Epidemiología Molecular de Enfermedades Infecciosas

Adhesión celular

En los organismos pluricelulares, la mayoría de las células se organizan en conjuntos cooperativos denominados TEJIDOS, los cuales se organizan en grandes unidades funcionales denominados ÓRGANOS.

En los tejidos, las células entran en contacto con otras células (interacción CÉLULA-CÉLULA) y con una compleja red de macromoléculas extracelulares segregadas, denominada MATRIZ EXTRACELULAR.

La MATRIZ EXTRACELULAR participa en funciones de mantenimiento de la estructura tisular y, mediante su organización reticular, permite que las células puedan migrar e interaccionar. En algunos casos las células entran en contacto con la matriz mediante regiones especializadas de la membrana plasmática, denominadas UNIONES CÉLULA-MATRIZ; las células en contacto directo con células vecinas a menudo se unen entre ellas a través de REGIONES ESPECIALIZADAS denominadas uniones intercelulares.

1. CLASIFICACIÓN.

Ocupan unas porciones muy estrechas de la membrana plasmática y sólo se visualizan al microscopio electrónico (ME) o con la técnica de criofractura.

1.1. CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA.

Esquemáticamente, estos sistemas de ligadura o de unión intercelular pueden ser:

a) Más o menos amplios, y se denominan:

– De tipo “mácula”, si se trata de un sistema de unión que se limita a una pequeña superficie circular de forma discoidal.

– De tipo “zónula”, si se trata de un sistema de unión que adopta la forma de una banda extendida sobre una gran longitud correspondiente a toda la circunferencia de la célula.

b) Más o menos apretados, y se denominan:

– De tipo “adherens”, si las membranas plasmáticas de dos células adyacentes se hallan separadas una de otra por una distancia de 150 a 200×Å.

– De tipo “occludens”, si las membranas plasmáticas de las dos células adyacentes se hallan totalmente unidas, fusionándose sus hojillas externas. Este tipo de unión se denomina a veces “unión cerrada” o “tight-junction”.

– “Gap-junctions” o “nexos”, cuya organización permite intercambios entre las células adyacentes ligadas por dichas uniones.

Teóricamente, esto permite individualizar 5 tipos fundamentales de sistemas de unión:

– Mácula adherens (o “desmosoma”).

– Mácula occludens.

– Zónula adherens.

– Zónula occludens.

– Nexos.

1.2. CLASIFICACIÓN FUNCIONAL.

a) Uniones de oclusión: uniones herméticas ó zónula accludens, unión estrecha – actina – ocludina

b) Uniones de anclaje:

b1) Regiones de anclaje de los filamentos de actina (uniones adherentes).

– Célula-célula: bandas de adhesión. Zonula adherens – actina- cadherinas.

– Célula-matriz: contactos focales.

b2) Regiones de anclaje de los filamentos intermedios:

– Célula-célula: desmosomas.

– Célula-matriz: hemidesmosomas. Filamentos intermedios- Proteina union integrina.

c) Uniones de comunicación:

– Uniones tipo “gap”.

– Sinapsis eléctricas.

– Plasmodesmos: exclusivamente en vegetales.

1.3. MECANISMO DE ADHESIÓN INTRACELULAR DE LAS MOLÉCULAS DE SUPERFICIE.

a) Unión homofílica: moléculas situadas en una célula pueden unirse a moléculas homólogas de las células adyacentes.

b) Unión heterofílica: las moléculas de una célula pueden unirse a moléculas de otro tipo presentes en otra célula.

c) Unión mediante una molécula extracelular, que hace de puente entre dos Rc de superficie de dos células.

2. UNIONES ESTRECHAS, OCCLUDENS O HERMÉTICAS.

Se sitúan por encima de los desmosomas en banda (zónula adherens).

Sellan las uniones entre dos células adyacentes provocando la exclusión del espacio intercelular, y tienen dos funciones:

a) impidiendo el paso libre de las moléculas a través de las superficies laterales de las células, actuando de barrera de permeabilidad altamente selectiva.

b) separando los líquidos internos y externos e impidiendo la redistribución y o difusión de componentes, creando la polarización celular.

La unión estrecha se caracteriza por:

– No existencia de espacio intercelular.

– Presencia de proteínas en las dos membranas plasmáticas que establecen contacto directo a modo de cremallera (hebras de cierre). Estas proteínas forman parte de las dos membranas.

– Existencias de cadenas de filamentos del citoesqueleto que refuerzan la unión.

El número de hebras de cierre constituyen la barrera de permeabilidad; y a mayor número, más impermeable será la unión intercelular. Es característico de la superficie apical del epitelio intestinal y de la nefrona.

3. UNIONES DE ANCLAJE.

Mantienen unidas mecánicamente a las células haciendo que el conjunto funcione como una unión estructural. Es abundante en los tejidos sometidos a tracciones mecánicas como el cardíaco y el epitelial. Se localizan bajo dos formas estructural y funcionalmente diferente:

– Uniones adherentes: son regiones de conexión entre fibras de actina.

– Desmosomas y hemidesmosomas: regiones de unión entre filamentos intermedios.

