BIOLOGÍA DEL DESARROLLO ANIMAL

Las variaciones del número de copias 1q21.1 (CNV) ^[1] son aberraciones raras del cromosoma 1 humano .

En una situación común, una célula humana tiene un par de cromosomas idénticos en el cromosoma 1. Con las CNV 1q21.1, un cromosoma del par no está completo porque falta una parte de la secuencia del cromosoma, o está incompleta, porque algunas partes de La secuencia está duplicada. El resultado es que un cromosoma tiene una longitud normal y el otro es demasiado largo o demasiado corto.

La estructura de 1q21.1

La estructura de 1q21.1 [ editar ]

La estructura de 1q21.1 es compleja. El área tiene un tamaño de aproximadamente 6 Mega base(Mb) (de 141.5 Mb a 147.9 Mb). Dentro de 1q21.1 hay dos áreas donde se pueden encontrar las CNV: el área proximal o el área TAR (144.1 a 144.5) y el área distal (144.7 a 145.9). Un CNV 1q21.1 se encontrará comúnmente en una de estas áreas, pero es posible una superposición con la otra área o partes que están fuera de estas áreas. 1q21.1 tiene múltiples repeticiones de la misma estructura (las áreas con el mismo color en la imagen tienen estructuras iguales) Solo el 25% de la estructura no está duplicada. Hay varias lagunas en la secuencia. No hay más información disponible sobre la secuencia de ADN en esas áreas hasta ahora. Las brechas representan aproximadamente 700 Kilobase. Se esperan nuevos genes en las brechas. El área de 1q21.1 es una de las partes más difíciles de mapear del genoma humano.

Las CNV se producen debido a una recombinación homóloga no alélica mediada por bajas repeticiones de copia(regiones secuencialmente similares).

Formas de CNV 1q21.1 [ editar ]

Cuatro formas separadas de CNV 1q21.1 se mencionan en la literatura.

• las deleciones y duplicaciones proximales 1q21.1
• el síndrome TAR
• la deleción distal, conocida como síndrome de deleción 1q21.1
• la duplicación distal, conocida como síndrome de duplicación 1q21.1

Las CNV conducen a un fenotipo muy variable y las manifestaciones en los individuos son bastante variables. Algunas personas que tienen una CNV pueden funcionar de manera normal, mientras que otras tienen síntomas de retraso mental y diversas anomalías físicas.

Causa del síndrome [ editar ]

La meiosis es el proceso de división de células en humanos. En la meiosis, los pares de cromosomas se dividen y un representante de cada par va a una célula hija. De esta manera, el número de cromosomas se reducirá a la mitad en cada célula, mientras que todas las partes del cromosoma (genes) permanecen, después de ser aleatorizadas. La información de la célula madre que termina en la célula hija se decide por casualidad. Además de este proceso aleatorio, hay un segundo proceso aleatorio. En este segundo proceso aleatorio, el ADN se codificará de manera que las piezas se omitan ( eliminación ), se agreguen ( duplicación ), se muevan de un lugar a otro ( translocación ) y se inviertan ( inversión) Este es un proceso común, que conduce a una variación de aproximadamente 0,4% en el ADN. Explica por qué incluso los gemelos idénticos no son genéticamente 100% idénticos.

El problema del segundo proceso aleatorio es que pueden ocurrir errores genéticos. Especialmente debido al proceso de eliminación y duplicación, los cromosomas que se unen en una nueva célula pueden ser más cortos o más largos. El resultado de este cambio espontáneo en la estructura del ADN es una llamada variación del número de copias . Debido a los cromosomas CNV de diferentes tamaños se pueden combinar en una nueva célula. Si esto ocurre alrededor de la concepción, el resultado será una primera célula de un humano con una variación genética. Esto puede ser positivo o negativo. En casos positivos, este nuevo humano será capaz de una habilidad especial que se evalúa positivamente, por ejemplo, en deportes o ciencias. En casos negativos, tiene que lidiar con un síndrome o una discapacidad grave, como en este caso las CNV 1q21.1.

Según el proceso meiótico, el síndrome puede ocurrir de dos maneras.

• 1. una desviación espontánea (una situación 'de novo'): dos cromosomas se unen, uno de los cuales tiene una variación del número de copias como resultado del proceso de meiosis.
• 2. un padre es, sin saberlo, portador de un cromosoma con una variación del número de copias y lo transmite en la concepción al niño, con diferentes consecuencias para el niño.

