptores en la superficie celular y estimulan a las células para que progresen a través del ciclo celular y se dividan . Varios de estos receptores son cinasas que comienzan a fosforilarse a sí mismas y a otras proteínas cuando se unen a un ligando. Esta fosforilación puede generar un sitio de unión para una proteína diferente y, por lo tanto, inducir la interacción proteína-proteína. En la Figura 3, el ligando (llamado factor de crecimiento epidérmico (EGF)) se une al receptor (llamado EGFR).). Esto activa el receptor para fosforilarse. El receptor fosforilado se une a una proteína adaptadora ( GRB2 ), que acopla la señal a procesos de señalización posteriores. Por ejemplo, una de las vías de transducción de señales que se activan se denomina vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). El componente de transducción de señal etiquetado como "MAPK" en la ruta se llamó originalmente "ERK", por lo que la ruta se denomina ruta MAPK / ERK . La proteína MAPK es una enzima, una proteína quinasa que puede unir fosfato a proteínas objetivo, como el factor de transcripción MYC.y, así, alterar la transcripción de genes y, en última instancia, la progresión del ciclo celular. Muchas proteínas celulares se activan aguas abajo de los receptores del factor de crecimiento (como el EGFR) que inician esta vía de transducción de señales. [ cita requerida ]
Algunas vías de transducción de señalización responden de manera diferente, dependiendo de la cantidad de señalización recibida por la célula. Por ejemplo, la proteína hedgehog activa diferentes genes, dependiendo de la cantidad de proteína hedgehog presente. [ cita requerida ]
Las complejas vías de transducción de señales de múltiples componentes brindan oportunidades para la retroalimentación, la amplificación de la señal y las interacciones dentro de una célula entre múltiples señales y vías de señalización. [ cita requerida ]

Intra e inter-especies de señalización [ editar ]

La señalización molecular puede ocurrir entre diferentes organismos, ya sea unicelular o multicelular. El organismo emisor produce la molécula de señalización, la secreta en el ambiente, donde se difunde, y es percibida o internalizada por el organismo receptor. En algunos casos de señalización entre especies, el organismo emisor puede ser en realidad un huésped del organismo receptor, o viceversa.
La señalización intraespecífica se produce especialmente en bacterias , levaduras , insectos sociales , pero también en muchos vertebrados . Las moléculas de señalización utilizadas por los organismos multicelulares a menudo se llaman feromonas . Pueden tener fines tales como alertar del peligro, indicar el suministro de alimentos o ayudar en la reproducción. [28] En organismos unicelulares como las bacterias, la señalización se puede usar para "activar" a los compañeros de un estado latente , aumentar la virulencia , defenderse contra bacteriófagos , etc. [29] En la detección del quórum, que también se encuentra en los insectos sociales, la multiplicidad de señales individuales tiene la potencialidad de crear un circuito de retroalimentación positiva, generando una respuesta coordinada. En este contexto, las moléculas de señalización se denominan autoinductores . [30] [31] [32] Este mecanismo de señalización puede haber estado involucrado en la evolución de organismos unicelulares a multicelulares. [30] [33] Las bacterias también usan señalización dependiente del contacto, especialmente para limitar su crecimiento. [34]
La señalización molecular también puede ocurrir entre individuos de diferentes especies. Esto ha sido particularmente estudiado en bacterias. [35] [36] [37] Diferentes especies bacterianas pueden coordinarse para colonizar un huésped y participar en la detección de quórum común. [38] Se están investigando estrategias terapéuticas para interrumpir este fenómeno. [39] [40] También se piensa que las interacciones mediadas a través de moléculas de señalización ocurren entre la flora intestinal y su huésped, como parte de su relación comensalo simbiótica . [40] [41] Los microbios gramnegativos despliegan vesículas de membrana externa bacterianapara la señalización intra y entre especies en entornos naturales y en la interfaz patógeno del huésped .
Además, la señalización entre especies ocurre entre organismos multicelulares. En Vespa Mandarinia , los individuos liberan un aroma que dirige la colonia a una fuente de alimento. [42]

Modelos computacionales [ editar ]

El uso de enfoques de biología de sistemas ha ayudado a los enfoques recientes para comprender mejor los elementos de la interferencia de ruta, la unión compleja de ligando-receptor y la dinámica de la red de señalización . [43] Los modelos computacionales a menudo tienen como objetivo recopilar información de la literatura publicada para generar un conjunto coherente de componentes de señalización y sus interacciones asociadas. [44] El desarrollo de modelos computacionales permite un sondeo más profundo de las vías de señalización celular a nivel global mediante la manipulación de diferentes variables y la evaluación sistémica de la respuesta resultante. [45]El uso de modelos analíticos para el estudio de la transducción de señales se ha aplicado en gran medida en los campos de farmacología y descubrimiento de fármacos para evaluar las interacciones receptor-ligando y la farmacocinética , así como el flujo de metabolitos en grandes redes. [46] Una estrategia comúnmente aplicada para modelar mecanismos de señalización celular es mediante el uso de modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) mediante la expresión de la concentración dependiente del tiempo de una molécula de señalización en función de otras moléculas corriente abajo y / o corriente arriba dentro de la ruta. [47] Los modelos ODE ya se han aplicado para el análisis dinámico de la proteína quinasa activada por mitógenos , el receptor de estrógeno alfa y MTORVías de señalización entre muchas otras. [48] [49] [50]

Ver tambien [ editar ]

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