3.1. DESMOSOMAS EN BANDA (zónula adherente o banda de adhesión).

Se sitúan debajo de la unión estrecha, cerca de la membrana luminal y formando una banda continua alrededor del polo apical de las células epiteliales. En las células epiteliales adyacentes, las bandas de adhesión se encuentran en aposición.

Se cree que las glucoproteínas transmembranales de unión que participan en la unión pertenecen a una familia de moléculas de adhesión intercelular dependientes de calcio, denominada E-CADHERINAS, que se une a cadherinas de las células vecinas. Dentro de la célula se observa un haz de fibras de actina contráctil, adyacente a la banda de adhesión, a la que se une mediante la VINCULINA, ALFA-ACTININA, PLAKOGLOBINA, CATENINAS. De esta manera los haces de actina están interconectados, formando una extensa red extracelular.

Intervienen procesos de embriogénesis, como en la formación del tubo neural.

ESTRUCTURA DE ADHESIÓN DE CÉLULAS EPITELIALES
Estructura	Unión externa	Unión al citoesqueleto	Proteínas transmembrana	Proteínas de anclaje
Adhesión célula-célula
Uniones estrecha	ZO-1,ZO-2, cingulina de la célula vecina		ZO-1,ZO-2, cingulina
Gap-junctions	conexinas de la célula vecina		conexinas
Uniones adherentes	cadherinas de la célula vecina	filamentos de actina	E-cadherinas	cateninas alfa/betaplakoglobina (catenina-gamma) vinculina, alfa-actinina
Desmosomas	cadherinas de la célula vecina	filamentos intermedios	desmogleinasdesmocolinas	desmoplaquina,plakoglobina (catenina gamma)
Adhesión célula-sustrato
Uniones focales	proteínas de la matriz extracelular	filamentos de actina	integrinas	talina,vinculina, alfa-actinina, paxalina
Hemidesmosomas	proteínas de la matriz extracelular	filamentos intermedios	integrinas	tipo desmoplasquinas

3.2. UNIONES ADHERENTES CÉLULA-MATRIZ: contactos focales, placas de adhesión.

Estructura responsable son responsables de las uniones entre la célula y la matriz extracelular. Conectan los filamentos de actina, del citoesqueleto, de la célula a la matriz extracelular a través de unas proteínas situadas en la membrana denominadas integrinas. Las integrinas son una familia de unas 20 proteínas heterodiméricas constituidos por una subunidad alfa y otra beta. La integrina mejor conocida es el Rc de fibronectina que se sitúa en la membrana plasmática. Esta molécula tiene tres dominios:

– Dominio extracelular: unión a la fibronectina.

– Región transmembranal.

– Dominio intracitoplasmático: se enlaza a la TALINA, que a su vez se une a la VINCULINA. La vinculina se une a través de otra proteína a la alfa-actinina citoplasmática. Otra proteína que interviene es la paxilina y la tensina.

3.3. DESMOSOMAS O MÁCULA ADHERENS.

Conectan filamentos intermedios de células adyacentes, proporcionando una cierta resistencia a la tensión. Constituyen puntos de contacto en forma de botón entre las membranas plasmáticas de dos células.

Consta de las siguientes partes:

· Estrato central de material filamentoso (DESMOGLEA) constituidos por una glicoproteína transmembranal llamada DESMOGLEINA. Otra proteína es la desmocolina

· Membranas plasmáticas de las dos células.

· Placas citoplasmáticas desmosómicas sobre la cara interna de las membranas plasmáticas. Tienen forma de disco y contienen distintas proteínas; entre ellas las DESMOPLASKINAS I y II, y la plakoglobina.

· Tonofilamentos o filamentos intermedios, que varían según el tipo de célula:

· QUERATINA: células epiteliales.

· DESMINA: células musculares cardíacas.

· VIMENTINA: células de las meninges.

Los filamentos intermedios se anclan sobre las placas desmosómicas formando un armazón estructural en el citoplasma.

3.4. HEMIDESMOSOMAS.

Son lugares de anclaje de la célula epitelial con la LAMINA BASAL subyacente. El número de desmosomas disminuye en las células cancerosas. Las células se unen a la matriz extracelular por medio de integrinas que, pero su conexión intracelular con filamentos intermedios se produce a través de proteínas similares a las desmoplaskinas.

Desmosomas y hemidesmosomas son puntos de distribución de fuerzas de cizalla o de tracción a través del epitelio y del conjuntivo subyacente.

4. UNIONES EN HENDIDURA, COMUNICANTES O TIPO “GAP”.

Permiten el paso de sustancias de una célula a otra, acoplándolas:

– Eléctricamente: músculo liso y cardíaco.

– Metabólicamente: enterocito.

Están formadas por la aposición de estructuras hexagonales situadas en la membrana plasmática de células contiguas, dejando un canal acuoso central de 1.5 nm de diámetro. Cada estructura hexagonal constituye un CONEXÓN. Las uniones GAP están formadas por numerosos conexones asociados.