Debido a este error genético, el embrión puede experimentar problemas en el desarrollo durante los primeros meses de embarazo. Aproximadamente 20 a 40 días después de la fertilización, algo sale mal en la construcción de las partes del cuerpo y el cerebro, lo que conduce a una reacción en cadena.

Debido a las repeticiones en 1q21.1, hay una mayor posibilidad de un cruce desigual durante la meiosis .

Genes relacionados [ editar ]

Genes relacionados con el área proximal son HFE2 , TXNIP , POLR3GL , LIX1L , RBM8A , PEX11B , ITGA10 , ANKRD35 , PIAS3 , NUDT17 , POLR3C , RNF115 , CD160 , PDZK1 , y GPR89A
genes relacionados con la zona distal son PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6, GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 y NBPF11 .

El síndrome de deleción 1q21.1 es una aberración rara del cromosoma 1 . Una célula humana tiene un par de cromosomas idénticos en el cromosoma 1. Con el síndrome de deleción 1q21.1, un cromosoma del par no está completo porque falta una parte de la secuencia del cromosoma. Un cromosoma tiene la longitud normal y el otro es demasiado corto.

En 1q21.1, el '1' representa el cromosoma 1, la 'q' representa el brazo largo del cromosoma y '21 .1 'representa la parte del brazo largo en el que está situada la deleción.

El síndrome es una forma de las variaciones del número de copias 1q21.1 y es una eliminación en el área distal de la parte 1q21.1. La CNV conduce a un fenotipo muy variable y las manifestaciones en los individuos son bastante variables. Algunas personas que tienen el síndrome pueden funcionar de manera normal, mientras que otras tienen síntomas de retraso mental y diversas anomalías físicas.

La microdeleción 1q21.1 es una condición cromosómica muy rara. A partir de agosto de 2011, solo 46 individuos con esta deleción se habían informado en la literatura médica.

Síntomas [ editar ]

Los síntomas reconocidos son:

• Solo un conjunto de genes en la función de los dos cromosomas ( Haploinsufficiency )
• Radio ausente de trombocitopenia ( síndrome TAR ), en caso de una deleción de clase II
• Problemas neurológico-psiquiátricos: autismo ; esquizofrenia ; ^[2] [3] epilepsia ; problemas de aprendizaje; discapacidades cognitivas - leves a moderadas; retraso del desarrollo: leve a moderado (hitos como sentarse, pararse y caminar; llegar en un período posterior en la infancia); los niños muestran una marcha atáxica y se caen mucho
• Dismorfismo: apariencia facial ligeramente inusual; crecimiento perturbado; malformaciones esqueléticas; cabeza pequeña ( microcefalia ); frente prominente; nariz bulbosa; ojos hundidos; pulgares anchos; dedos anchos; estrabismo; articulaciones muy flexibles; pseudoartrosis clavicular ^[4] (la clavícula no se desarrolla normalmente) (deleción de clase II); Un pliegue transversal adicional del quinto dedo ^[4] (eliminación de clase II)); Problemas con el desarrollo de la vagina ( aplasia de Müller )
• Ojos: cataratas
• Anomalías cardíacas y anomalías cardiovasculares (30% de los casos): origen anómalo de la arteria coronaria ^[4] (deleción de clase II)
• Riñones: riñón perdido o riñones flotantes
• Cáncer: neuroblastoma ^[5]
• Trastornos del sueño

No está claro si la lista de síntomas está completa. Se sabe muy poca información sobre el síndrome. El síndrome puede tener efectos completamente diferentes en los miembros de la misma familia.

Una eliminación común es entre 1.0–1.9Mb. Mefford afirma que el estándar para una eliminación es 1.35Mb. ^[6]La eliminación más grande vista en un ser humano vivo es de más de 5 Mb.

Causa [ editar ]

La meiosis es el proceso de división de células en humanos. En la meiosis, los pares de cromosomas se dividen y un representante de cada par va a una célula hija. De esta manera, el número de cromosomas se reducirá a la mitad en cada célula, mientras que todas las partes del cromosoma (genes) permanecen, después de ser aleatorizadas. La información de la célula madre que termina en la célula hija se decide por casualidad. Además de este proceso aleatorio, hay un segundo proceso aleatorio. En este segundo proceso aleatorio, el ADN se codificará de manera que las piezas se omitan ( eliminación ), se agreguen ( duplicación ), se muevan de un lugar a otro ( translocación ) y se inviertan ( inversión ). Este es un proceso común, que conduce a una variación de aproximadamente 0.4% en el ADN.