En las células que transmiten numerosos impulsos eléctricos, las uniones gap se denominan sinapsis electrotónicas. Estos nexos tienen una importancia fisiológica considerable a nivel de las células musculares lisas y miocárdicas, donde permiten el flujo de iones y moléculas pequeñas, como el AMP (P.m.<1200 p="">

La permeabilidad de las uniones tipo gap está regulada. Esta permeabilidad aumenta por:

– Disminución del pH.

– Aumento de la concentración de calcio en el citosol.

– Gradiente de voltaje existente a través de la unión (regulación como los canales dependientes de voltaje, pero más lentos).

5. SISTEMAS DE RECONOCIMIENTO ESPECÍFICO.

Los tejidos embrionarios de los vertebrados se pueden disociar fácilmente con el uso de bajas concentraciones de proteasas como la tripsina y EDTA (quelante de calcio) que rompen las uniones proteína/proteína calcio dependiente. Estas células se pueden reasociar de nuevo y generar estructuras que se asemejan al tejido original. Esta reagrupación depende de sistemas de reconocimiento específico de los tejidos.

FAMILIA	ALGUNOS MIEMBROS	Ca2+oMg2+	TIPO DE UNION	ASOCIACION A CITOESQUELETO	UNIONES ESTABLES
Cadherinas	E-, N-, P-VE-	SI	Homo	Filam. actina	Uniones adherentes
Cadherinas(desmos.)	Desmogleina	SI	Homo	Filam. intermedios	Desmosomas
Ig-CAMs	N-CAM	NO	Ambas	Desconocida	NO
Selectinas(sangre y endotelio)	L-, E- P-	SI	Hetero	Filam. actina	NO
Integrinas(sangre)	aLb2	SI	Hetero	Filam. actina	NO
Integrinas	Variasa6b4	SINO	HeteroHetero	Filam. actinaFilam. intermedios	Adhes. FocalesHemidesmosom.
Proteoglicanos de membrana	Sindecanos	NO	Hetero	Filam. actina	NO

5.1. N-CAM.

· Glicoproteínas integrales de membrana que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglubilinas (Ig).

· La interacción es independiente de Ca2+. El ácido siálico modula las propiedades de las N-CAMs, debilitando las interacciones (por repulsión de cargas negativas).

· Median la unión entre células que expresan N-CAM (uniones homofílicas)

· El N-CAM es una molécula de adhesión de las células neuronales, y provoca la adhesión de estas células. Además participa en desarrollo del SNC. Puede estar de forma transitoria en otros tejidos. Existen varias formas de N-CAM que se generan por un mecanismo de splicing alternativo del RNAhn.

5.2. CADHERINAS.

· Las glicoproteínas homólogas transmembrana que se concentran en regiones especializadas de la superficie celular “las uniones adherentes”

· Papel fundamental en uniones homofílicas célula-célula.

· Son glicoproteínas integrales de membrana que interactúan con el mismo tipo de cadherina expresada por otra célula (unión cabeza-cabeza).

· El Ca+2 promueve formación de dímeros de cadherinas y en ausencia de Ca2+ sufren degradación

Existen unos 40 tipos estructuralmente similares con una distribución tisular característica:

– E-cadherinas: presente en células epiteliales y embrionarias.

– N-cadherinas: presente en células cardíacas, nerviosas y del cristalino.

– P-cadherinas: presente en células placentarias y epidérmicas.

También pueden estar de forma transitoria en otros tejidos.

La E-cadherina (L-CAM o uvomorulina) es la mejor conocido:

– No pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

– Mantienen la unión celular en varios epitelios. Se encuentra en los “bandas de adhesión”, donde ejercen una función de enlace transmembrana.

– Está implicada en la agregación de los blastómeros, en los estadios iniciales de los embriones.

5.3. INTEGRINAS.

Los componentes de la matriz pueden estar conectados a la membrana plasmática de dos formas:

– Los proteoglicanos pueden ser componentes integrales de la membrana plasmática o pueden estar unidos covalentemente.

– Las proteínas fibrosas se unen a la membrana celular a partir de Rc glucoproteicos específicos (integrinas).

Las integrinas son proteínas diméricas con subunidades alfa y beta. Es la principal de las moléculas de adhesión célula-matriz extracelular. Las dos subunidades determinan el ligando específico al que se unen con una afinidad baja. Los ligandos tienen frecuentemente la secuencia RGD (arginina-glicina-aspartato). Se ha comprobado que las integrinas actúan de forma cooperativa, de tal forma que la unión de un ligando a un Rc, favorece la unión del Rc vecino a otro ligando.

Se conoce 17 tipos de subunidades a y 8 de subunidades b. La diversidad está generada por distintas combinaciones de a y b. Las células expresan distintas integrinas que se unen a distintos ligandos.

5.4. SELECTINAS

Median interacciones heterofílicas célula-célula

Proteína integral de membrana que une carbohidratos de proteínas (glicoproteínas) y glicolípidos. La unión es dependiente de Ca2+

La P-selectina se localiza en las células endoteliales y participa en el proceso de extravasación (interacciones celulares transitorias relacionadas con paso de los glóbulos blancos a través de los vasos sanguíneos).