Un problema del segundo proceso aleatorio es que pueden ocurrir errores genéticos. Debido al proceso de eliminación y duplicación, los cromosomas que se unen en una nueva célula pueden ser más cortos o más largos. El resultado de este cambio espontáneo en la estructura del ADN es una llamada variación del número de copias . Debido a la variación del número de copias, los cromosomas de diferentes tamaños se pueden combinar en una nueva célula. Si esto ocurre alrededor de la concepción, el resultado será una primera célula de un humano con una variación genética. Esto puede ser positivo o negativo. En casos positivos, este nuevo humano será capaz de una habilidad especial que se evalúa positivamente, por ejemplo, en deportes o ciencias. En casos negativos, debe tratar un síndrome o una discapacidad grave, como en este caso el síndrome de deleción 1q21.1.

Según el proceso meiótico, el síndrome puede ocurrir de dos maneras.

1. una desviación espontánea (una situación 'de novo'): dos cromosomas se unen, uno de los cuales tiene una variación del número de copias como resultado del proceso de meiosis.
2. un padre es, sin saberlo, el portador de un cromosoma con una variación del número de copias y se lo pasa en la concepción al niño, con diferentes consecuencias para el niño.

Debido a este error genético, el embrión puede experimentar problemas en el desarrollo durante los primeros meses de embarazo. Aproximadamente 20 a 40 días después de la fertilización, algo sale mal en la construcción de las partes del cuerpo y el cerebro, lo que conduce a una reacción en cadena. ^[7]

Genética [ editar ]

La estructura de 1q21.1

La estructura de 1q21.1 [ editar ]

La estructura de 1q21.1 es compleja. El área tiene un tamaño de aproximadamente 6 Mega base(Mb) (de 141.5 Mb a 147.9 Mb). Dentro de 1q21.1 hay dos áreas donde se pueden encontrar las CNV: el área proximal o el área TAR (144.1 a 144.5) y el área distal (144.7 a 145.9). El síndrome de deleción 1q21.1 se encontrará comúnmente en el área distal, pero es posible una superposición con el área TAR. 1q21.1 tiene múltiples repeticiones de la misma estructura (las áreas con el mismo color en la imagen tienen estructuras iguales) Solo el 25% de la estructura no está duplicada. Hay varias lagunas en la secuencia. No hay más información disponible sobre la secuencia de ADN en esas áreas hasta ahora. Las brechas representan aproximadamente 700 Kilobase. Se esperan nuevos genes en las brechas. Debido a que las brechas siguen siendo un tema de investigación, es difícil encontrar los marcadores exactos de inicio y finalización de una eliminación. El área de 1q21.

Debido a las repeticiones en 1q21.1, hay una mayor posibilidad de un cruce desigual durante la meiosis . Las CNV se producen debido a una recombinación homóloga no alélica mediada por bajas repeticiones de copia(regiones secuencialmente similares).

Escribiendo [ editar ]

Una deleción común está restringida al área distal. Esta es una eliminación de clase I.

En algunos casos, la deleción es tan grande que también afecta el área proximal, la denominada deleción de clase II. Hay algunos casos complejos en los que se ven afectados tanto el área proximal como el área distal, mientras que el área intermedia es normal. También hay algunas variantes típicas.

Genes relacionados [ editar ]

Los genes relacionados con la deleción 1q21.1 en el área distal son PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 y NBPF11 .

Diagnóstico [ editar ]

Una situación 'de novo' aparece en aproximadamente el 75% de los casos. En el 25% de los casos, uno de los padres es portador del síndrome, sin ningún efecto en el padre. A veces los adultos tienen problemas leves con el síndrome. Para averiguar si alguno de los padres es portador del síndrome, ambos padres deben hacerse la prueba. En varios casos, el síndrome se identificó con el niño, debido a un trastorno del autismo u otro problema, y ​​luego pareció que el padre también se vio afectado. En las familias donde ambos padres han dado negativo para el síndrome, las posibilidades de un segundo hijo con el síndrome son extremadamente bajas. Si el síndrome se encontró en la familia, las posibilidades de un segundo hijo con el síndrome son del 50%, porque el síndrome es autosómico dominante . No se puede predecir el efecto del síndrome en el niño.

El síndrome se puede detectar con hibridación fluorescente in situ .

Para los padres con un niño con el síndrome, es aconsejable consultar a un médico antes de otro embarazo.

Gestión [ editar ]

Tratamiento de la causa: debido a la causa genética, no es posible el tratamiento de la causa.

Tratamiento de manifestaciones: tratamiento de rutina de hallazgos oftalmológicos, cardíacos y neurológicos; terapias del habla, ocupacionales y físicas, según corresponda; programas de aprendizaje especializados para satisfacer las necesidades individuales; medicamentos antiepilépticos o medicamentos antipsicóticos según sea necesario.

Vigilancia: atención pediátrica de rutina; evaluaciones rutinarias del desarrollo; monitoreo de problemas médicos específicos identificados.

Prevalencia [ editar ]

A partir de octubre de 2012, Unique, un grupo y registro internacional de trastornos cromosómicos raros, tiene 64 casos genéticamente confirmados de esta eliminación en todo el mundo. ^[8]

Investigación [ editar ]

En varios lugares del mundo, las personas están estudiando el tema del síndrome de deleción 1q21.1. El síndrome se identificó por primera vez con personas con anomalías cardíacas. El síndrome se ha encontrado más tarde con pacientes con autismo y esquizofrenia. Se realizan investigaciones en pacientes con un síntoma del síndrome, para encontrar más pacientes con el síndrome.

Puede haber una relación entre el autismo y la esquizofrenia . La literatura muestra que se han encontrado nueve ubicaciones en el ADN donde se pueden encontrar los síndromes relacionados con el autismo o la esquizofrenia, los llamados "puntos críticos": 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 y 21q13.3. Con una serie de puntos críticos, se observó autismo y esquizofrenia en ese lugar. En otros casos, se ha visto autismo o esquizofrenia.

La investigación estadística mostró que la esquizofrenia es más común en combinación con el síndrome de deleción 1q21.1. Por otro lado, el autismo es significativamente más común con el síndrome de duplicación 1q21.1 . La investigación adicional confirmó que las probabilidades de una relación entre la esquizofrenia y las deleciones en 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) y duplicaciones en 16p11.2 son de 7.5% o más. ^[9] [10]

Relación esperada dentro de 1q21.1

Las variaciones comunes en el gen BCL9, que se encuentra en el área distal, confieren riesgo de esquizofrenia y también pueden estar asociadas con el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. ^[11]

La investigación se realiza en 10-12 genes en 1q21.1 que producen ubicaciones DUF1220. DUF1220 es una proteína desconocida , que es activa en las neuronas del cerebro cerca de la neocorteza . Según la investigación sobre simios y otros mamíferos , se supone que DUF1220 está relacionado con el desarrollo cognitivo (hombre: 212 ubicaciones; chimpancé: 37 ubicaciones; mono: 30 ubicaciones; ratón: 1 ubicación). Parece que las ubicaciones DUF1220 en 1q21.1 están en áreas relacionadas con el tamaño y el desarrollo del cerebro. El aspecto del tamaño y el desarrollo del cerebro está relacionado con el autismo ( macrocefalia ) y la esquizofrenia ( microcefalia).) Se ha propuesto que una eliminación o duplicación de un gen que produce áreas DUF1220 podría causar trastornos del crecimiento y el desarrollo en el cerebro ^[12]

Se ha observado otra relación entre macrocefalia con duplicaciones y microcefalia con deleciones en investigaciones sobre el Paralog HYDIN o HYDIN2. Esta parte de 1q21.1 está involucrada en el desarrollo del cerebro. Se supone que es un gen sensible a la dosis. Cuando este gen no está disponible en el área 1q21.1, conduce a microcefalia. HYDIN2 es una duplicación reciente (encontrada solo en humanos) del gen HYDIN encontrado en 16q22.2. ^{[13] La} investigación sobre los genes CHD1L y PRKAB2 dentro de las células linfoblásticas ^[14] lleva a la conclusión de que aparecen anomalías con el síndrome de deleción 1q21.1:

• CHD1L es una enzima que está involucrada en desenredar las cromátidas y el sistema de reparación del ADN. Con el síndrome de deleción 1q21.1 se produce una alteración, que conduce a un aumento de las roturas de ADN. El papel de CHD1L es similar al de helicasa con el síndrome de Werner
• PRKAB2 participa en el mantenimiento del nivel de energía de las células. Con el síndrome de deleción 1q21.1 esta función se atenuó.

GJA5 ha sido identificado como el gen responsable de los fenotipos observados con enfermedades cardíacas congénitas en la ubicación 1q21.1. En caso de una duplicación de GJA5, la tetralogía de Fallot es más común. En caso de una deleción, otras enfermedades cardíacas congénitas además de la tetralogía de Fallot son más comunes.